AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 1846/2009/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Clopixol Depot 200 mg/ml soluţie injectabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un ml soluţie injectabilă conţine decanoat de zuclopentixol 200 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă. Soluţie limpede, uleioasă, galben-deschis, fără particule vizibile. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul de întreţinere la pacienţi adulţi cu schizofrenie şi alte psihoze, în special cele cu simptome cum sunt halucinaţii, iluzii şi tulburări de gândire însoţite de agitaţie, nelinişte, ostilitate şi agresivitate. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Adulţi Dozajul şi intervalul dintre injecţii trebuie individualizate în funcţie de starea pacientului pentru a se obţine supresia maximă a simptomelor psihotice cu minimum de reacţii adverse. Decanoat de zuclopentixol 200 mg/ml În tratamentul de întreţinere intervalul dozelor este cuprins, obişnuit, între 200 – 400 mg (1-2 ml) la intervale de 2 – 4 săptămâni. Pentru unii pacienţi pot fi necesare doze mai mari sau scurtarea intervalului între doze. Pentru injectarea unui volum mai mare de 2 ml doza trebuie fracţionată şi administrată în două locuri diferite. Dacă sunt necesare volume mai mari de 2-3 ml din soluţia cu concentraţia de 200 mg/ml, este preferabilă utilizarea soluţiei cu concentraţie mai mare (decanoat de zuclopentixol 500 mg/ml). În cazul în care se trece de la zuclopentixol oral sau zuclopenthixol acetat intramuscular la tratament de întreţinere cu zuclopentixol decanoat trebuie avută în vedere următoarea schemă de dozaj: 1) Trecerea de la zuclopentixol oral la zuclopentixol decanoat 1 Doza orală uzuală zilnică de zuclopentixol exprimată în mg pe zi este echivalentă cu de 8 ori doza de decanoat exprimată în mg administrată la fiecare 2 săptămâni. Doza orală uzuală zilnică de zuclopentixol exprimată în mg pe zi este echivalentă cu de 16 ori doza de decanoat exprimată în mg administrată la fiecare 4 săptămâni. Zuclopenthixol oral trebuie continuat în prima săptămână după prima injectare, dar în doză redusă. 2)Trecerea de la zuclopenthixol acetat la zuclopenthixol decanoat Concomitent cu ultima injecţie de zuclopenthixol acetat (100 mg) trebuie injectat intramuscular 200 - 400 mg (1-2 ml) zuclopenthixol decanoat 200 mg/ml; administrarea de zuclopenthixol decanoat se repetă la intervale de 2 săptămâni. Pot fi necesare doze mai mari sau intervale de timp mai scurte. Zuclopenthixol acetat şi zuclopenthixol decanoat pot fi amestecate în aceeaşi seringă şi administrate în injecţie unică (co-injectare). Pacienţilor trataţi anterior cu alte medicamente de tip depot trebuie să li se administreze o doză de 200 mg zuclopentixol decanoat echivalentă cu 25 mg decanoat de flufenazină, 40 mg decanoat de cis(Z)- flupentixol sau 50 mg decanoat de haloperidol. Dozele ulterioare de zuclopentixol decanoat şi intervalul dintre injecţii trebuie ajustate în funcţie de răspunsul pacientului. Pacienţi în vârstă Pacienţii în vârstă trebuie trataţi cu doza minimă. Copii La copii, nu se recomandă utilizarea Clopixol Depot datorită lipsei experienţei clinice. Insuficienţă renală Clopixol Depot poate fi administrat în doze uzuale pacienţilor cu insuficienţă renală. Insuficienţă hepatică Pacienţilor cu insuficienţă hepatică trebuie să li se stabilească dozele cu atenţie şi, dacă este posibil, să li se determine concentraţia plasmatică. Mod de administrare Clopixol Depot se administrează prin injecţie intramusculară în cadranul supero-extern din regiunea gluteală. Volumele de injecţie care depăşesc 2 ml trebuie fracţionate în două locuri de administrare. Tolerabilitatea locală a medicamentului este bună. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la zuclopentixol sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Stare de şoc-colaps, afectarea stării de conştienţăde diferite etiologii (de exemplu, intoxicaţie acută cu alcool etilic, barbiturice sau opiacee), comă. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Similar oricărui neuroleptic în timpul tratamentului există posibilitatea apariţiei sindromului neuroleptic malign (hipertermie, rigiditate musculară, tulburări ale stării de conştienţă, instabilitatea sistemului nervos vegetativ). Riscul este mai crescut cu agenţii cu potenţă mai mare. Pacienţii cu sindrom cerebral organic preexistent, retard mintal, consumatorii de alcool etilic şi substanţe opioide prezintă risc letal crescut. 