AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 442/2007/01-02-03 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI METRONIDAZOL BRAUN 5 mg/ ml, soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ 100 ml soluţie perfuzabilă conţine metronidazol 500 mg. Excipient cu efect cunoscut: sodiu 14 mmol (322 mg). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie perfuzabilă Soluţie limpede, incoloră până la galben deschis 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice - Tratamentul curativ al infecţiilor determinate de bacterii anaerobe sensibile: • • • • • • • infecţii la nivelul sistemului nervos central (de exemplu abces cerebral, meningită); infecţii ale plămânului şi pleurei (de exemplu pneumonie necrotizantă, pneumonie de aspiraţie, abces pulmonar); endocardită; infecţii în sfera ORL, precum şi ale dinţilor (de exemplu pericoronarite sau infecţii apicale acute), cavităţii bucale şi mandibulei (de exemplu angină Plaut-Vincent); infecţii postoperatorii (de exemplu după operaţii la nivel colorectal) şi infecţii ale tractului gastrointestinal; afecţiuni supurative abdominale şi pelvine (peritonită, abces hepatic); infecţii ginecologice (de exemplu endometrită, după histerectomie sau operaţie cezariană, febră puerperală, avort septic); • gangrenă gazoasă; • • infecţii osteo-articulare (de exemplu osteomielită); septicemie cu tromboflebită. - Profilaxia infecţiilor postoperatorii cu germeni anaerobi (intervenţii chirurgicale digestive sau ginecologice), în asociere cu un antibiotic activ pe germenii aerobi. - Tratamentul cazurilor severe de amoebiază cu localizare intestinală sau hepatică. 1 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Tratamentul infecţiilor cu germeni anaerobi: Adulţi şi copii peste 12 ani: În prima zi de tratament, doza este de 500 mg metronidazol (100 ml Metronidazol Braun 5mg/ml) la intervale de 6 – 8 ore, până la cel mult 2 g metronidazol pe zi. În zilele următoare, doza recomandată este de 500 mg metronidazol la intervale de 12 ore (1 g metronidazol pe zi). Numai în cazuri excepţionale, doza de întreţinere poate fi crescută până la 1,5 g metronidazol pe zi. Copii sub 12 ani: Doza uzuală este de 7 – 10 mg metronidazol/kg la intervale de 8 ore (20 – 30 mg metronidazol/kg pe zi în 2-3 perfuzii i.v.). De regulă, durata tratamentului este de 5 – 7 zile. Calea intravenoasă poate fi înlocuită imediat ce este posibilă administrarea orală a medicamentului Profilaxia infecţiilor postoperatorii: Adulţi şi copii peste 12 ani: cu 30 minute înaintea intervenţiei chirurgicale se administrează o doză unică de 0,5 – 1 g metronidazol (maximum 2 g), Copii sub 12 ani: cu 30 minute înaintea intervenţiei chirurgicale se injectează i.v. o doză unică de 20- 40 mg metronidazol/kg. Amoebiază Adulţi şi copii peste 12 ani: 1,5 g metronidazol pe zi în 3 perfuzii i.v. a 500 mg metronidazol. Copii sub 12 ani: 30-40 mg metronidazol/kg pe zi perfuzie i.v. În amoebiaza hepatică în stadiul abcedat, evacuarea abcesului este dublată de tratamentul cu metronidazol. Durata tratamentului Durata tratamentului cu metronidazol sau cu medicamente care conţin alţi nitroimidazoli nu trebuie să depăşească 10 zile. Perioada de tratament poate fi prelungită numai în cazuri individuale şi dacă este absolut necesar. Notă Pe cât posibil, trebuie evitată repetarea tratamentului; totuşi, la nevoie, repetarea tratamentului se va face numai în cazuri individuale selectate. Este necesar să se respecte în mod strict această limitare, deoarece nu poate fi exclusă posibilitatea ca metronidazolul să aibă efecte mutagene şi, deoarece în cadrul studiilor la animale, s-a semnalat creşterea incidenţei anumitor tumori. Mod de administrare Metronidazol Braun se administrează în perfuzie intravenoasă. Conţinutul unui flacon se administrează în perfuzie intravenoasă lentă, maximum 100 ml în cel puţin 20 minute (se recomandă ca administrarea să se facă în timp de 1 oră). Antibioticele prescrise concomitent trebuie administrate separat. Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la metronidazol, la alţi derivaţi de nitroimidazol sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1. 