AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 6952/2014/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Carbamazepină Slavia 200 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat conţine carbamazepină 200 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat Comprimate rotunde, de culoare albă până la aproape albă, cu suprafețe plate, aspect uniform și cu diametrul de 9 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice  Epilepsie: - convulsii parțiale; convulsii generalizate tonico-clonice. - De obicei, Carbamazepină Slavia nu este eficace în absenţe (petit mal) şi în tratamentul convulsiilor mioclonice. Mai mult, dovezile anecdotice sugerează că exacerbarea convulsiilor poate apărea la pacienții cu absențe atipice.  Profilaxia psihozei maniaco-depresivă la pacienții care nu răspund la terapia cu litiu.  Durerea paroxistică a nevralgiei trigeminale. 4.2 Doze şi mod de administrare Carbamazepină Slavia se administrează pe cale orală, de obicei în două sau trei doze divizate. Comprimatele pot fi administrată în timpul, după sau între mese. Comprimatele trebuie administrate cu puţin lichid (de exemplu, un pahar cu apă). Ori de câte ori este posibil, înainte de începerea tratamentului, pacienţii de origine thailandeză şi chineză han trebuie testaţi în vederea depistării HLA-B *1502, deoarece prezenţa acestei alele este un indicator de risc crescut de apariţie a sindromului Stevens-Johnson (SSJ) sever asociat utilizării carbamazepinei (vezi pct. 4.4 Farmacogenetică). Epilepsie Doza de carbamazepină trebuie ajustată în funcţie de nevoile fiecărui pacient, pentru a obține un control adecvat al convulsiilor. Determinarea concentraţiilor plasmatice poate ajuta în stabilirea dozei optime. În tratamentul epilepsiei, de regulă, sunt necesare concentraţii plasmatice totale de carbamazepină de aproximativ 4 până la 12 micrograme/mL (17 până la 50 micromoli/L) (vezi pct. 4.4). 1 Adulți Se recomandă să se utilizeze o schemă de doze în creștere treptată și aceasta să fie ajustată pentru a se individualiza pentru fiecare pacient. Carbamazepina trebuie administrată în mai multe doze divizate, deși se recomandă inițial 100-200 mg carbamazepină, o dată sau de două ori pe zi. Ulterior, doza se creşte treptat, până la obţinerea unui răspuns optim care, în general, se observă la doza de 800-1200 mg carbamazepină, de 2-3 ori pe zi. La unii pacienţi, doza adecvată poate ajunge la 1600 mg sau chiar 2000 mg de carbamazepină pe zi. Vârstnici (peste 65 de ani) Din cauza posibilelor interacțiuni medicamentoase, doza de Carbamazepină Slavia trebuie atent aleasă în cazul acestor pacienți. Copii și adolescenți Se recomandă o creștere treptată și individualizată a dozei. Doza uzuală este de 10-20 mg/kg corp/zi, divizată în mai multe prize. Carbamazepină Slavia nu se recomandă copiilor de vârstă foarte mică. 5-10 ani 10-15 ani > 15 ani 400-600 mg pe zi (2-3 comprimate de 200 mg /zi, în mai multe prize) 600-1000 mg pe zi (3-5 comprimate de 200 mg /zi, în mai multe prize) 800-1200 mg pe zi (la fel ca pentru adulți) Doza maximă recomandată în funcție de vârstă și greutate: < 6 ani 6-15 ani > 15 ani 35 mg/kg/zi 1000 mg/zi 1200 mg/zi Atunci când este posibil, medicamentele antiepileptice se prescriu în monoterapie, iar dacă sunt utilizate în politerapie, dozele se cresc treptat. Când Carbamazepină Slavia este adăugată unei terapii antiepileptice existente, acest lucru trebuie făcut treptat, menţinând sau, dacă este necesar, ajustând doza celorlalte antiepileptice (vezi pct. 4.5). Profilaxia psihozei depresive maniacale la pacienții care nu răspund la terapia cu litiu Doza inițială este de 400 mg pe zi, în doze divizate. Doza se va crește treptat până când simptomele sunt controlate sau până când se atinge doza de 1600 mg pe zi, în doze divizate. Intervalul obișnuit de doze este de 400-600 mg pe zi, divizate în mai multe prize. Nevralgie de trigemen Doza inițială este de 200-400 mg pe zi și se crește treptat până la remisiunea durerii, care, de regulă, se produce la 200 mg de 3-4 ori pe zi. La majoritatea pacienților, o doză de 200 mg de 3 sau 4 ori pe zi este suficientă pentru a menține o stare fără durere. În unele cazuri poate fi necesare doze până la 1600 mg de Carbamazepină Slavia pe zi. După remisiunea durerii, doza trebuie redusă treptat până la doza de întreținere minimă. Doza maximă recomandată este de 1200 mg/zi. Când s-a obținut ameliorarea durerii, trebuie făcute încercări de întrerupere treptată a tratamentului, până când are loc o altă criză. Vârstnici (65 de ani sau peste) Din cauza interacţiunilor dintre medicamente şi farmacocineticii diferite a medicamentelor antiepileptice, doza de Carbamazepină Slavia trebuie selectată cu precauţie la pacienţii vârstnici. La pacienţii vârstnici, se recomandă o doză iniţială de 100 mg de două ori pe zi. Doza iniţială de 100 mg de două ori pe zi trebuie crescută treptat până când durerea dispare (în mod normal, la 200 mg de 3 până la 4 ori pe zi). Doza trebuie apoi scăzută treptat până la cel mai mic nivel de menţinere posibil. Doza maxim 2 recomandată este de 1200 mg/zi. După ce durerea a fost îndepărtată, trebuie încercată treptat o încetare a tratamentului până când are loc o altă criză. Grupe speciale de pacienți Insuficienţă renală/ insuficienţă hepatică Nu sunt disponibile date privind farmacocinetica carbamazepinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau insuficienţă renală. 4.3 Contraindicaţii - hipersensibilitate cunoscută la carbamazepină, la medicamente înrudite structural (de exemplu, antidepresive triciclice) sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1; bloc atrioventricular; antecedente de mielosupresie; antecedente de porfirii hepatice (porfirie acută intermitentă, porfirie variegată, porfirie cutanată în asociere cu antidepresive inhibitoare ale monoaminooxidaxei (IMAO); este necesar un interval de cel puţin 2 săptămâni între întreruperea administrării IMAO şi începerea tratamentului cu Carbamazepină Slavia (vezi pct. 4.5). - - - tardivă); - 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Atenționări Administrarea carbamazepinei a fost asociată cu agranulocitoză şi anemie aplastică. Incidența foarte mică a acestor afecțiuni face însă ca riscul real să fie greu de estimat. Se apreciază că riscul global pentru populaţia generală netratată este de 4,7 persoane la un milion per an, pentru agranulocitoză şi de 2 persoane la un milion per an, pentru anemia aplastică. Poate apărea ocazional până la frecvent scăderea a numărului trombocitelor sau al leucocitelor. Cu toate acestea, înainte de începerea tratamentului, trebuie efectuată hemoleucograma completă, incluzând numărătoarea trombocitelor și, dacă este posibil, a reticulocitelor, precum și sideremia. Se vor determina valorile inițiale iar determinările se vor repeta apoi periodic: în prima lună de tratament - săptămânal, iar ulterior - lunar. Dacă numărul trombocitelor sau al leucocitelor este scăzut sau scade în timpul tratamentului, hemoleucograma completă și starea generală a pacientului trebuie să fie strict monitorizate (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu Carbamazepină Slavia trebuie întrerupt dacă apare fie leucopenia severă, progresivă sau manifestă clinic (cu febră sau odinofagie), fie orice alt semn de depresie medulară importantă. Pacienţii și rudele acestora trebuie să fie avertizaţi în legătură