2 Tratament: se întrerupere administrarea neurolepticului. Se instituie tratament simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. Poate fi utilă administrarea de dantrolen şi bromocriptină. Simptomele pot persista mai mult de o săptămână după întreruperea neurolepticelor orale şi uneori, perioade mai mari când sunt asociate cu formele depot ale medicamentului. Similar altor medicamente neuroleptice, decanoatul de zuclopentixol trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu sindrom cerebral organic, convulsii şi boli hepatice în stadii avansate. Aşa cum se cunoaşte în cazul altor medicamente psihotrope‚ zuclopentixol decanoat poate modifica răspunsul organismului la insulină şi glucoză, necesitând ajustarea dozelor de medicamente în cadrul terapiei antidiabetice. Pacienţii cu terapie de lungă durată, în special cei trataţi cu doze mari de medicament, trebuie monitorizaţi atent şi evaluaţi periodic pentru a decide dacă li se pot reduce dozele de întreţinere. Similar altor medicamente aparţinând grupului de medicamente antipsihotice, zuclopentixol decanoat poate determina prelungirea intervalului QT. Persistenţa intervalului QT prelungit poate creşte riscul aritmiilor maligne. De aceea, zuclopentixol decanoat trebuie administrat cu precauţie pacienţilor susceptibili (cu hipokaliemie, hipomagneziemie sau predispoziţie genetică) şi pacienţilor cu antecedente de tulburări cardiovasculare, de exemplu, QT prelungit, bradicardie semnificativă (< 50 bătăi pe minut), infarct miocardic acut recent, insuficienţă cardiacă decompensată sau aritmie cardiacă. Administrarea concomitentă cu alte antipsihotice trebuie evitată (vezi pct. 4.5) Cazuri de tromboembolism venos au fost raportate la administrarea de medicamente antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice adesea prezinţă un risc dobândit pentru tromboembolism venos, toţi factorii posibili pentru riscul de tromboembolism venos trebuie identificaţi înainte şi în timpul tratamentului cu zuclopentixol decanoat şi trebuie luate măsuri preventive. Leucopenia, neutropenia şi agranulocitoza au fost raportate în legătură cu antipsihoticele, inclusiv cu flupentixol decanoat. Antipsihoticele depot cu acţiune prelungită trebuie utilizate cu precauţie în combinaţie cu alte medicamente cunoscute pentru potenţialul mielosupresiv, deoarece acestea nu pot fi eliminate rapid din organism în stări când acest lucru ar fi necesar. Pacienţi în vârstă Accident vascular cerebral În studiile clinice randomizate, controlate cu placebo, la pacienţi cu demenţă, cărora li s-au administrat antipsihotice atipice a fost observată o creştere de aproximativ 3 ori a riscului reacţiilor adverse cerebro-vasculare. Mecanismul pentru acest risc crescut nu este cunoscut. Acest risc crescut nu poate fi exclus şi în cazul administrării altor antipsihotice sau la alte grupuri de pacienţi. Zuclopentixol decanoat trebuie administrat cu precauţie pacienţilor cu factori de risc pentru accidente vasculare cerebrale. Cresterea mortalităţii la pacienţii în vârstă cu dementă Date din două studii observaţionale arată că pacienţii vârstnici cu dementă care sunt trataţi cu antipsihotice prezintă un risc uşor crescut de deces comparativ cu cei care nu sunt tratati cu antipsihotice. Nu sunt date suficiente pentru a prezenta o estimare precisă a gradului de risc şi cauzele creşterii riscului sunt necunoscute. Zuclopentixol decanoat nu are indicaţie aprobată pentru a trata tulburările de comportament din demenţă, 3 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Asocieri care necesită precauţie Zuclopentixol decanoat poate creşte efectul sedativ al alcoolului, efectul barbituricelor şi al altor substanţe deprimante ale SNC Neurolepticele pot creşte sau reduce efectul medicamentelor antihipertensive; efectul antihipertensiv al guanetidinei şi al altor medicamente cu acţiune similară este redus. Administrarea concomitentă a neuroleptice cu litiu creşte riscul neurotoxic. Antidepresive triciclice şi neurolepticele îşi inhibă reciproc metabolizarea. Zuclopentixol decanoat poate scădea efectul levodopa si al medicamentelor adrenergice. Utilizarea concomitentă de metoclopramidă şi piperazină creşte riscul tulburărilor extrapiramidale Deoarece zuclopentixol este metabolizat parţial prin intermediul CYP2D6, administrarea concomitentă cu medicamente cunoscute ca inhibitori ai acestei enzime poate determina reducerea clearance-ului zuclopentixolului. Prelungirea intervalului QT în timpul cu tratamentului cu antipsihotice poate fi exacerbată prin administrarea concomitentă a altor medicamente care determină creşterea semnificativă a intervalului QT. Administrarea concomitentă a unor astfel de medicamente trebuie evitată. Clasele relevante includ: - clasa I şi III antiaritmice (de exemplu: chinidină, amiodaronă, sotalol, dofetilidă); - unele antipsihotice (de exemplu tioridazină); - unele macrolide (de exemplu eritromicină); - unele antihistaminice (de exemplu: terfenadină, astemizol); - unele chinolone (de exemplu: gatifloxacină, moxifloxacină). Lista de mai sus nu este completă şi trebuie evitate alte medicamente care determină creşterea semnificativă a intervalului QT (de exemplu: cisapridă, litiu). Medicamentele care determină tulburări ale echilibrului