AUTORIZAȚIE DE PUNERE PE PIAȚĂ NR. 6104/2014/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Dipeptiven 200 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ 1000 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă conține: N(2)-L-alanil-L-glutamină corespunzător la L-alanină L-glutamină 200 g 82 g 134,6 g pH: 5,4 - 6,0 Aciditate titrabilă: 90 - 105 mmol NaOH/l Osmolaritate teoretică: 921 mosm/l Pentru lista tuturor excipienților, vezi punctul 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Concentrat pentru soluție perfuzabilă. Soluție limpede, incoloră. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Dipeptiven este indicat în cadrul regimului de nutriție clinică, la pacienți cu stări hipercatabolice și/sau hipermetabolice. Acesta poate fi administrat împreună cu nutriția parenterală sau enterală sau cu o combinație a acestora. 4.2 Doze și mod de administrare Soluție perfuzabilă după amestecarea cu o soluție perfuzabilă compatibilă. Soluțiile care conțin amestecuri cu osmolaritatea peste 800 mosmol/l trebuie perfuzate pe cale venoasă centrală. Doze Adulți Dipeptiven se administrează în paralel cu nutriția parenterală sau enterală sau cu o combinație a acestora. Doza depinde de severitatea statusului catabolic și de necesarul de aminoacizi/proteine. Doza zilnică maximă de 2 g aminoacizi și/sau proteine pe kg corp nu trebuie depășită în cadrul nutriției parenterale/enterale. Aportul de alanină și glutamină din Dipeptiven trebuie avut în vedere la calcularea dozei. Proporția de aminoacizi furnizați de Dipeptiven nu trebuie să depășească 30% din aportul total de aminoacizi/proteine. 1 Doza zilnică 1,5 - 2,5 ml Dipeptiven/kg corp (corespunzător la 0,3 - 0,5 g N(2)-L-alanil-L-glutamină/kg corp). Aceasta este echivalentă cu 100 - 175 ml Dipeptiven pentru un pacient cu greutatea de 70 kg. Doza zilnică maximă recomandată este de 2,5 ml, corespunzător la 0,5 g N(2)-L-alanil-L-glutamină/kg corp. Doza zilnică maximă de 0,5 g N(2)-L-alanil-L-glutamină/kg corp trebuie administrată în asociere cu cel puțin 1,0 g aminoacizi/proteine pe kg corp și zi. Astfel, rezultă o doză zilnică de cel puțin 1,5 g aminoacizi/proteine pe kg corp, care include și aminoacizii furnizați de Dipeptiven. Următoarele ajustări reprezintă exemple de aport nutrițional cu Dipeptiven și aminoacizi din soluții parenterale de nutriție și/sau proteine din preparate pentru nutriție enterală: Necesar de aminoacizi/proteine de 1,2 g/kg corp și zi: 0,8 g aminoacizi/proteine + 0,4 g N(2)-L-alanil-L-glutamină pe kg corp. Necesar de aminoacizi/proteine de 1,5 g/kg corp și zi: 1,0 g aminoacizi/proteine + 0,5 g N(2)-L-alanil-L-glutamină pe kg corp. Necesar de aminoacizi/proteine de 2 g/kg corp și zi: 1,5 g aminoacizi/proteine + 0,5 g N(2)-L-alanil-L-glutamină pe kg corp. Dipeptiven este un concentrat pentru soluție perfuzabilă care nu se administrează ca atare. Mod de administrare Pacienți cu nutriție parenterală totală: Viteza de perfuzare depinde de cea a soluției cu rol de vehicul și nu trebuie să depășească 0,1 g aminoacizi/kg corp și oră. Înainte de administrare, Dipeptiven trebuie amestecat cu o soluție de aminoacizi compatibilă cu rol de vehicul sau cu o soluție perfuzabilă care conține aminoacizi. Pacienți cu nutriție enterală totală: Dipeptiven se administrează în perfuzie intravenoasă continuă, cu durata de 20 - 24 ore pe zi. Pentru administrarea în perfuzie utilizând o cale venoasă periferică, Dipeptiven se diluează până la o osmolaritate  800 mosmol/l (de exemplu, Dipeptiven 100 ml + soluție salină 100 ml). Pacienți cu nutriție mixtă, enterală și parenterală: Doza zilnică totală de Dipeptiven trebuie administrată împreună cu nutriția parenterală, de exemplu, amestecată cu o soluție de aminoacizi compatibilă sau cu o soluție perfuzabilă care conține aminoacizi înainte de administrare. Viteza de perfuzare depinde de cea a soluției cu rol de vehicul și trebuie ajustată în funcție de proporțiile în care se folosesc nutriția parenterală și nutriția enterală. Durata administrării Durata administrării nu trebuie să depășească 3 săptămâni. Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea tratamentului la copii și adolescenți nu au fost stabilite. 4.3 Contraindicații Dipeptiven nu trebuie administrat pacienților cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 25 ml/minut), insuficiență hepatică severă, șoc circulator, hipoxie, insuficiență multiplă de organe, acidoză metabolică severă sau hipersensibilitate cunoscută la substanțele active sau la oricare dintre 2 excipienții enumerați la pct. 6.1. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Pentru o administrare sigură, doza maximă de Dipeptiven nu trebuie să depășească 2,5 ml (corespunzător la 0,5 g N(2)-L-alanil-L-glutamină) per kg corp și zi (vezi pct. 4.2, 4.9 și 5.1). Dipeptiven trebuie utilizat numai ca parte a nutriției clinice, iar doza este limitată de cantitatea de proteine/aminoacizi furnizate de nutriție (vezi pct. 4.2). Dipeptiven nu trebuie administrat atunci când starea clinică nu permite nutriția (de exemplu, șoc circulator, hipoxie, pacienți instabili aflați în stare critică, acidoză metabolică severă). Pentru calcularea dozei prescrise de Dipeptiven, trebuie luată în considerare administrarea orală/enterală de formulări suplimentate cu glutamină în combinație cu nutriția parenterală. La pacienții cu insuficiență hepatică compensată, se recomandă monitorizarea regulată a parametrilor funcției hepatice. Deoarece datele privind administrarea Dipeptiven la gravide, femei care alăptează și copii și adolescenți sunt insuficiente, administrarea medicamentului la aceste grupe speciale de pacienți nu este recomandată. Trebuie controlate ionograma serică, osmolaritatea serică, echilibrul hidric, balanța acido-bazică, clearance-ul creatininei, ureea, parametrii funcției hepatice (fosfataza alcalină, AST, ALT), posibilele simptome de hiperamoniemie. Alegerea unei vene periferice sau centrale depinde de osmolaritatea amestecului final. În general, limita admisă pentru administrarea într-o venă periferică este de aproximativ 800 mosm/l, dar aceasta variază considerabil în funcție de vârstă, starea generală a pacientului și de caracteristicile venelor periferice. Experiența cu privire la administrarea Dipeptiven pe o perioadă mai mare de 9 zile este limitată. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Până în prezent, nu se cunosc interacțiuni. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Deoarece nu există experiență clinică, Dipeptiven nu trebuie administrat în timpul sarcinii și alăptării. 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Nu este cazul. 4.8 Reacții adverse Nu se cunosc, dacă se administrează corect. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478-RO e-mail: adr@anm.ro 3 Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Ca și în cazul altor soluții perfuzabile, o viteză prea mare de perfuzare a soluției care conține Dipeptiven poate provoca frisoane, greață și vărsături. În această situație, perfuzia trebuie oprită imediat. Experiența clinică dintr-un studiu la pacienți aflați în stare critică cu cel puțin două insuficiențe de organ la internare, care au primit doza zilnică maximă aprobată de Dipeptiven (0,5 g alanil- glutamină/kg/zi) prin perfuzie intravenoasă împreună cu o doză mare de glutamină administrată enteral (30 g) furnizată ca un amestec de alanil-glutamină și glicil-glutamină și fără nutriție clinică adecvată, a demonstrat creștere apariției reacțiilor adverse grave. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: alte soluții intravenoase, aminoacizi, concentrat pentru soluție perfuzabilă, codul ATC: B05XB02. Dipeptidul N(2)-L-alanil-L-glutamină este disociat endogen în aminoacizii glutamină și alanină, permițând aportul de glutamină în soluțiile perfuzabile pentru nutriție parenterală. Aminoacizii eliberați urmează căile metabolice fiziologice și sunt metabolizați în funcție de necesitățile organismului. Numeroase stări patologice în care este indicată nutriția clinică sunt însoțite de depleția glutaminei. Într-un studiu multicentric amplu, pacienți adulți aflați în stare critică cu cel puțin două insuficiențe de organ la internare și care necesită ventilație mecanică au primit fie suplimentar glutamină în monoterapie, fie antioxidanți, glutamină și antioxidanți, fie placebo. În grupurile cu glutamină, pacienții au primit concomitent glutamină pe cale parenterală și enterală în cantitățile maxime permise, depășind de două ori doza recomandată. În general, mortalitatea pentru întreaga populație de studiu la 28 de zile, obiectivul principal al studiului, nu a fost diferită semnificativ statistic între grupuri. Cu toate acestea, mortalitatea la 6 luni, într-o analiză retrospectivă, a fost crescută în mod tendențial la pacienții cărora li s-a administrat doza totală foarte mare combinată de glutamină în timpul șocului neresuscitat și insuficienței renale; glutamina și nutriția nu trebuie utilizate în șoc neresuscitat însoțit de insuficiență renală (vezi pct. 4.9). În aceste circumstanțe specifice, capacitatea pacientului de a metaboliza glutamina pare să fi fost depășită (vezi și pct. 4.4). 