cu semnele şi simptomele iniţiale ale potenţialelor efecte hematologice, precum şi cu simptomele reacţiilor dermatologice sau hepatice. Dacă apar reacţii adverse precum febră, dureri faringiene, erupţii cutanate, ulceraţii ale mucoasei orale, echimoze la traumatisme minime, peteșii sau purpură hemoragică, pacientul trebuie sfătuit să se adreseze imediat medicului curant. Reacții dermatologice grave Foarte rar au fost raportate reacții dermatologice grave, inclusiv necroliza epidermică toxică (NET; cunoscută și sub denumirea de sindromul Lyell) și sindromul Steven-Johnson (SJS) la administrarea de carbamazepină. Pacienții cu reacții dermatologice grave necesită spitalizare deoarece aceste condiții pot periclita viața pacientului și pot fi fatale. Majoritatea cazurilor de SJS/TEN apar în primele luni de tratament cu carbamazepină. Se estimează că aceste reacții apar la 1 până la 6 din 10000 de noi utilizatori din țări cu populații preponderent caucaziene. Dacă semnele și simptomele sugerează o reacție adversă severă dermatologică (de exemplu sindromul Steven-Johnson, sindromul Lyell), carbamazepina trebuie întreruptă imediat. 3 Există dovezi din ce în ce mai pregnane așe rolului diferitelor HLA în ce privește predispunerea pacienților la reacții adverse mediate de sistemul imunitar (vezi punctul 4.2.) Asocierea cu HLA-A*3101 – populația de origine europeană și japoneză Există date care arată că prezența alelei care codifică antigenul leucocitar uman (HLA)-A*3101 reprezintă un factor de risc pentru apariţia reacţiilor adverse cutanate la carbamazepină, cum sunt SSJ, NET, erupția medicamentoasă cu eozinofilie (DRESS), inclusiv forma mai puțin severă de pustuloză acută exantematică generalizată (AGEP), precum şi erupţia cutanată maculopapulară (vezi pct. 4.8), la populații din Europa sau din Japonia. Frecvenţa genotipului HLA-A*3101 variază în limite largi, în funcţie de originea etnică. Frecvența este de 2- 5% la individzii de origine europeană şi de aproximativ 10%, la indivizii de origine japoneză. Prezența alelei HLA-A*3101 poate crește riscul de apariție a reacțiilor cutanate induse de carbamazepină (în general, mai puțin severe), de la 5% în populația generală, la 26% - în cazul indivizilor de origine nord- europeană. Dimpotrivă, absența acesteia poate duce la scăderea riscului de la 5% la 3.8%. Testarea pentru depistarea alelei HLA-A*3101 nu se recomandă de rutină înainte de începerea tratamentului cu carbamazepină din cauza lipsei datelor suficiente care să susțină o astfel de recomandare. Utilizarea carbamazepinei la pacienţii de origine europeană sau japoneză cunoscuți drept pozitivi pentru HLA- A*3101 se va face doar dacă beneficiile depăşesc riscurile. Asocierea cu HLA-B*1502 – populația de origine chineză han, populația de origine thailandeză și alte populații asiatice S-a demonstrat că în cazul administrării de carbamazepină la persoanele de origine thailandeză şi chineză han, există o legătură strânsă între prezenţa specifică a HLA-B*1502 şi riscul apariției sindromului Stevens-Johnson (SSJ). Prevalența alelei HLA-B*1502 la indivizii de origine thailandeză și chineză han este de aproximativ 10%. Ori de câte ori este posibil, înainte de începerea tratamentului cu carbamazepină, respectivii trebuie testați în vederea depistării acestei alele (vezi pct 4.2). În cazul unui test pozitiv, tratamentul cu carbamazepină nu trebuie început decât dacă nu există altă alternativă terapeutică. În cazul unui test negativ, riscul de apariție a SSJ este foarte redus, dar nu total absent. Există anumite date care sugerează un risc crescut pentru apariția NET/SSJ grave la administrarea carbamazepinei și în alte populații asiatice. Dat fiind prevalența crescută acestei alele (peste 15% în Filipine și Malaezia), se va avea în vedere testarea genetică pentru HLA-B*1502 și la alți pacienți asiatici. La indivizii de origine europeană, africană, hispanică, precum și la japonezi sau coreeni, frecvenţa genotipului HLA-B*1502 este infimă (sub 1%). Alte reacţii adverse dermatologice Pot apărea, de asemenea, reacţii cutanate uşoare, cum ar fi exantem macular sau maculopapular izolat, în general tranzitorii şi lipsite de complicații. De obicei, ele dispar după câteva zile sau săptămâni de tratament, fie de la sine, fie după scăderea dozei; totuşi, deoarece primele semne ale unor reacţii cutanate mai severe pot fi dificil de diferenţiat de reacţiile ușoare și tranzitorii, pacientul trebuie menţinut sub supraveghere atentă, cu oprirea imediată a administrării în cazul agravării manifestărilor. Prezența sau absența alelei HLA-B*1502 nu are nicio valoare predictivă în ce privește riscul apariţiei reacţiilor cutanate mai puțin severe la carbamazepină (de exemplu, sindromul de hipersensibilitate la anticonvulsivante sau erupţia maculopapulară). Hipersensibilitate Carbamazepina poate declanşa variate reacţii de hipersensibilitate, cum ar fi erupţia medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), reactivarea HHV6 asociată cu DRESS, precum și reacţii de hipersensibilitate întârziată multi-organ, cu febră, exantem, vasculită, limfadenopatie, pseudolimfom, artralgie, leucopenie, eozinofilie, hepatosplenomegalie, teste hepatice alterate şi sindromul dispariției ductelor biliare (distrugerea şi dispariţia căilor biliare intrahepatice), care pot apărea în diverse combinaţii. Pot fi afectate şi alte organe (de exemplu, plămâni, rinichi, pancreas, miocard, colon) (vezi pct. 4.8). 4 Pacienţii care au prezentat reacţii de hipersensibilitate la carbamazepină trebuie informaţi că în aproximativ 25 - 30% din cazuri pot apărea reacţii de hipersensibilitate și la administrarea oxcarbazepinei. Pot să apară reacţii de hipersensibilitate încrucişată între carbamazepină şi medicamente antiepileptice care au în structură grupări aromatice (de exemplu, fenitoină, primidonă și fenobarbital). În general, dacă apar semne şi simptome caracteristice reacţiilor alergice, administrarea Carbamazepină Slavia trebuie oprită imediat. Convulsii Carbamazepina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu convulsii mixte care includ absenţe tipice sau atipice. În aceste cazuri, carbamazepina poate exacerba convulsiile. În cazul exacerbării convulsiilor, administrarea carbamazepinei trebuie întreruptă. O creştere a frecvenţei convulsiilor poate apărea la trecerea de la forma de administrare orală la supozitoare. Funcţia hepatică În timpul tratamentului cu carbamazepină trebuie efectuate o evaluare iniţială şi evaluări periodice ale funcţiei hepatice, în special la pacienţii cu antecedente de afectare hepatică şi la pacienţii vârstnici. Medicamentul trebuie întrerupt imediat în cazul agravării disfuncţiei hepatice sau în cazul unei afecţiuni hepatice acute. Unele teste ale funcției hepatice pot fi anormale la pacienții care utilizează carbamazepină, în special gama- glutamil transferaza (GGT). Acest lucru se datorează, probabil, inducției enzimatice hepatice. De asemenea, inducția enzimatică poate produce ușoare creșteri ale fosfatazei alcaline. Aceste manifestări nu constituie indicații de întrerupere a tratamentului cu carbamazepină. Reacțiile adverse hepatice severe asociate cu carbamazepina sunt rare. La apariția semnelor și simptomelor disfuncției hepatice sau ale unei boli hepatice acute, starea pacientului trebuie evaluată de urgență, iar tratamentul cu carbamazepină trebuie întrerupt până la primirea