2 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare În caz de afectare severă a ficatului, tulburări ale hematopoiezei (de exemplu granulocitopenie) sau afecţiuni ale sistemului nervos central sau periferic, Metronidazol Braun trebuie administrat numai dacă beneficiile aşteptate depăşesc net riscurile potenţiale. În cazuri de reacţii de hipersensibilitate grave (de exemplu şoc anafilactic) tratamentul cu Metronidazol trebuie întrerupt imediat şi stabilit un tratament de urgenţă de către personal medical competent. Diareea persistentă care apare în timpul tratamentului sau în săptămânile următoare se poate datora enterocolitei pseudomembranoase (în majoritatea cazurilor provocată de Clostridioides difficile), vezi pct. 4.8. Această infecţie intestinală, precipitată de către tratamentul antibiotic, poate pune în pericol viaţa şi necesită tratament medical imediat. Sunt contraindicate medicamentele care inhibă peristaltismul intestinal. Pentru tratamentul curativ al infecţiilor cu anaerobi, Metronidazol Braun se va administra doar în cazuri grave sau dacă alte chimioterapice antimicrobiene au fost ineficace. Durata tratamentului cu metronidazol sau cu medicamente care conţin alţi nitroimidazoli nu trebuie să depăşească 10 zile. Perioada de tratament poate fi prelungită numai în cazuri individuale şi dacă este absolut necesar. Pe cât posibil, trebuie evitată repetarea tratamentului; totuşi la nevoie, repetarea tratamentului se va face numai în cazuri individuale selectate. Este necesar să se respecte în mod strict această limitare, deoarece nu poate fi exclusă posibilitatea ca metronidazolul să aibă efecte mutagene şi, deoarece în cadrul studiilor la animale, s-a semnalat creşterea incidenţei anumitor tumori. Pot surveni dezechilibre la nivelul florei normale (supradezvoltare micotică/bacteriană) și, posibil, suprainfecții, mai ales în cazul tratamentului prelungit cu metronidazol sau în cazul pacienților imunocompromiși. În cazul utilizării de metronidazol au fost raportate reacții adverse cutanate severe (RACS), incluzând necroliză epidermică toxică (NET), sindrom Stevens-Johnson (SSJ), reacție la medicament însoțită de eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) și pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA). Simptomele pot fi grave și pot prezenta risc vital. Dacă apar simptome sau semne de RACS, administrarea injecției cu metronidazol trebuie oprită imediat și trebuie instituit tratament adecvat. Terapia pe perioadă lungă de timp cu metronidazol poate fi asociată cu deprimarea măduvei osoase hematoformatoare (vezi punctul 4.8). În cazul terapiei prelungite trebuie efectuată hemoleucograma completă. Hepatotoxicitate la pacienții cu sindrom Cockayne La pacienții cu sindrom Cockayne au fost raportate cazuri de hepatotoxicitate severă/insuficiență hepatică acută, inclusiv cazuri cu rezultat letal, cu debut foarte rapid după inițierea tratamentului, în cazul administrării de medicamente pentru utilizare sistemică care conțin metronidazol. La acești pacienți, metronidazolul nu trebuie administrat decât dacă se consideră că beneficiul depășește riscul și dacă nu este disponibil niciun tratament alternativ. Trebuie efectuate teste funcţionale hepatice înainte de iniţierea tratamentului, în timpul și după încheierea tratamentului, până când valorile parametrilor funcţiei hepatice sunt în limite normale sau până când sunt atinse valorile inițiale. Dacă, în timpul tratamentului, valorile testelor funcţionale hepatice devin mult mai mari administrarea medicamentului trebuie întreruptă. Pacienții cu sindromul Cockayne trebuie sfătuiți să raporteze imediat medicului lor orice simptome ale unei posibile afectări a ficatului și să întrerupă tratamentul cu metronidazol (vezi pct. 4.8). 3 Atenționări speciale/precauții privind excipienții Acest medicament conţine 322 mg sodiu per 100 ml, echivalent cu 16% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Medicamente care prelungesc intervalul QT A fost raportată prelungirea intervalului QT, mai ales atunci când metronidazolul se administrează în asociere cu medicamente care au potențial de prelungire a intervalului QT. Au fost raportate prelungirea intervalului QT și torsada vârfurilor în cazul administrării concomitente de metronidazol cu amiodaronă sau ciprofloxacină. Dacă se utilizează amiodaronă sau ciprofloxacină în asociere cu metronidazol, poate fi recomandabilă monitorizarea intervalului QT pe ECG. Pacienților tratați în ambulatoriu trebuie să li se recomande să se adreseze unui medic dacă manifestă simptome care ar putea indica prezența torsadei vârfurilor, de exemplu amețeală, palpitații sau sincopă. Alcool etilic În timpul tratamentului cu metronidazol, trebuie evitat consumul de băuturi alcoolice, deoarece pot să apară reacţii