5.2 Proprietăți farmacocinetice După administrarea în perfuzie intravenoasă, N(2)-L-alanil-L-glutamina este scindat rapid în alanină și glutamină. La om, timpul de înjumătățire plasmatică este cuprins între 2,4 și 3,8 minute (4,2 minute în insuficiența renală terminală), iar clearance-ul plasmatic este cuprins între 1,6 și 2,7 l/minut. Dispariția dipeptidului din plasmă este însoțită de o creștere echimolară a concentrațiilor plasmatice ale aminoacizilor liberi corespunzători. Hidroliza dipeptidului este efectuată în totalitate, probabil, în spațiul extracelular. Eliminarea renală a N(2)-L-alanil-L-glutaminei, administrat în perfuzie cu viteză constantă, este mai mică de 5% din doză și este similară cu cea a soluției de aminoacizi perfuzate. 5.3 Date preclinice de siguranță Toxicitatea acută și subcronică: Au fost efectuate o serie de teste, la șobolan și câine, cu diferite doze, administrate pe o perioadă de 1 până la 7 zile. La șobolan, perfuzia intravenoasă cu soluții de N(2)-L-alanil-L-glutamină 10%, 15%, 4 20% și 30%, cu o doză de 50 ml/kg corp, cu o durată de 4 ore pe zi, a determinat convulsii tonice, tahipnee și deces. Perfuzia cu soluție de N(2)-L-alanil-L-glutamină 10% (corespunzând la 5 g N(2)-L-alanil-L-glutamină/kg), cu o doză de 50 ml/kg corp, a determinat la șobolan apariția unor zone de necroză la locul administrării, scăderea greutății corporale și colorația galbenă a rinichilor (6 ore/zi), iar la câine (8 ore/zi) a determinat o creștere temporară a frecvenței cardiace. Au fost efectuate studii la câine (8 ore/zi) și șobolan (6 ore/zi), administrându-se N(2)-L-alanil-L- glutamină pe cale intravenoasă, în doze de 0,5 g/kg corp și zi și 1,5 g/kg corp și zi, timp de 13 săptămâni, respectiv în doză de 4,5 g/kg corp și zi timp de 6 săptămâni. La câine, au fost semnalate vărsături. La doze mari, au apărut convulsii tonice și tonico-clonice, hipersalivație, ataxie, sedare și tulburări de postură. Potențial mutagen și tumorigen Testele in vitro și in vivo nu au indicat potențial mutagen. Nu au fost efectuate studii privind potențialul tumorigen. Nu se estimează apariția unor efecte cancerigene. Toxicitatea asupra funcției de reproducere: Studiile efectuate la animale cu doze de până la 1,6 g N(2)-L-alanil-L-glutamină/kg corp și zi au demonstrat absența efectelor teratogene, embriotoxice și peri-/postnatale. Toleranța locală: La șobolan și câine, după perfuzarea i.v. repetată a N(2)-L-alanil-L-glutamină (soluție 5% și 10%), la doze de peste 0,5 g/kg corp, timp de peste 13 săptămâni, la nivelul locului de perfuzare au apărut reacții de intoleranță (edem, modificări de culoare, necroză). La șobolan, în cadrul evaluării din punct de vedere histopatologic, s-au observat reacții inflamatorii induse de substanță, cu dermatită necrotică purulentă și osteomalacie a vertebrelor cozii, tromboflebită și periflebită. La câine, s-au observat reacții inflamatorii perivasculare și, ocazional, blocaj vascular. Studiile efectuate la câine privind toleranța locală la administrarea în doză unică intraarterial, paravenos și intramuscular, nu au evidențiat semne de intoleranță locală determinate de administrarea incorectă. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Apă pentru preparate injectabile. 6.2 Incompatibilități Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani A se utiliza imediat după deschiderea flaconului. Dipeptiven nu trebuie păstrat după adăugarea altor componente. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25C, în ambalajul original. 6.5 Natura și conținutul ambalajului 5 Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră, a câte 50 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă. Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră, a câte 100 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare Dipeptiven este un concentrat pentru soluție perfuzabilă care nu se administrează ca atare. Înainte de administrare, flaconul și soluția trebuie inspectate vizual. A se utiliza numai soluții limpezi, care nu conțin particule, din flacoane nedeteriorate. Flaconul este destinat unei singure administrări. Adăugarea concentratului la soluția cu rol de vehicul înainte de administrare trebuie realizată în condiții de asepsie. Trebuie asigurate amestecarea și compatibilitatea. Soluția neutilizată trebuie aruncată. Dipeptiven se perfuzează cu o soluție vehicul. Pentru detalii, vezi pct. 4.2. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Fresenius Kabi AB Rapsgatan 7, SE-751 74 Uppsala Suedia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 6104/2014/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data ultimei reînnoiri a autorizației: ianuarie 2014. 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iunie 2024 6