rezultatelor. Precauţii Carbamazepina trebuie prescrisă numai după o estimare critică a raportului beneficiu-risc și se recomandă supravegherea strictă a pacienţilor cu antecedente de afecţiuni cardiace, hepatice sau renale, a celor cu reacţii adverse hematologice la alte medicamente sau care au urmat tratament cu carbamazepină şi l-au întrerupt. Se recomandă analiza inițială și periodică completă a urinei și determinările ureei. Hiponatremie Se cunoaşte că administrarea carbamazepinei determină scăderea concentrației plasmatice a sodiului. La pacienţii cu boli renale preexistente asociate cu hiponatremie sau la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente care scad concentraţia de sodiu (de exemplu, diuretice, medicamente asociate cu secreţia inadecvată de ADH), trebuie să fie măsurată concentraţia plasmatică a sodiului, înainte de iniţierea tratamentului cu carbamazepină. Nivelul se verifică din nou după aproximativ două săptămâni şi apoi la intervale lunare, în primele trei luni de tratament, sau ori de câte ori este nevoie. Acești factori de risc se pot aplica mai ales la vârstnici. Dacă se observă apariția hiponatremiei, restricționarea consumului de apă este o contramăsură adecvată dacă aceasta este clinic indicată. Hipotiroidism Carbamazepina poate reduce concentraţiile plasmatice ale hormonilor tiroidieni prin inducție enzimatică, fapt care la pacienţii cu hipotiroidism necesită creşterea dozei de substituție. Prin urmare, se recomandă monitorizarea funcţiei tiroidiene pentru ajustarea, la nevoie, a dozei tratamentului de întreținere. Reacţii anticolinergice Carbamazepina are o slabă acţiune anticolinergică. De aceea, pacienţii cu tensiune intraoculară crescută și cei cu retenție urinară trebuie supravegheaţi cu atenţie în timpul tratamentului (vezi pct.4.8). 5 Reacţii psihice Este posibilă activarea unei psihoze latente sau, în cazul vârstnicilor, apariția unei stări de dezorientare ori de agitaţie. Ideaţia şi comportamentul suicidar La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice, pentru diverse indicaţii, s-au raportat ideaţie suicidară şi comportament suicidar. În urma unei meta-analize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo, în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi a comportamentului suicidar. Mecanismul acestei reacții nu este cunoscut, iar datele disponibile nu permit excluderea posibilităţii ca și carbamazepina să prezinte un risc crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi a comportamentului suicidar. Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi de comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi celor care îi îngrijesc) li se va recomanda să se adreseze medicului în caz că apar manifestări suicidare. Reacţii endocrine S-au raportat sângerări intermenstruale la pacientele care au utilizat carbamazepină concomitent cu contraceptive hormonale. De asemenea, eficacitatea contraceptivelor orale poate fi afectată de carbamazepină, iar pacientele de vârstă fertilă trebuie avertizate să ia în considerare utilizarea altor forme de contracepție pe durata tratamentului cu carbamazepină. Pacientele care utilizează carbamazepină și necesită totodată contracepție hormonală ar trebui să primească un preparat cu minimum 50 µg estrogen sau să apeleze la alte metode, non-hormonale, de contracepție. creşterea bruscă şi semnificativă a frecvenţei crizelor convulsive (se recomandă verificarea complianţei Monitorizarea concentraţiilor plasmatice Deşi corelaţia între doză şi concentraţia plasmatică a carbamazepinei şi între concentraţia plasmatică şi eficacitatea clinică sau toleranţă este destul de slabă, determinarea concentraţiilor plasmatice poate fi totuşi utilă în următoarele cazuri: - pacientului); - - - - la gravide; la copii sau adolescenţi; când sunt suspectate tulburări de absorbţie; când este suspectată toxicitatea în cazul asocierilor medicamentoase (vezi pct. 4.5). Reducerea dozelor şi efectele întreruperii tratamentului Întreruperea bruscă a tratamentului cu carbamazepină poate precipita crizele convulsive. Prin urmare retragerea carbamazepinei trebuie să se facă treptat. Dacă tratamentul cu carbamazepină trebuie întrerupt brusc la un pacient cu epilepsie, trecerea la un nou antiepileptic trebuie făcută, uneori, sub protecţia unui alt medicament adecvat. Interacţiuni Sunt necesare precauții în caz de administrare a inhibitorilor CYP3A4 sau a inhibitorilor de epoxid-hidrolază în asociere cu carbamazepină, deoarece se poate induce apariția reacțiilor adverse (creşterea concentraţiilor plasmatice ale carbamazepinei, respectiv ale 10,11- epoxid carbamazepinei). Doza de carbamazepină trebuie ajustată ca atare şi/sau concentraţiile plasmatice monitorizate. Administrarea inductorilor CYP3A4 în asociere cu carbamazepină poate scădea concentraţiile plasmatice ale carbamazepinei şi efectul terapeutic al acesteia în timp ce încetarea administrării inductorului CYP3A4 poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale carbamazepinei. Este posibil să fie necesară ajustarea dozei de carbamazepină. Carbamazepina însăși este un inductor puternic al CYP3A4 şi al altor sisteme enzimatice hepatice de fază I şi fază II şi, prin urmare, scade concentraţiile plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent care sunt metabolizate în principal de CYP3A4 prin inducerea metabolizării acestora (vezi pct. 4.5). 6 Pacientele cu potențial fertil trebuie avertizate cu privire la faptul că administrarea concomitentă a carbamazepinei împreună cu contraceptivele hormonale poate face ineficient acest tip de contraceptive (vezi pct 4.5 și 4.6). Formele alternative non-hormonale de contracepție sunt recomandate când se administrează carbamazepina. Sarcina și femeile fertile Carbamazepina poate fi asociată cu leziuni fetale atunci când este administrată unei femei gravide. Expunerea prenatală la carbamazepină poate crește riscul de apariție a malformațiilor congenitale majore, precum și alte afecțiuni adverse de dezvoltare (vezi pct. 4.6). Carbamazepina trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscurile potențiale, după o examinare atentă a altor alternative de tratament. Femeile aflate la vârstă fertilă trebuie atent informate cu privire la riscurile fătului, asociate cu utilizarea carbamazepinei în timpul sarcinii. Înainte de începerea tratamentului cu carbamazepină, în cazul unei femeilor cu potențial fertil, se recomandă efectuarea testului de sarcină. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă de contracepție eficientă în timpul tratamentului și timp de două săptămâni după întreruperea tratamentului cu carbamazepină. Datorită inducției enzimatice, carbamazepina poate determina un eșec al efectului terapeutic al contraceptivelor hormonale, prin urmare, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite cu privire la utilizarea altor metode contraceptive eficiente. (vezi pct. 4.5 și 4.6). Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite cu privire la necesitatea consultării medicului imediat ce planifică o sarcina pentru a putea discuta despre trecerea la tratamente alternative, înainte de concepție și înainte de întreruperea contracepției. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să contacteze imediat medicul dacă rămân gravide sau cred că poate fi gravide și se aflî cub un tratament cu carbamazepină. Căderi accidentale Tratamentul cu carbamazepină a fost asociat cu ataxie, amețeli, somnolență, hipotensiune, stare de confuzie, sedare (vezi pct. 4.8) care pot duce la căderi accidentale și, deci, la fracturi sau alte leziuni. În cazul pacienților cu afecțiuni sau medicație care ar putea exacerba aceste manifestări, este nevoie să se realizeze o evaluare a riscului de cădere, cu adoptarea unor măsuri preventive adecvate pentru pacienții tratați pe termen lung cu carbamazepină. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Citocromul P450 3A4 (CYP3A4) este principala enzimă care catalizează formarea metabolitului activ 10,11- epoxicarbamazepină. Administrarea carbamazepinei în asociere cu inhibitori ai CYP3A4 poate determina creşterea concentraţiei plasmatice de carbamazepină și apariția reacţiilor adverse. Administrarea în asociere cu inductori ai CYP3A4 poate creşte rata de metabolizare a carbamazepinei, cu eventuala scădere a concentraţiei plasmatice de carbamazepină şi a efectului terapeutic. La întreruperea administrării unui inductor CYP3A4, se poate reduce rata de metabolizare a carbamazepinei, cu creşterea concentraţiilor plasmatice de carbamazepină. Carbamazepina este un puternic inductor al CYP3A4 şi al altor sisteme enzimatice hepatice de fază I şi fază II şi astfel pot scădea concentraţiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate în principal de către CYP3A4 și administrate în asociere cu aceasta, prin inducerea transformării acestora. Enzima care intervine la om în formarea derivatului 10,11-transdiol din 10,11-epoxicarbamazepină este o epoxid-hidrolază microsomală. Administrarea concomitentă de inhibitori ai acestei enzime poate conduce la creșterea concentraţiilor plasmatice de 10,11-epoxicarbamazepină. 7 Intercațiuni care conduc la o contraindicație Este contraindicată utilizarea carbamazepinei în asociere cu inhibitori de monoaminoxidază (IMAO). În situații clinice favorabile, tratamentul cu IMAO trebuie întrerupt cu cel puţin 2 săptămâni înainte de începerea tratamentului cu carbamazepină sau mai mult, dacă situația clinică permite (vezi pct. 4.3). Medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a carbamazepinei Deoarece concentraţiile plasmatice crescute de carbamazepină pot determina reacţii adverse (de exemplu, ameţeli, somnolenţă, ataxie, diplopie) dozajul carbamazepinei trebuie ajustat corespunzător şi/sau trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice, atunci când se administrează concomitent următoarele: - - - - - - Analgezice, antiinflamatoare - dextropropoxifen; Androgeni - danazol; Antibiotice - macrolide (de exemplu, eritromicină, claritromicină), ciprofloxacină; Antidepresive - fluoxetină, fluvoxamină, paroxetină, trazodon; Antiepileptice - vigabatrină; Antifungice - azoli (de exemplu, itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol); a se recomanda anticonvulsivante alternative la pacienţii trataţi cu voriconazol sau itraconazol; Antihistaminice - loratadină; Antipsihotice - olanzapină; Antituberculoase - izoniazidă; Antivirale - inhibitori ai proteazei în tratamentul HIV (de exemplu, ritonavir); Inhibitori ai anhidrazei carbonice - acetazolamidă; Medicație cardiovasculară - diltiazem, verapamil; Medicație gastrointestinală - posibil cimetidină, omeprazol; Altele: suc de grepfrut, nicotinamidă (doar în doze mari). - - - - - - - - Medicamente care pot creşte nivelul plasmatic al metabolitului activ 10,11-epoxicarbamazepină Deoarece nivelul plasmatic crescut al 10,11-epoxicarbamazepinei poate determina reacţii adverse (de exemplu, ameţeli, somnolenţă, ataxie, diplopie), doza de carbamazepină trebuie ajustată corespunzător, şi/sau concentraţiile plasmatice trebuie monitorizate la administrarea concomitentă cu: quetiapină, primidonă, progabidă, acid valproic, valnoctamidă, valpromidă și brivaracetam. Medicamente care pot scădea concentraţia plasmatică a carbamazepinei Este posibil ca doza de carbamazepină să trebuiască ajustată atunci când aceasta se administrează concomitent cu: - Antiepileptice - oxcarbazepină, fenobarbital, fenitoină (pentru a evita intoxicaţia cu fenitoină şi concentraţiile subterapeutice de carbamazepină, se recomandă ajustarea concentraţiei plasmatice a fenitoinei până la 13 micrograme/mL înainte de adăugarea carbamazepinei la tratament) şi fosfenitoină, primidonă, şi deşi datele sunt parţial contradictorii, posibil şi clonazepam; - Antineoplazice - cisplatină sau doxorubicină; - Antituberculoase - rifampicină; - Bronhodilatatoare sau medicamente antiasmatice - teofilină, aminofilină; - Medicamente dermatologice - isotretinoin; - Altele - preparate fitoterapeutice pe bază de sunătoare (Hypericum perforatum). Efectul carbamazepinei asupra concentraţiilor plasmatice ale altor medicamente administrate concomitent Carbamazepina poate scădea concentraţia plasmatică, diminua sau chiar aboli acțiunea anumitor medicamente. Dozele următoarelor medicamente ar putea necesita ajustări, în funcție de situația clinică: - Analgezice, antiinflamatoare - buprenorfină, metadonă, acetaminofen (administrarea pe termen lung a carbamazepinei şi a paracetamolului poate determina hepatotoxicitate), tramadol; - Antibiotice - doxiciclină, rifabutin; - Anticoagulante - anticoagulante orale (de exemplu, warfarină, rivaroxaban, dabigatran, apixaban și edoxaban); - Antidepresive - bupropionă, citalopram, nefazodonă, mianserină, trazodonă, sertralină, antidepresive triciclice (de exemplu, imipramină, amitriptilină, nortriptilină, clomipramină); - Antiemetice - aprepitant; 8 - Antiepileptice - clobazam, clonazepam, etosuximid, lamotrigină, eslicarbazepină, oxcarbazepină, primidonă, tiagabină, topiramat, acid valproic, zonisamidă. Pentru a evita intoxicaţia cu fenitoină şi concentraţiile subterapeutice de carbamazepină, se recomandă ajustarea concentraţiei plasmatice a fenitoinei până la 13 micrograme /mL înainte de adăugarea carbamazepinei la tratament. Au existat rare raportări ale creşterilor concentraţiilor plasmatice ale mefenitoinei. - Antifungice - itraconazol, voriconazol; a se recomanda anticonvulsivante alternative; - Antihelmintice - albendazol; - Antineoplazice - imatinib, ciclofosfamidă, lapatinib, temsirolimus; - Antipsihotice - clozapină, haloperidol şi bromperidol, olanzapină, quetiapină, risperidonă, aripiprazol, paliperidonă; - Anxiolitice - alprazolam; - Antivirale - inhibitori ai proteazei în tratamentul HIV (de exemplu, indinavir, ritonavir, saquinavir); - Bronhodilatatoare sau medicamente antiasmatice - teofilină; - Contraceptive - contraceptive hormonale (se recomandă metode contraceptive alternative); - Medicație cardiovasculară - digoxină, blocante ale canalelor de calciu din clasa dihidropiridinelor (de exemplu, felodipină), simvastatină, atorvastatină, lovastatină, cerivastatină, ivabradină; - Corticosteroizi - prednisolon, dexametazonă; - Medicamente pentru disfuncţia erectilă - tadalafil; - - Medicație tiroidiană - levotiroxină; - Altele - medicamente care conţin estrogen şi/sau progesteron. Imunosupresoare - ciclosporină, everolimus, tacrolimus, sirolimus; Asocieri care pot fi luate în considerare S-a raportat că utilizarea concomitentă a carbamazepinei şi a levetiracetamului determină creşterea toxicității carbamazepinei. S-a raportat că utilizarea concomitentă a carbamazepinei şi a izoniazidei determină creşterea hepatotoxicităţii induse de izoniazidă. Asocierea carbamazepinei şi a litiului poate