AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 1844/2009/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Clopixol 20 mg/ml picături orale soluţie 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare mililitru conţine zuclopentixol 20 mg (sub formă de clorhidrat de zuclopentixol 23,64 mg) O picătură conţine 1 mg zuclopentixol. Excipient cu efect cunoscut: alcool etilic Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Picături orale, soluţie Soluţie limpede, aproape incoloră până la gălbui. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Schizofrenie acută şi cronică şi alte psihoze, în special în prezenţa unor simptome cum sunt halucinaţiile, iluziile şi tulburările de gândire împreună cu agitaţia, nelinişte, ostilitate şi agresivitate. Episoade maniacale în boala maniaco depresivă. Agitaţie sau alte tulburări de comportament la pacienţii cu retard mintal. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Adulţi Doza trebuie ajustată individual în funcţie de starea clinică a pacientului. În general, trebuie administrate iniţial doze mici şi crescute, cât mai curând posibil, până la doza minimă eficace, în funcţie de răspunsul terapeutic. În general, doza de întreţinere poate fi administrată ca doză unică, seara, la culcare. Schizofrenie acută şi alte psihoze acute, stări de agitaţie acute severe, episoade maniacale Doza uzuală este de 10 - 50 mg pe zi. În cazuri moderate până la severe, doza iniţială este de 20 mg pe zi; dacă este necesar, doza poate fi crescută treptat cu 10 - 20 mg la fiecare 2 - 3 zile până la 75 mg pe zi sau mai mult. Doza maximă pentru administrare unică este de 40 mg şi doza maximă zilnică 150 mg. 1 Schizofrenie cronică şi alte psihoze cronice Doza uzuală în tratamentul de întreţinere este de 20 - 40 mg pe zi. Agitaţie la pacienţii cu retard mintal 6-20 mg/zi, dacă este necesar doza poate fi crescută la 25-40 mg/zi Pacienţi în vârstă Pacienţilor în vârstă trebuie să li se administreze doza minimă eficace. Copii Clopixol nu este recomandat la copii, datorită lipsei experienţei clinice. Pacienţi cu insuficienţă renală Clopixol poate fi administrat în doza uzuală la pacienţii cu funcţie renală afectată. Pacienţi cu insuficienţă hepatică Doza trebuie stabilită atent; dacă este posibil, se recomandă determinarea concentraţiei plasmatice a zuclopentixolului. Mod de administrare Soluţia este uşor de administrat în amestec, de exemplu cu apă, suc de portocale sau suc de mere. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Stare de şoc-colaps, afectarea stării de conştienţă de diferite etiologii (de exemplu, intoxicaţie acută cu alcool etilic, barbiturice sau opiacee), comă. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Similar oricărui neuroleptic în timpul tratamentului există posibilitatea apariţiei sindromului neuroleptic malign (hipertermie, rigiditate musculară, tulburări ale stării de conştienţă, instabilitatea sistemului nervos vegetativ). Riscul este mai crescut cu agenţii cu potenţă mai mare. Pacienţii cu sindrom cerebral organic preexistent, retard mintal, consumatorii de alcool etilic şi substanţe opioide prezintă risc letal crescut. Tratament: se întrerupere administrarea neurolepticului. Se instituie tratament simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. Poate fi utilă administrarea de dantrolen şi bromocriptină. Simptomele pot persista mai mult de o săptămână după întreruperea neurolepticelor orale şi uneori, perioade mai mari când sunt asociate cu formele retard ale medicamentului. Similar altor medicamente neuroleptice, acetatul de zuclopentixol trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu sindrom cerebral organic, convulsii şi boli hepatice în stadii avansate. Aşa cum se cunoaşte în cazul altor medicamente psihotrope‚ zuclopentixol poate modifica răspunsul organismului la insulină şi glucoză, necesitând