adverse cum sunt ameţeli sau vărsături (efecte de tip disulfiram). Disulfiram Administrarea simultană de disulfiram poate provoca stări confuzionale sau reacţii psihotice. Asocierea celor două medicamente trebuie evitată. Derivaţi cumarinici Tratamentul concomitent cu metronidazol poate creşte efectul anticoagulant al acestora şi creşterea riscului de hemoragii ca o consecinţă a diminuării metabolizării hepatice. Ajustarea dozelor de anticoagulant poate fi necesară. Litiu Administrarea concomitentă cu săruri de litiu se va face cu prudenţă, deoarece în timpul tratamentului cu metronidazol s-a observat creşterea litemiei. Există un risc crescut de a afecta funcţia hepatică. Fenitoină Metronidazol inhibă metabolismul fenitoinei administrate concomitent, de exemplu creşte concentraţia plasmatică a fenitoinei. De asemenea, eficacitatea metronidazolului este redusă când fenitoina este administrată concomitent. Barbiturice Fenobarbitalul poate creşte metabolismul hepatic al metronidazolului, diminuând timpul de înjumătăţire plasmatic la 3 ore. Fluorouracil La administrarea asociată de metronidazol şi fluorouracil pot apare creşterea concentraţiilor plasmatice de fluorouracil. Cimetidină În cazuri izolate, administrarea simultană de cimetidină poate determina reducerea eliminării metronidazolului, ceea ce poate duce la creşterea concentraţiei plasmatice a acestuia. Carbamazepină Metronidazol poate inhiba metabolismul carbamazepinei şi să crească concentraţia plasmatică a acesteia. Ciclosporină 4 În timpul terapiei simultane cu ciclosporină şi metronidazol există riscul unei concetraţii crescute de ciclosporină. Monitorizarea frecventă a concentraţiei plasmatice a ciclosporinei şi creatininei este necesară. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea metronidazol la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte teratogene dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionale/fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Medicamentul nu va fi prescris decât cu prudenţă la femeia gravidă. În timpul primului trimestru Metronidazol Braun nu trebuie să fie folosit decât în infecţii care pun în pericol viaţa. În timpul celui de al doilea şi al treilea trimestru Metronidazol Braun poate fi folosit pentru a trata alte infecţii dacă beneficiile aşteptate depăsesc riscurile potenţiale. Alăptarea Deoarece metronidazolul se excretă în laptele matern, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu metronidazol. De asemenea, alăptarea nu va fi reluată decât la 2-3 zile de la întreruperea tratamentului cu metronidazol, datorită timpului lung de înjumătăţire plasmatică al metronidazolului. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Chiar dacă este utilizat conform indicaţiilor, metronidazolul are influență asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Acest efect este mai puternic la începutul tratamentului sau în asociere cu alcool etilic. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse au fost raportate în funcţie de aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie: Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100); rare (≥ 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (< /10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Infecţii şi infestări Rare: suprainfecţii micotice și bacteriene. Tulburări hematologice şi limfatice Mai puţin frecvente: în timpul tratamentului cu metronidazol, s-au observat scăderi ale numărului de leucocite şi trombocite (leucopenie, granulocitopenie şi trombocitopenie) Foarte rare: agranulocitoză, anemie aplastică. În caz de administrare prelungită, este obligatorie monitorizarea periodică a numărului celulelor sanguine. Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente: reacţii uşoare către moderate de hipersensibilitate de exemplu prurit, urticarie, angioedem, febră medicamentoasă, Rare: reacţii severe de hipersensibilitate acută: anafilaxie, până la şoc anafilactic. Cu frecvență necunoscută: eritem polimorf, necroliză epidermică toxică (NET), sindrom Stevens- Johnson (SSJ), reacție la medicament însoțită de eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA) (vezi pct. 4.4). Tulburări psihice: Mai puţin frecvente: stare de confuzie, iritabilitate, depresie. 