determina neurotoxicitate crescută, chiar dacă concentraţiile plasmatice ale litiului sunt în limitele terapeutice. Utilizarea concomitentă a carbamazepinei și a metoclopramidei sau a carbamazepinei şi a neurolepticelor (haloperidol, tioridazină) poate determina creşterea reacţiilor adverse neuronale. Asocierea carbamazepinei cu unele diuretice (hidroclorotiazidă, furosemid) poate determina hiponatremie simptomatică. Carbamazepina poate antagoniza efectele miorelaxantelor nedepolarizante (de exemplu, pancuroniu); poate fi necesară creşterea dozei acestora, iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie având în vedere posibilitatea recuperării mai rapide din blocajul neuromuscular. Similar cu alte medicamente psihoactive, carbamazepina poate scădea toleranţa la alcoolul etilic; prin urmare, se recomandă ca pacienții să nu consume alcool etilic în timpul tratamentului. Utilizarea concomitentă a carbamazepinei cu anticoagulante orale cu acțiune directă (rivaroxaban, dabigatran, apixaban, endoxaban) poate determina scăderea concentrației plasmatice a anticoagulantului, cu apariția riscului de tromboză. De aceea, dacă este necesară utilizarea concomitentă a celor două medicamente, se recomandă o monitorizare atentă a semnelor și simptomelor de tromboză. Interferenţă cu anumite teste serologice Carbamazepina poate conduce la un rezultat fals pozitiv privind concentrația perfenazinei, în cadrul analizei HPLC, din cauza interferenței. Carbamazepina şi 10,11-epoxi-metabolitul său pot conduce la rezultate fals pozitive ale concentraţiilor antidepresivelor triciclice, în cadrul testelor imunologice prin fluorescență polarizată. 9 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Fertilitatea Foarte rar, s-au raportat cazuri de afectare a fertilităţii la bărbat şi/ sau anomalii ale spermatogenezei. Sarcina Prezentarea riscului asociat cu utilizarea medicamentelor antiepileptice în general Specialiștii trebuie să ofere sfaturi cu privire la riscurile potențiale pentru făt cauzate atât de convulsii, cât și de tratament antiepileptic, tuturor femeilor aflate la vârsta fertilă care iau tratament antiepileptic și, în special, femeilor care planifică sarcina și femeilor care sunt însărcinate. Înteruperea bruscă a tratamentului cu antiepileptice trebuie evitată deoarece acest lucru poate duce la apariția convulsiilor care ar putea avea consecințe severe aupra femeii și asupra fătului. Monoterapia este de preferat ori de câte ori este posibil, în cazul femeilor gravide deoarece un tratament cu mai multe medicamente antiepileptice poate fi asociat cu un risc crescut de apariție a malformațiilor congenitale, față de monoterapie. Acest lucru depinde însă și de medicamentele antiepileptice care se asociază. Prezentarea riscului asociat cu carbamazepina Se ştie că nou născuții mamelor cu epilepsie netratată sunt mai predispuşi la tulburări de dezvoltare intrauterină, inclusiv la malformaţii - sindromul anticonvulsivant fetal. Printre manifestările acestuia se numără: spina bifida, defecte craniofaciale (cheilo/palatoschizis), malformaţii cardiovasculare, hipospadias şi multe alte defecte somatice. Pacientele trebuie prevenite cu privire la riscul crescut de apariție a acestor probleme la făt, cu oferirea posibilității efectuării un screening antenatal. Pe baza datelor dintr-un registru de sarcini nordamerican, rata malformaţiilor congenitale majore, definite ca anomalie structurală cu răsunet chirurgical, medical sau estetic, diagnosticate în primele 12 săptămâni de la naştere a fost de 3.0% (95% CI între 2.1 și 4.2%) în rândul mamelor expuse la carbamazepină în monoterapie în primul trimestru şi de 1.1% (95%CI între 0,35 și 2,5%) în rândul gravidelor care nu au luat niciun medicament antiepileptic (risc relativ 2.7, 95%CI între 1.1 și 7.0). Carbamazepină Slavia trece bariera placentară. Expunerea prenatală la carbamazepină poate crește riscul de apariție a malformațiilor congenitale, precum și alte efecte adverse de dezvoltare a fătului. La om, expunerea la carbamazepină în timpul sarcinii este asociată cu apariția frecventă a malformațiilor, fiind de 2-3 ori mai mare decât la populația generală, care prezintă o frecvență de 2-3%. Malformații precum defecte ale tubului neural (spina bifida), malformații craniofaciale (precum buză despicată), malformații cardiovasculare, hipospadias, hipoplazia degetelor, precum și alte anomalii ce afectează diverse sisteme de organe, au fost raportate la copii mamelor ce au utilizat carbamazepină în timpul sarcinii. Se recomandă supravegherea specializată, antenatală pentru aceste malformații. Tulburări de neurodezvoltare au fost raportate la copii născuți de mame cu epilepsie ce au utilizat carbamazepină în monoterapie sau cu alte antiepileptice, în timpul sarcinii. Studiile privind riscul de afectare a neurodezvoltării la copii expuși la carbamazepină în timpul sarcinii sunt contradictorii, dar riscul nu poate fi exclus. Carbamazepina trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscurile potențiale, după o examinare atentă a altor alternative de tratament. Femeile trebuie complet informate cu privire la riscurile care pot apărea la administrarea carbamazepinei în timpul sarcinii. Considerente clinice Luând aceste date în considerare, se fac următoarele recomandări: - Gravidele cu epilepsie trebuie să fie monitorizate cu atenție deosebită; - Dacă în timpul tratamentului cu Carbamazepină Slavia apare sarcina sau este planificată o sarcină sau dacă în timpul sarcinii apare necesitatea începerii tratamentului cu Carbamazepină Slavia, beneficiile terapeutice trebuie să fie atent cântărite în raport cu riscurile, mai ales în primele 3 luni de sarcină; - La femeile de vârstă fertilă, Carbamazepină Slavia trebuie să fie prescrisă, în mod ideal, ca monoterapie, deoarece incidenţa anomaliilor congenitale la nou născuţii femeilor tratate cu o combinație de 10 antiepileptice este mai mare decât în cazul celor care primesc monoterapie. Riscul de malformaţii în urma expunerii la carbamazepină în politerapie variază în funcţie de medicamentele administrate şi poate fi mai mare în caz că se asociază și valproat; - Dovezile sugerează că riscul de malformație cu carbamazepină poate fi dependent de doză - de exemplu, la doze sub 400 mg pe zi, ratele malformaţiilor au fost mai mici decât la administrarea unor doze mai mari de carbamazepină. Dacă se bazează pe o evaluare atentă a riscurilor și a beneficiilor, nu există nicio altă opțiune de tratament alternativă, iar tratamentul cu carbamazepină este continuat, trebuie folosită monoterapia și cea mai mică doză eficientă de carbamazepină. De asemenea, se recomandă monitorizarea nivelurilor plasmatice. Concentrația plasmatică ar putea fi menținută în partea inferioară a intervalului terapeutic de la 4 la 12 micrograme / ml, cu condiția să se mențină controlul crizelor.; În timpul sarcinii, un tratament antiepileptic eficace nu trebuie întrerupt, deoarece agravarea bolii este deopotrivă în detrimentul mamei şi al fătului. - Monitorizare și profilaxie Se cunoaşte că în timpul sarcinii apare un deficit de acid folic. De asemenea, s-a raportat faptul că anumite medicamente antiepileptice agravează carenţa de acid folic. Este posibil ca tocmai această carenţă să contribuie la creşterea incidenţei malformaţiilor congenitale la nou născuţii femeilor tratate cu antiepileptice în timpul sarcinii. De aceea, se