ajustarea dozelor de medicamente în cadrul terapiei antidiabetice. Pacienţii cu tratament de lungă durată, în special cei cu doze mari, trebuie atent monitorizaţi şi evaluaţi periodic pentru a decide dacă doza de întreţinere poate fi redusă. Similar altor medicamente aparţinând grupului de medicamente antipsihotice, zuclopentixolul poate determina prelungirea intervalului QT. Persistenţa intervalului QT prelungit poate creşte riscul aritmiilor maligne. De aceea, zuclopentixolul trebuie administrat cu precauţie pacienţilor susceptibili (cu hipokaliemie, hipomagneziemie sau predispoziţie genetică) şi pacienţilor cu antecedente de 2 tulburări cardiovasculare, de exemplu, QT prelungit, bradicardie semnificativă (< 50 bătăi pe minut), infarct miocardic acut recent, insuficienţă cardiacă decompensată sau aritmie cardiacă. Administrarea concomitentă cu alte antipsihotice trebuie evitată (vezi pct. 4.5) Cazuri de tromboembolism venos au fost raportate la administrarea de medicamente antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice adesea prezinţă un risc dobândit pentru tromboembolism venos, toţi factorii posibili pentru riscul de tromboembolism venos trebuie identificaţi înainte şi în timpul tratamentului cu zuclopentixol şi trebuie luate măsuri preventive. Pacienţi în vârstă Accident vascular cerebral În studiile clinice randomizate, controlate cu placebo, la pacienţi cu demenţă, cărora li s-au administrat antipsihotice atipice a fost observată o creştere de aproximativ 3 ori a riscului reacţiilor adverse cerebro-vasculare. Mecanismul pentru acest risc crescut nu este cunoscut. Acest risc crescut nu poate fi exclus şi în cazul administrării altor antipsihotice sau la alte grupuri de pacienţi. Zuclopentixolul trebuie administrat cu precauţie pacienţilor cu factori de risc pentru accidente vasculare cerebrale. Cresterea mortalităţii la pacienţii vârstnici cu demenţă Date din două studii observaţionale arată că pacienţii vârstnici cu demenţă care sunt trataţi cu antipsihotice prezintă un risc uşor crescut de deces comparativ cu cei care nu sunt trataţi cu antipsihotice. Nu sunt date suficiente pentru a prezenta o estimare precisă a gradului de risc şi cauzele creşterii riscului sunt necunoscute. Zuclopentixol nu are indicaţie aprobată pentru a trata tulburări de comportament din demenţă. Excipienţi Acest medicament conţine alcool etilic 14,2 % v/v, (120 mg/ml). 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Asocieri care necesită precauţie Zuclopentixol poate creşte efectul sedativ al alcoolului, efectul barbituricelor şi al altor substanţe deprimante ale SNC Neurolepticele pot creşte sau reduce efectul medicamentelor antihipertensive; efectul antihipertensiv al guanetidinei şi al altor medicamente cu acţiune similară este redus. Administrarea concomitentă a neuroleptice cu litiu creşte riscul neurotoxic. Antidepresive triciclice şi neurolepticele îşi inhibă reciproc metabolizarea. Zuclopentixolul poate scădea efectul levodopa si al medicamentelor adrenergice. Utilizarea concomitentă de metoclopramide şi piperazină creşte riscul tulburărilor extrapiramidale. Deoarece zuclopentixol este metabolizat parţial de CYP2D6, utilizarea concomitentă cu medicamente cunoscute ca inhibitori ai acestei enzime poate duce la reducerea clearance-ului zuclopentixolului. Prelungirea intervalului QT în legătură cu tratamentul cu antipsihotice poate fi exacerbată prin administrarea concomitentă a altor medicamente care determină creşterea semnificativă a intervalului QT. Administrarea concomitentă a unor astfel de medicamente trebuie evitată. Clasele relevante includ: - clasa Ia şi III antiaritmice (de exemplu: chinidină, amiodaronă, sotalol, dofetilidă); - unele antipsihotice (de exemplu tioridazină); - unele macrolide (de exemplu eritromicină); - unele antihistaminice (de exemplu: terfenadină, astemizol); - unele chinolone (de exemplu: gatifloxacină, moxifloxacină). 