5 Tulburări ale sistemului nervos: Mai puţin frecvente: cefalee, vertij, somnolenţă sau insomnie, ataxie, stări confuzionale, neuropatie periferică care se manifestă prin parestezii, tinitus, afectare a auzului, hipoacuzie (incluzând hipoacuzie senzorineurală), durere, senzaţii de furie, senzaţie de slăbiciune ale extremităţilor. Tulburări oculare: Mai puţin frecvente: tulburări de vedere, diplopie, miopie. Foarte rare: crize oculogire. Tulburări gastro-intestinale: Mai puţin frecvente: vărsături, greaţă, diaree, glosită şi stomatită, eructaţii cu gust amar, senzaţie de presiune în epigastru, scăderea apetitului alimentar, gust metalic, limbă saburală, Foarte rare: diaree severă şi persistenă în timpul şi după tratament, indicând o posibilă colită pseudomembranoasă (vezi şi pct 4.4), pancreatită. Tulburări hepatobiliare: Mai puţin frecvente: concentraţii plasmatice crescute ale transaminazelor şi bilirubinei. La pacienții cu sindrom Cockayne au fost raportate cazuri de hepatotoxicitate ireversibilă severă/insuficiență hepatică acută, incluzând cazuri cu rezultat letal, cu debut foarte rapid după inițierea administrării sistemice de metronidazol (vezi pct. 4.4). Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: Mai puţin frecvente: artralgie, mialgie. Tulburări renale şi ale căilor urinare: Mai puţin frecvente: urină închisă la culoare (datorită unui metabolit al metronidazolului), Foarte rare: disurie, cistită şi incontinenţă urinară. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: Frecvente: După administrare intravenoasă, pot să apară iritaţii venoase (mergând până la tromboflebită), Rare: stări de oboseală. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr.48, sector 1 București 011478-RO email: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Măsuri terapeutice în caz de supradozaj În caz de supradozaj al metronidazolului, nu există tratament specific. Dacă este necesar, metronidazolul poate fi eliminat eficient prin hemodializă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: alte antibacteriene, derivaţi de imidazol, codul ATC: J01XD01 6 Mecanism de acţiune Metronidazolul este un chimioterapic de sinteză, derivat de 5-nitroimidazol. Are acţiune toxică – letală selectivă faţă de o serie de microorganisme anaerobe – bacterii, protozoare. Metronidazolul este activat intracelular printr-un proces de reducere enzimatică propriu microorganismelor patogene anaerobe (protozoare, bacterii). Se formează compuşi intermediari care acţionează bactericid prin afectarea ADN-ului, a proteinelor şi membranelor celulare. Acest proces este propriu microorganismelor anaerobe, care posedă echipamentul enzimatic necesar. Mecanisme de rezistență la metronidazol Mecanismele de rezistență la metronidazol sunt încă înțelese doar parțial. În cazul H. pylori, rezistența la metronidazol este cauzată de mutații la nivelul unei gene care codifică nitroreductaza NADPH. Aceste mutații duc la un schimb de aminoacizi, ceea ce inactivează enzima. Astfel, etapa de activare a metronidazolului în nitro-radicalul activ nu are loc. Tulpinile de Bacteroides rezistente la metronidazol posedă gene care codifică nitroimidazol reductazele, convertind nitroimidazolii în aminoimidazoli. Prin urmare, formarea nitro-radicalilor eficace din punct de vedere antibacterian este inhibată. Între metronidazol și ceilalți derivați de nitroimidazol (tinidazol, ornidazol, nimorazol) există rezistență încrucișată completă. Prevalența rezistenței dobândite la specii individuale poate varia în funcție de regiune și de timp. Prin urmare, în special pentru tratamentul adecvat al infecțiilor severe, trebuie să fie disponibile informații locale specifice privind rezistența. Dacă există dubii în ceea ce privește eficacitatea metronidazolului din cauza situației de rezistență la nivel local, trebuie solicitat sfatul unui expert. În special în cazul unor infecții severe sau al eșecului tratamentului, este necesar diagnosticul microbiologic, care va include determinarea speciei de microorganism și susceptibilitatea acestuia la metronidazol. Valori critice pentru testarea sensibilității Criteriile de interpretare pentru testarea sensibilității CMI (concentrație inhibitorie minimă) au fost stabilite de Comitetul European privind Testarea Sensibilității Antimicrobiene (EUCAST) pentru metronidazol și sunt enumerate aici: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum- inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx Lista cu microorganismele sensibile şi rezistente. Sursa: Biroul central de evaluare a datelor de rezistență (Z.A.R.S.) la antibiotice cu acțiune sistemică, Germania, mai 2024 Specii comune sensibile Anaerobi Bacteroides fragilis Clostridioides difficile Clostridium perfringens°∆ Fusobacterium spp. ° Peptoniphilus spp.