recomandă administrarea suplimentelor alimentare cu acid folic atât înaintea, cât şi în timpul sarcinii. Dacă o femeie intenționează să rămână gravidă, trebuie depuse toate eforturile pentru a trece la un tratament alternativ adecvat înainte de concepție și înainte de întreruperea contracepției. Dacă o femeie rămâne gravidă în timp ce ia carbamazepină, ar trebui trimisă la un specialist pentru a reevalua tratamentul cu carbamazepină și a lua în considerare opțiunile alternative de tratament. Nou-născuţi În scopul prevenirii sindromului hemoragic prin inducție enzimatică, se recomandă administrarea vitaminei K1, atât la gravidă în ultimele săptămâni de sarcină, cât şi la nou născut. Au fost raportate câteva cazuri de convulsii şi/sau depresie respiratorie la nou-născuții femeilor tratate cu politerapie anticonvulsivantă care a inclus și carbamazepină. S-au raportat, de asemenea, câteva cazuri de vărsături, diaree şi/sau scădere a apetitului alimentar la nou născut, asociate cu utilizarea carbamazepinei de către mamă. Aceste reacţii sugerează un sindrom de sevraj la nou născut. Studiile pe animale au relevat toxicitate la nivel reproductiv (vezi pct. 5.3). Alăptarea Prezentarea riscului Carbamazepina se excretă în laptele matern (aproximativ 25-60% din concentraţia plasmatică). Totuși, avantajele alăptării la sân se pun în balanță cu riscul foarte îndepărtat de reacţii adverse la sugar. Astfel, în timpul tratamentului cu carbamazepină alăptarea este posibilă, cu condiţia de a se supraveghea apariţia unor eventuale reacţii adverse la sugar (de exemplu, somnolenţă excesivă, reacţii cutanate alergice). Dat fiind că există raportări de cazuri de hepatită colestatică la nou-născuţii expuşi la carbamazepină în perioada antenatală şi/sau în timpul alăptării, este necesară supravegherea atentă și din acest punct de vedere. Femei cu potențial fertil Carbamazepina nu trebuie utilizată la femeile aflate la vârstă fertilă, cu excepția cazului în care beneficiul potențial este considerat a depăși riscurile, în urma unei examinări atente a opțiunilor alternative de tratament. Femeia ar trebui să fie pe deplin informată și să înțeleagă riscul potențialelor leziuni asupra fătului dacă se va utiliza carbamazepină în timpul sarcinii și, prin urmare, importanța planificării oricărei sarcini. Testarea sarcinii la femeile aflate la vârsta fertilă trebuie luată în considerare înainte de inițierea tratamentului cu carbamazepină. Contracepția 11 Din cauza efectului inductor enzimatic, carbamazepina poate determina lipsa unui efect terapeutic în cazul contraceptivelor orale care conțin estrogen și/sau progesteron. Femeile care pot rămâne gravide trebuie sfătuite să folosească metode alternative de contracepție în timpul tratamentului cu carbamazepină și timp de 2 săptămâni după oprirea tratamentului. Conform recomandărilor FSRH Clinical Guidance: Drug Interactions with Hormonal Contraception), femeile care au un tratament activ cu carbamazepină este de preferat să schimbe metoda de contracepție la una care să nu fie afectată de către medicamentele inductoare enzimatice (de exemplu, dispozitiv intrauterin tip sterilet cu fir de cupru și sterilet cu eliberare intrauterină de levonorgestrel sau soluție injectabilă unidoză cu progestogeni). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată atât de afecţiunea medicală provocatoare de convulsii, cât şi de reacţiile adverse cum ar fi, ameţeli, somnolenţă, ataxie, diplopie, afectarea acomodării şi vedere înceţoşată, raportate la administrarea carbamazepinei, mai ales la începutul tratamentului sau la modificarea dozei. De aceea, pacienţii trebuie să manifeste precauţie în ceea ce priveşte conducerea vehiculelor, folosirea utilajelor sau lucrul în situaţii în care nu există o susţinere stabilă. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranță Anumite tipuri de reacţii adverse apar foarte frecvent sau frecvent, mai ales la începutul tratamentului, la doze iniţiale prea mari sau la vârstnici, de exemplu, tulburări la nivelul sistemului nervos central (ameţeli, cefalee, ataxie, somnolenţă, fatigabilitate, diplopie), tulburări gastrointestinale (greaţă, vărsături), reacţii cutanate alergice. Reacţiile adverse dependente de doză se ameliorează, de obicei, în câteva zile, fie spontan, fie după reducerea tranzitorie a dozei. Reacţiile adverse la nivelul sistemului nervos central (SNC) pot indica un supradozaj sau o fluctuaţie semnificativă a concentraţiilor plasmatice. În aceste cazuri se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice și divizarea dozei zilnice totale în 3-4 prize. Reacţiile adverse observate în timpul studiilor clinice sunt enumerate în conformitate sistemul de clasificare MedDRA, respectiv pe organe, aparate şi sisteme. În cadrul fiecărei clase, reacţiile adverse sunt enumerate în funcţie de frecvenţă, începând cu cele mai frecvente. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. În aprecierea frecvenței se utilizează următoarea convenție (CIOMS III): foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tulburări hematologice și limfatice Foarte frecvente leucopenie Frecvente Rare Foarte rare trombocitopenie, eozinofilie leucocitoză, limfadenopatie agranulocitoză, anemie aplastică, pancitopenie, aplazie eritrocitară pură, anemie, anamie megaloblastică, reticulocitoză, anemie hemolitică Cu frecvenţă necunoscută supresie medulară Tulburări ale sistemului imunitar Rare reacții de hipersensibilitate întârziată multi-organ cu febră, erupţii cutanate, vasculită, limfadenopatie, pseudolimfom, artralgii, leucopenie, eozinofilie, hepatosplenomegalie, teste hepatice alterate şi sindromul dispariției ductelor biliare (distrugerea şi dispariţia căilor biliare intrahepatice), în diferite combinații 12 Foarte rare pot fi afectate și alte organe, de exemplu, ficat, plămâni, rinichi, pancreas, miocard, colon reacții anafilactice, angioedem, hipogamaglobulinemie Cu frecvenţă necunoscută** erupția medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) Infecții și infestări Cu frecvenţă necunoscută** reactivarea infecției cu virusul herpetic uman tip 6 (HHV6) Tulburări endocrine Frecvente edem, retenție hidrică, creștere în greutate, hiponatremie și scăderea osmolarității plasmei din cauza unui efect de tip hormon antidiuretic, care a determinat în cazuri rare intoxicaţie cu apă însoţită de letargie, vărsături, cefalee, stare confuzională, tulburări neurologice Foarte rare galactoree, ginecomastie Tulburări metabolice și de nutriție Rare Foarte rare deficit de acid folic, scăderea apetitului porfirie acută (porfirie acută intermitentă și porfirie variegată), porfirie non- acută (porfirie cutanată tardivă) Cu frecvenţă necunoscută hiperamoniemie Tulburări psihice Rare halucinații (vizuale sau auditive), depresie, agresivitate, agitație, neliniște, stare confuzională Foarte rare Tulburări ale sistemului nervos reactivarea psihozelor Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Rare Foarte rare ataxie, amețeli, somnolență diplopie, cefalee mișcări involuntare anormale (de exemplu, tremor, asterixis, distonie, ticuri), nistagmus diskinezie orofacială, tulburări oculomotorii, tulburări de vorbire (de exemplu, disartrie, vorbire neclară), coreoatetoză, neuropatie periferică, parestezii, pareze sindrom neuroleptic malign, meningită aseptică cu mioclonii și eozinofilie periferică, disgeuzie Cu frecvenţă