3 Lista de mai sus nu este completă şi trebuie evitate alte medicamente care determină creşterea semnificativă a intervalului QT (de exemplu: cisapridă, litiu). Medicamentele care determină tulburări ale echilibrului hidroelectrolitic, cum sunt: diureticele tiazidice (hipokaliemie) şi medicamentele care determină creşterea concentraţiei plasmatice a zuclopentixolului trebuie, de asemenea, utilizate cu precauţie, deoarece pot creşte riscul prelungirii intervalului QT şi apariţiei aritmiilor maligne (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Zuclopentixol nu trebuie administrat în timpul sarcinii exceptând cazurile în care beneficiul terapeutic matern aşteptat depăşeşte riscul teoretic fetal. La nou-născuţii expuşi la medicaţie antipsihotică (inclusiv zuclopentixol) în trimestrul al III-lea de sarcină, pot apărea reacţii adverse, inclusiv reacţii extrapiramidale şi/sau simptome de întrerupere, care pot varia ca severitate şi durată după naştere. S-au raportat simptome precum agitaţie, hipertonie musculară, hipotonie musculară, tremor, somnolenţă, tulburări respiratorii şi dificultăţi de alimentaţie. În consecinţă, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Studiile privind efectele zuclopentixol asupra funcţiei de reproducere la animale nu au evidenţiat toxicitate reproductivă (vezi pct 5.3). Alăptarea Deoarece zuclopentixolul se excretă în laptele matern în cantităţi mici, este puţin probabil să afecteze sugarul în cazul administrării dozelor terapeutice. Doza ingerată de sugar reprezintă sub 1% din doza administrată mamei (exprimată în mg/kg). Alăptarea poate fi continuată în timpul tratamentului cu zuclopentixol dacă se consideră că este importantă pentru starea clinică a pacientei, dar se recomandă supravegherea sugarului, în special după primele 4 săptămâni de la naştere. Fertilitatea La om, s-au raportat reacţii adverse cum ar fi: hiperprolactinemie, galactoree, amenoree, libido redus, disfuncţii erectile şi tulburări de ejaculare (vezi pct. 4.8). Acestea pot avea un impact negativ asupra funcţiei sexuale şi fertilităţii la femei şi/sau bărbaţi. Dacă apar semne clinice semnificative de hiperprolactinemie, galactoree, amenoree sau disfuncţii sexuale, trebuie luată în considerare reducerea dozei (dacă se poate) sau oprirea tratamentului. Aceste efecte sunt reversibile la oprirea tratatmentului. Administrarea de zuclopentixol la şobolani masculi şi femele a fost asociată cu o uşoară întârziere la împerechere. Într-un experiment în care zuclopentixol a fost administrat în alimente, s-au observat tulburări la împerechere şi procent redus de concepţie. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Clopixol este un medicament cu efect sedativ. Pacienţii care urmează un tratament cu medicamente psihotrope pot prezenta unele tulburări de atenţie sau de concentrare şi trebuie avertizaţi despre posibilitatea afectării capacităţii lor de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Majoritatea reacţiilor adverse sunt dependente de doză. Frecvenţa şi severitatea acestor reacţii adverse sunt mai pronunţate în faza iniţială a tratamentului şi scad în intensitate în timpul continuării acestuia. Pot să apară reacţii de tip extrapiramidal, în special la începutul tratamentului. În majoritatea cazurilor aceste reacţii adverse pot fi controlate prin scăderea dozei şi/sau prin administrarea medicamentelor 4 antiparkinsoniene. Administrarea de rutină, în scop preventiv, a medicamentelor antiparkinsoniene nu este recomandată. Medicamentele antiparkinsoniene nu ameliorează diskinezia tardivă, ci pot agrava aceste simptome. Se recomandă reducerea dozei sau, dacă este posibil, întreruperea terapiei. În cazul akatisiei persistente pot fi utile benzodiazepinele sau propranololul. Frecvenţa reacţiilor adverse este prezentată conform datelor din literatura de specialitate şi din raportările spontane: Frecvenţă este definită folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Afecţiuni hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Rare Rare Trombocitopenie, neutropenie, leucopenie, agranulocitoză. Reacţii de hipersensibilitate, reacţii anafilactice. Tulburări endocrine Rare Hiperprolactinemie. Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări la nivelul aparatului auditiv şi cel labirintic. Tulburări cardiace Apetit alimentar crescut, greutate corporală crescută. Apetit alimentar scăzut, greutate corporală scăzută. Hiperglicemie, afectarea toleranţei la glucoză, hiperlipidemie. Insomnie, depresie, anxietate, nervozitate, vise anormale, agitaţie, libidou scăzut. Apatie, coşmaruri, libidou crescut, stare de confuzie. Somnolenţă, akatizie, hiperkinezie, hipokinezie. Tremor, distonie, hipertonie, ameţeli, cefalee, parestezie, tulburări de atenţie, amnezie, mers anormal. Diskinezie tardivă, hiperreflexie, diskinezie, parkinsonism, sincopă, ataxie, tulburări de vorbire, hipotonie, convulsii, migrenă. Sindrom neuroleptic malign. Tulburări de acomodare, vedere anormală. Crize oculogire, midriază. Vertij. Hiperacuzie, tinitus. Tahicardie, palpitaţii. Electrocardiogramă: interval QT prelungit. Frecvente Mai puţin frecvente Rare Frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Foarte rare Frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Rare 5 Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Tulburări hepato-biliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin frecvente Foarte rare Hipotensiune arterială, bufeuri. Tromboembolism venos Frecvente Congestie nazală, dispnee. Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Foarte rare Frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Xerostomie Hipersecreţie salivară, constipaţie, vărsături, dispepsie, diaree. Durere abdominală, greaţă, flatulenţă. Teste funcţionale hepatice anormale. Hepatită colestatică, icter. Hiperhidroză, prurit. Erupţii cutanate tranzitorii, reacţii de fotosensibilizare, tulburări de pigmentare, seboree, dermatită, purpură. Mialgie. Rigiditate musculară, trismus, torticolis. Tulburări de micţiune, retenţie urinară, poliurie. Foarte rare Hepatită colestatică, icter. Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală Tulburări ale aparatului genital şi sânului Necunoscută Mai puţin frecvente Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Rare Frecvente Mai puţin frecvente Sindrom de înterupere la nou-născut (vezi pct. 4.6) Tulburări de ejaculare, disfuncţie erectilă, tulburări ale orgasmului la femei, uscăciune la nivelul mucoasei vulvo-vaginale. Ginecomastie, galactoree, amenoree, priapism. Astenie, fatigabilitate, stare generală de rău, durere. Sete, hipotermie, hipertermie, reacţie la locul de administrare. Similar altor medicamente din clasa terapeutică a antipsihoticelor, au fost raportate în legătură cu administrarea zuclopentixolului: cazuri rare de prelungire a intervalului QT, aritmii ventriculare- fibrilaţie ventriculară, tahicardie ventriculară, torsada vârfurilor şi moarte subită inexplicabilă (vezi pct. 4.4). 6 Întreruperea bruscă a administrării zuclopentixolului poate determina simptome ale sindromului de întrerupere. Cele mai frecvente simptome sunt: greaţă, vărsături, anorexie, diaree, rinoree, transpiraţii, mialgii, parestezie, insomnie, nelinişte, anxietate şi agitaţie. Pacienţii pot, de asemenea, să prezinte vertij, senzaţii alternative de cald-rece şi tremor. În general, simptomele apar după 1-4 zile de la întrerupere şi dispar în decurs de 7-14 zile. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Simptomatologie Somnolenţă‚ comă, simptome extrapiramidale, convulsii, şoc, hipertermie sau hipotermie. În cazul unui supradozaj asociat cu medicamente cunoscute pentru efecte asupra inimii s-au raportat: modificări de ECG, prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor, stop cardiac şi aritmii ventriculare. În studii clinice cea mai mare doză administrată oral a fost de 450 mg/zi. Tratament Tratamentul este simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. Trebuie instituite măsuri pentru susţinerea aparatului respirator şi cardiovascular.Adrenalina (epinefrina) nu trebuie utilizată, deoarece în această situaţie poate accentua hipotensiunea arterială. Convulsiile pot fi tratate cu diazepam şi tulburările de mişcare cu biperiden. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Neuroleptice (antipsihiotice) codul ATC: N05AF05. Mecanism de acţiune Zuclopenthixol este un neuroleptic din grupul tioxantenelor. Efectul antipsihotic al medicamentelor neuroleptice este datorat efectului de blocare a receptorilor dopaminergici, dar este posibil să contribuie şi blocarea receptorului 5-HT (5-hidroxitriptamină). In vitro, zuclopentixolul are afinitate mare atât pentru receptorii dopaminergici D1 cât şi pentru D2, precum şi pentru receptorii alfa1-adrenergici şi 5-HT2, dar nu are afinitate pentru receptorii colinergici muscarinici. De asemenea, are afinitate slabă pentru receptorii histaminergici (H1) şi nu are activitate de blocare pentru receptorii alfa2-adrenergici. In vivo, afinitatea de legare de receptorii D2 este mai puternică decât cea pentru receptorii D1. Zuclopentixolul s-a dovedit un neuroleptic potent în toate studiile de comportament privind activitatea neurolepticelor (efectul de blocare al receptorilor dopaminergici). S-a stabilit o corelaţie între modelele testelor in vivo‚ afinitatea pentru receptorii D2 in vitro şi media dozelor antipsihotice orale zilnice. Inhibarea activităţii locomotorii şi prelungirea perioadei de somn indusă de alcool etilic şi barbiturice indică o activitate sedativă a zuclopentixolului. Similar altor neuroleptice, zuclopentixolul creşte prolactinemia. 7 Eficacitate şi siguranţă clinică În clinică, zuclopentixolul este indicat pentru tratamentul psihozelor acute şi cronice, pentru tratamentul pacienţilor cu handicap mintal hiperactivi şi agresivi. În afară de reducerea semnificativă sau dispariţia simptomelor din schizofrenie, cum sunt halucinaţiile, iluziile şi tulburările de gândire, zuclopentixolul are şi un efect marcat asupra simptomelor asociate, cum sunt ostilitatea, suspiciunea, agitaţia şi agresivitatea. Zuclopentixolul induce o sedare tranzitorie dependentă de doză. Totuşi, o astfel de sedare iniţială este de obicei avantajoasă în faza acută a bolii. Toleranţa la efectul sedativ nespecific se dezvoltă rapid. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrarea orală concentraţia plasmatică maximă se atinge în aproximativ 4 ore. Zuclopentixolul poate fi administrat indiferent de orarul meselor. Biodisponibilitatea orală este de aproximativ 44%. Distribuţie Volumul aparent de distribuţie (Vd)β este de aproximativ 20 l/kg. Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 98 – 99%. Biotransformare Metabolizarea zuclopentixolului are trei căi principale – sulfoxidarea‚ N-dezalchilarea la nivelul catenei laterale şi glucurono-conjugarea. Metaboliţii sunt inactivi din punct de vedere farmacologic . Zuclopentixolul are o concentraţie mai mare decât metaboliţii săi în creier şi alte ţesuturi. Eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (T½ β) este de aproximativ 20 ore şi clearance-ul sistemic mediu (Cls) este de aproximativ 0,86 1/min. Zuclopentixolul este excretat în principal prin fecale, dar este prezent în mică măsură (aproximativ 10%) şi în urină. Numai aproximativ 0,1% din doză este excretată nemodificată în urină, ceea ce arată că încărcarea renală este neglijabilă. La mamele care alăptează, zuclopentixolul este excretat în cantităţi mici în lapte. La femeile tratate cu preparate orale sau cu decanoat, la starea de echilibru, înaintea administrării următoare, media raportului concentraţiei în laptele matern/concentraţie plasmatică a fost de aproximativ 0,29. Linearitate Cinetica este liniară. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru se ating în aproximativ 3-5 zile. Media concentraţiei minime la starea de echilibru corespunzând la 20 mg zuclopentixol oral odată pe zi a fost de 25 nmoli/l. Pacienţii în vârstă Parametrii farmacocinetici sunt independenţi de vârsta pacienţilor. Insuficienţă renală Pe baza parametrilor eliminării menţionaţi mai sus se poate aprecia că reducerea funcţiei renale nu va avea mare influenţă asupra concentraţiilor plasmatice ale medicamentului. Insuficienţă hepatică Nu sunt disponibile date pentru acest grup de pacienţi. Polimorfism Un studiu in vivo a arătat că o parte din căile de metabolizare sunt supuse polimorfismului genetic al oxidării sparteinei/debrisochinei (CYP2D6). 5.3 Date preclinice de siguranţă 8 Toxicitate acută Zuclopentixolul are toxicitate acută mică. Toxicitate cronică În studiile de toxicitate cronică nu s-au constatat efecte toxice la dozele terapeutice de zuclopentixol. Toxicitate asupra funcţiei de reproducere Într-un studiu pe trei generaţii la şobolani, a fost observată o întârziere în împerechere. După împerechere, nu a existat niciun efect asupra fertilităţii. Într-un experiment în care zuclopentixol a fost administrat în alimente, s-au observat tulburări la împerechere şi procent redus de concepţie. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere nu au evidenţiat efecte embriotoxice sau teratogene. Într-un studiu peri/postnatal la şobolani, dozele de 5 şi 15 mg/kg şi zi au produs creşterea incidenţei de naşteri a puilor morţi, reducerea supravieţuirii puilor şi întârzierea dezvoltării acestora. Semnificaţia clinică a acestor date nu este clară şi este posibil ca efectul asupra puilor să fie datorat neglijenţei mamelor expuse la doze toxice de medicament. Mutagenitate şi carcinogenitate Zuclopentixolul nu are potenţial mutagen sau carcinogen. Într-un studiu la şobolan privind oncogenitatea folosind o doză maximă de 30 mg/kg şi zi timp de 2 ani, s-a observat o creştere uşoară nestatistică în incidenţa adenocarcinomului mamar, a adenomului şi carcinomului insular pancreatic la femele şi a carcinomului parafolicular tiroidian. Creşterea uşoară în incidenţa acestor tumori este comună pentru antagoniştii D2 care cresc secreţia de prolactină când sunt administraţi la şobolani. Diferenţele fiziologice între şobolani şi subiecţii umani în ceea ce priveşte prolactina fac ca semnificaţia clinică a acestor rezultate să fie neclară, dar se acceptă că nu este previzibil un risc carcinogen pentru pacienţi. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Picături orale Alcool etilic 96% ) Apă purificată 6.2 Incompatibilităţi Soluţia trebuie amestecată numai cu apă, suc de portocale sau suc de mere. Datorită absenţei studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate 18 luni Dacă flaconul este păstrat la temperaturi sub 25ºC , picăturile au valabilitate de 6 săptămâni după prima deschidere a flaconului. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2º-8ºC), în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului 9 Cutie cu un flacon din sticlă brună, prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii şi cu dop picurător din PEJD, conţinând 20 ml picături orale, soluţie. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Orice medicament neutilizat sau medicament rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ H.Lundbeck A/S Ottiliavej 9, DK-2500 Valby Danemarca 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 1844/2009/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reînnoirea autorizaţiei - Iulie 2009 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Noiembrie, 2021 10