° Peptostreptococcus spp.° Porphyromonas spp. ° Prevotella spp.° Veillonella spp. ° Alte microorganisme Entamoeba histolytca° Giardia lamblia° Trichomonas vaginalis° Specii pentru care dobândirea rezistenţei poate fi o problemă Gram-negativ aerobi Helicobacter pylori1 7 Organisme rezistente în mod inerent Toate aerobele obligate Microorganisme gram-pozitive Enterococcus spp. Staphylococcus spp. Streptococcus spp. Microorganisme gram-negative Enterobacterales Haemophilus spp. °La data publicării acestui tabel, nu există date actualizate. În literatura primară, literatura de specialitate şi recomandările terapeutice sensibilitatea la aceste specii este asumată. 1 Rata de rezistență la pacienții tratați anterior o singură dată este ≥ 50%. ∆A se folosi doar la pacienţii alergici la penicilină 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Deoarece metronidazol este administrat pe cale intravenoasă biodisponibilitatea este de 100%. Distribuţie Metronidazolul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 5 – 20%. Difuzează rapid şi în mare măsură în plămâni, rinichi, ficat, bilă, piele, salivă, lichid cefalorahidian, lichid seminal, secreţii vaginale, lichid amniotic. Metabolizare Metronidazolul este epurat în majoritate prin metabolizare; cel mai important metabolit plasmatic este metabolitul hidroxilat; cel mai important metabolit urinar este cel acid. Eliminare Metronidazolul se excretă în laptele matern. Realizează concentraţii mari în abcese. Timpul de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 8 ore. Metronidazolul se excretă predominant prin urină, aproximativ 10% în formă neschimbată. Insuficienţă renală Insuficienţa renală întârzie nesemnificativ eliminarea. Insuficienţă hepatică În boli hepatice grave, clearance-ul plasmatic poate fi întârziat. 5.3 Date preclinice de siguranţă După administrarea repetată de metronidazol mai mult de 26-80 săptămâni la şobolani, distrofii prostatice şi testiculare au fost observate doar în cazul dozelor mari. La câini, efectele toxice apar după administrări repetate sub forma de ataxie şi tremor. În studiile la maimuţe creşterea incidenţei apariţiei degenerărilor hepatocelulare în funcţie de doză a fost demonstrată după administrarea peste un an. Metronidazol are un efect mutagen la bacterii după nitroreducere. Studii metodologic validate nu au oferit nicio concluzie care să sugereze efectul mutagen asupra celulelor mamiferelor in vitro sau in vivo. Studiile asupra limfocitelor pacienţilor trataţi cu metronidazol nu au oferit nicio informaţie relevantă care să indice lezarea ADN-ului. Sunt date care sugerează efectul mutagen al metronidazolului la şobolani şi şoareci. A fost observată o creştere a apariţiei tumorilor pulmonare la şoareci după administrarea orală. Aceasta, oricum, nu pare să se datoreze unui mecanism genotoxic, deoarece nu a fost raportată nicio creştere a mutaţiilor în diferitele organisme, inclusiv în plămâni, la soricei transgenici, după doze mari de metronidazol. Au fost observate efecte teratogene sau embriotoxice în studiile la şobolani şi iepuri. 8 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Clorură de sodiu, Hidrogenofosfat de disodiu dodecahidrat, Acid citric monohidrat, Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră a câte 100 ml soluţie perfuzabilă Cutie cu 10 flacoane din PEJD a câte 100 ml soluţie perfuzabilă Cutie cu 20 flacoane din PEJD a câte 100 ml soluţie perfuzabilă Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerințe speciale. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Alte instrucțiuni de manipulare: Recipientul este pentru o singură utilizare. Se va arunca conţinutul care nu a fost folosit. Se va folosi numai dacă soluţia este clară şi dacă recipientul sau dispozitivul său de închidere nu prezintă semne vizibile de deteriorare. Metronidazol 500 mg poate fi diluat înainte de administrare, utilizând ca vehicul o soluţie pentru administrare intravenoasă, de exemplu clorură de sodiu 0,9 % sau glucoză 5 %. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ B. BRAUN MELSUNGEN AG Carl-Braun-Strasse 1 34212 Melsungen, Germania 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 442/2007/01-02-03 9 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Decembrie 2007. 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Aprilie 2025 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro/ 10