necunoscută** sedare, tulburări de memorie Tulburări oculare Frecvente Foarte rare Tulburări acustice şi vestibulare tulburări de acomodare (vedere înceţoşată) opacifierea cristalinului, conjunctivită Foarte rare Tulburări cardiace Rare Foarte rare Tulburări vasculare Rare Foarte rare tulburări de auz (de exemplu, tinitus, hiperacuzie, hipoacuzie, modificări în percepţia tonalității) tulburări de conducere cardiacă aritimii, bloc atrio-ventricular cu sincopă, bradicardie, insuficienţă cardiacă congestivă, agravarea bolii coronariene hipotensiune sau hipertensiune arterială colaps circulator, embolism (de exemplu, embolie pulmonară), tromboflebită 13 Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Foarte rare reacții de hipersensibilitate pulmonară manifestate prin febră, dispnee, pneumonită sau pneumonie Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente greaţă, vărsături Frecvente xerostomie, iritație rectală la folosirea supozitoarelor Mai puţin frecvente diaree, constipaţie Rare Foarte rare durere abdominală pancreatită, glosită, stomatită Cu frecvenţă necunoscută** colită Tulburări hepatobiliare Rare hepatită colestatică, parenchimatoasă (hepatocelulară) sau mixtă, sindromul dispariţiei ductelor biliare, icter Foarte rare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat insuficienţă hepatică, hepatită granulomatoasă Foarte frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare urticarie care poate fi severă, dermatită alergică dermatită exfoliativă lupus eritematos sistemic, prurit sindrom Stevens-Johnson*, necroliză epidermică toxică, fotosensibilitate, eritem poliform, eritem nodos, tulburări de pigmentare, purpură, acnee, hiperhidroză, alopecie, hirsutism Cu frecvenţă necunoscută** pustuloză acută exantematică generalizată (AGEP**), keratoză lichenoidă, onicomadeză Tulburări osteomusculare și ale țesutului conjunctiv Rare Foarte rare slăbiciune musculară tulburări ale metabolismului osos (scăderea concentrației plasmatice a calciului și 25-hidroxi-colecalciferolului), care determină osteomalacie, osteoporoză, artralgii, mialgii, crampe musculare Cu frecvenţă necunoscută** Tulburări renale și ale căilor urinare fracturi Foarte rare nefrită tubulointerstițială, insuficiență renală, disfuncție renală (de exemplu, albuminurie, hematurie, oligurie și creşterea uremiei/azotemiei), retenție urinară, polachiurie Tulburări ale aparatului genital și ale sânului Foarte rare tulburări sexuale/disfuncție erectilă, alterarea spermatogenezei (scăderea numărului și/sau a mobilităţii spermatozoizilor) Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Foarte frecvente fatigabilitate Investigații diagnostice Foarte frecvente Frecvente valori crescute ale gama-glutamil transferazei (determinate de inducţia enzimatică hepatică), de regulă, fără relevanţă clinică valori crescute ale fosfatazei alcaline Mai puțin frecvente valori crescute ale transaminazelor 14 Foarte rare tensiune intraoculară crescută, hipercolesterolemie, valori crescute ale HDL, valori crescute ale trigliceridelor; teste tiroidiene alterate: valori scăzute ale L-tiroxinei (tiroxina liberă, tiroxina, tri-iodotironina) şi valori crescute ale TSH, de regulă, fără manifestări clinice; valori crescute ale prolactinei Cu frecvenţă necunoscută** scăderea densității osoase Leziuni, intoxicații și complicații procedurale Cu frecvenţă necunoscută** căderi accidentale (asociate cu reacțiile adverse induse de tratamentul cu carbamazepină respectiv, ataxie, amețeli, somnolență, hipotensiune arterială, stare de confuzie, sedare) – vezi pct. 4.4 * În unele ţări asiatice, raportat ca reacţie adversă rară (vezi pct. 4.4). ** Reacții adverse suplimentare, provenite din raportări spontane (frecvența este necunoscută). Există raportări de cazuri de scădere a densității minerale osoase, osteopenie, osteoporoză și fracturi și în cazul pacienților tratați pe termen lung cu carbamazepină. Mecanismul prin care carbamazepina afectează metabolismul osos nu este încă identificat. Există numeroase dovezi referitoare la asocierea dintre anumiți markeri genetici și incidența reacțiilor adverse cutanate la carbamazepină, precum SSJ, NET, DRESS, AGEP și erupția maculopapulară. La pacienții de origine japoneză și europeană, apariția acestor reacții se asociază cu prezența alelei HLA-A*3101. Un alt marker, HLA-B-*1502, se asociază strâns cu apariția SSJ și NET în rândul indivizilor de origine chineză han, thailandeză și din alte populații asiatice (vezi pct. 4.2 și 4.4). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro . Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România: Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro 4.9 Supradozaj Semne și simptome Semnele şi simptomele supradozajului implică de obicei SNC, aparatul cardiovascular, aparatul respirator și reacțiile adverse menționate la pct. 4.8. Sistemul nervos central: deprimarea SNC, dezorientare, alterarea stării de conștiență, somnolenţă, agitaţie, halucinaţii, comă, vedere înceţoşată, vorbire neclară, dizartrie, nistagmus, ataxie, diskinezie orofacială, iniţial hiperreflexie apoi hiporeflexie, convulsii, tulburări psihomotorii, mioclonii, hipotermie, midriază. Aparatul respirator: deprimare respiratorie, edem pulmonar. Aparatul cardiovascular: tahicardie, hipotensiune arterială, uneori hipertensiune arterială, tulburări de conducere cu lărgirea complexului QRS, sincopă asociată cu stop cardiac. Tractul gastrointestinal: vărsături, întârzierea golirii stomacului, scăderea motilităţii intestinale. 15 Sistemul osteomuscular: sunt raportate de cazuri de rabdomioliză, ca manifestare a toxicității carbamazepinei. Funcţia renală: retenţie urinară, oligurie sau anurie; retenţie lichidiană, intoxicaţie cu apă din cauza efectului ADH-like al carbamazepinei. Rezultate paraclinice: hiponatremie, posibil acidoză metabolică, posibil hiperglicemie, creşteri ale creatin- fosfokinazei musculare. Tratament Nu există antidot specific. Tratamentul inițial este ghidat de manifestările clinice. Pacientul trebuie internat în spital. Se determină concentraţia plasmatică pentru confirmarea intoxicaţiei cu carbamazepină şi aprecierea mărimii supradozei. Se procedează la golirea stomacului, lavaj gastric şi administrarea de cărbune activat. Întârzierea golirii stomacului poate determina prelungirea absorbţiei, cu posibile recăderi în perioada de recuperare. Se recomandă îngrijiri medicale într-o unitate de terapie intensivă, cu monitorizare cardiacă şi corectarea oricărui dezechilibru electrolitic. Recomandari speciale Unii specialiști recomandă hemoperfuzia prin cărbune activat. Hemodializa este o măsură eficace pentru tratarea supradozajului cu carbamazepină. Trebuie anticipată recăderea şi agravarea simptomatologiei în ziua a doua şi a treia după supradozaj, din cauza absorbţiei întârziate. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, agent neurotrop şi psihotrop, derivaţi de carboxamidă; codul ATC: N03AF01. Carbamazepina este derivat de dibenzazepină. Ca antiepileptic, spectrul de activitate al carbamazepinei cuprinde crizele parţiale (simple şi complexe), cu sau fără generalizare secundară; crizele tonico-clonice generalizate, precum şi formele mixte ale acestor tipuri de crize. Mecanismul de acţiune Carbamazepina acționează în principal asupra canalelor de sodiu voltaj-dependente. Celelalte mecanisme de acţiune nu sunt elucidate decât parţial. Carbamazepina stabilizează membranele nervoase aflate în stare hiperexcitată, inhibă descărcările neuronale repetitive şi scade propagarea impulsurilor excitatoare la nivelul sinapselor. Este probabil ca reducerea descărcărilor repetitive sodiu-dependente la neuronii depolarizaţi prin utilizarea blocajului canalelor de sodiu voltaj-dependente să fie principalul mecanism de acţiune al său. În timp ce scăderea eliberării de glutamat şi stabilizarea membranelor neuronale pot reprezenta în principal o explicaţie a efectelor antiepileptice ale carbamazepinei, efectul de încetinire a procesului de refacere a dopaminei şi a noradrenalinei ar putea fi responsabil de proprietăţile antimaniacale ale carbamazepinei. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice 16 Absorbţie Absorbţia carbamazepinei din comprimate este aproape completă, dar relativ lentă. În medie, în cazul comprimatelor obișnuite concentraţiile plasmatice maxime de substanţă activă nemodificată sunt atinse în 12 ore după o doză orală unică. În ceea ce priveşte cantitatea de substanţă absorbită, nu se constată nici o diferenţă semnificativă clinic între diversele forme de administrare orală. După o doză orală unică de 400 mg carbamazepină (comprimate) concentraţia plasmatică maximă de carbamazepină nemetabolizată este în medie aproximativ 4,5 micrograme/mL. Biodisponibilitatea carbamazepinei administrată pe cale orală este cuprinsă între 85-100%. Ingestia de alimente nu are o influență semnificativă asupra vitezei de absorție și a biodisponibilității carbamazepinei, indiferent de forma de dozare a produsului. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru este atinsă în aproximativ 1 până la 2 săptămâni, în funcţie de pacient, depinzând atât de autoinducţia enzimatică a carbamazepinei, cât și de heteroinducția realizată de alte medicamente inductoare enzimatic, precum şi de starea dinaintea tratamentului, de doză şi de durata medicaţiei. Diferitele preparate care conțin carbamazepină pot diferi din punct de vedere al biodisponibilității. Pentru a evita scăderea efectului, apariția convulsiilor sau a unor reacții adverse exagerate este prudent să nu se schimbe produsul administrat. Distribuţie Admiţând că absorbţia carbamazepinei este completă, volumul aparent de distribuţie este între 0,8 şi 1,9 L/kg. Carbamazepina traversează bariera fetoplacentară. Carbamazepina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 70-80%. Concentraţia de substanţă nemodificată în lichidul cefalorahidian şi în salivă reflectă procentul plasmatic nelegat de proteine (20-30%). Concentraţiile în laptele matern sunt echivalente cu 25-60% din concentraţia plasmatică corespunzătoare. Metabolizare Carbamazepina este metabolizată în ficat, sub acțiunea citocromului P450-3A4. Principalul metabolit, activ farmacologic, este 10,11-epoxicarbamazepina. Mai departe, sub acțiunea epoxid-hidrolazei microsomale, 10,11-epoxicarbamazepina se transformă într-un derivat 10,11-transdiol, care se poate găsi și sub formă glucuronidată. Un alt metabolit al acestei căi este 9-hidroximetil-10-carbamoil acridanul, care poate interfera testele cromatografice. După administrarea orală a unei doze unice de carbamazepină, aproximativ 30% se elimină urinar sub formă de metaboliţi finali ai căii epoxidice. Alte căi importante de metabolizare conduc la formarea unor derivați monohidroxilaţi de carbamazepină, precum şi la N-glucuronida carbamazepinei, produsă sub acțiunea uridin-difosfat glucuronoziltransferazei (UGT2B7) prezentă în microsomii de la nivel hepatic, renal și intestinal. Eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică al carbamazepinei nemodificate este de aproximativ 36 de ore, după o doză orală unică, iar după administrarea repetată este de numai 16 până la 24 de ore (prin autoinducţia monooxigenazei hepatice), în funcţie de durata tratamentului. La pacienţii tratați concomitent cu alte medicamente inductoare enzimatic (de exemplu, fenitoină, fenobarbital) timpul de înjumătăţire plasmatică a fost de 9-10 ore. După o doză orală unică de 10,11-epoxicarbamazepină ca atare, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică al acesteia este de aproximativ 6 ore. După administrarea pe cale orală a unei doze unice de 400 mg carbamazepină, 72% se excretă în urină şi 28% în scaun. Din doza inițială, aproximativ 2% se regăsesc în urină sub formă nemetabolizată şi aproximativ 1% sub formă de 10,11-epoxicarbamazepină. 17 Variații individuale Concentrațiile plasmatice considerate „terapeutice” ale carbamazepinei pot varia considerabil interindividual, și anume, între 4-12 micrograme/mL (17-50 micromoli/L). Concentrațiile de 10,11-epoxicarbamazepină (metabolitul farmacologic activ al carbamazepinei) reprezintă aproximativ 30% din acestea. Grupe speciale de pacienţi Copii Din cauza eliminării crescute a carbamazepinei, copiii pot necesita doze mai mari (în mg/kg) decât adulţii pentru a se putea menține concentrațiile terapeutice. Vârstnici (> 65 ani) Nu există dovezi de modificare a farmacocineticii carbamazepinei la pacienţii vârstnici comparativ cu pacienţii mai tineri. Pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală Nu există date disponibile privind farmacocinetica carbamazepinei la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor farmacologice convenţionale privind toxicitatea după doze unice şi repetate, toleranța locală, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen. Totuşi, studiile la animale au fost insuficiente pentru a exclude existenţa unui efect teratogenic al carbamazepinei la om. Carcinogenitate La şobolanii trataţi cu carbamazepină timp de 2 ani, s-a observat incidenţa crescută a tumorilor hepatocelulare la femele şi a tumorilor testiculare benigne la masculi. Totuși, nu există indicații că aceste observaţii sunt relevante pentru uzul terapeutic la om. Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere Studiile pe animale Dovezile cumulate provenite din mai multe studii la animale (şoarece, şobolan şi iepure) indică faptul că, la doze relevante pentru administrarea la om, carbamazepina fie nu are potenţial teratogenic, fie are, dar este minor. Totuși, studiile la animale au fost insuficiente pentru a exclude efectul teratogenic al carbamazepinei la om. În studiile de reproducere desfăşurate la şobolani, puii alăptaţi au prezentat o creştere redusă în greutate în cazul unei doze materne de 192 mg/kg/zi. Fertilitate În studiile de toxicitate cronică, care au fost efectuate pe șobolani la care s-a administrat carbamazepină, s-au obervat atrofie testiculară și aspermatogeneză. Intervalul de siguranță (LOAEL, NOAEL) pentru apariția acestui efect rămâne necunoscut. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Croscarmeloză sodică Povidonă K 30 Talc Stearat de magneziu 18 Celuloză microcristalină silicifiată 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare La temperaturi sub 25°C, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 2 blistere din PVC transparent/Al a câte 10 comprimate. Cutie cu 5 blistere din PVC transparent/Al a câte 10 comprimate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ S.C. Slavia Pharm S.R.L. B-dul Theodor Pallady nr. 44C, 032266, Bucureşti, România 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 6952/2014/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Septembrie 2014 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Martie 2022 19