hidroelectrolitic, cum sunt: diureticele tiazidice (hipokaliemie) şi medicamentele care determină creşterea concentraţiei plasmatice a zuclopentixolului trebuie, de asemenea, utilizate cu precauţie, deoarece pot creşte riscul prelungirii intervalului QT şi apariţiei aritmiilor maligne (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Zuclopentixol decanoat nu trebuie administrat în timpul sarcinii exceptând cazurile în care beneficiul terapeutic matern aşteptat depăşeşte riscul teoretic fetal. La nou-născuţii expuşi la medicaţie antipsihotică (inclusiv zuclopentixol decanoat) în trimestrul al III-lea de sarcină pot apărea reacţii adverse, inclusiv reacţii extrapiramidale şi/sau simptome de întrerupere, care pot varia ca severitate şi durată după naştere. S-au raportat simptome precum agitaţie, hipertonie musculară, hipotonie musculară, tremor, somnolenţă, tulburări respiratorii şi dificultăţi de alimentaţie. În consecinţă, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Studiile la animale nu au evidenţiat toxicitate reproductivă (vezi pct. 5.3). 4 Alăptarea Deoarece zuclopentixolul se excretă în laptele matern în cantităţi mici, este puţin probabilsă afecteze sugarul în cazul administrării dozelor terapeutice. Doza ingerată de sugar reprezintă sub 1% din doza administrată mamei (exprimată în mg/kg). Alăptarea poate fi continuată în timpul tratamentului cu zuclopentixol dacă se consideră că este importantă pentru starea clinică a pacientei, dar se recomandă supravegherea sugarului, în special după primele 4 săptămâni de la naştere. Fertilitatea La om, s-au raportat reacţii adverse cum ar fi: hiperprolactinemie, galactoree, amenoree, libido redus, disfuncţii erectile şi tulburări de ejaculare (vezi pct. 4.8). Acestea pot avea un impact negativ asupra funcţiei sexuale şi fertilităţii la femei şi/sau bărbaţi. Dacă apar semne clinice semnificative de hiperprolactinemie, galactoree, amenoree sau disfuncţii sexuale, trebuie laută în coniderare reducere dozei (dacă se poate) sau oprirea tratamentului. Aceste efecte sunt reversibile la oprirea tratatmentului. Administrarea de zuclopentixol la şobolani masculi şi femele a fost asociată cu o uşoară întârziere la împerechere. Într-un experiment în care zuclopentixol a fost administrat în alimente, s-au observat tulburări la împerechere şi procent redus de concepţie. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Clopixol Depot este un medicament cu efect sedativ. Pacienţii care urmează un tratament cu medicamente psihotrope pot prezenta unele tulburări de atenţie sau de concentrare trebuie avertizaţi despre posibilitatea afectării capacităţii lor de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Majoritatea reacţiilor adverse sunt dependente de doză. Frecvenţa şi severitatea acestor reacţii adverse sunt mai pronunţate în faza iniţială a tratamentului şi scad în intensitate în timpul continuării acestuia. Pot să apară reacţii de tip extrapiramidal, în special în timpul primelor zile după injectarea medicamentului sau la începutul tratamentului. În majoritatea cazurilor aceste reacţii adverse pot fi controlate prin scăderea dozei şi/sau prin administrarea medicamentelor antiparkinsoniene. Administrarea de rutină, în scop preventiv, a medicamentelor antiparkinsoniene nu este recomandată. Medicamentele antiparkinsoniene nu ameliorează diskinezia tardivă, ci o pot agrava aceste simptome. Se recomandă reducerea dozei sau, dacă este posibil, întreruperea terapiei. În cazul akatisiei persistente pot fi utile benzodiazepinele sau propranololul. Frecvenţa reacţiilor adverse este prezentată conform datelor din literatura de specialitate şi din raportările spontane: Frecvenţă este definită folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Afecţiuni hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Rare Rare Trombocitopenie, neutropenie, leucopenie, agranulocitoză. Reacţii de hipersensibilitate, reacţii anafilactice. Tulburări endocrine Rare Hiperprolactinemie. Tulburări metabolice şi de Frecvente Apetit alimentar crescut, greutate 5 nutriţie corporală crescută. Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări la nivelul aparatului auditiv şi cel labirintic. Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Tulburări hepato-biliare Mai puţin frecvente Rare Frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente către rare Foarte rare Frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Rare Mai puţin frecvente Foarte rare Apetit alimentar scăzut, greutate corporală scăzută. Hiperglicemie, afectarea toleranţei la glucoză, hiperlipidemie. Insomnie, depresie, anxietate, nervozitate, vise anormale, agitaţie, libidou scăzut. Apatie, coşmaruri, libidou crescut, stare de confuzie. Somnolenţă, akatisie, hiperkinezie, hipokinezie. Tremor, distonie, hipertonie, ameţeli, cefalee, parestezie, tulburări de atenţie, amnezie, mers anormal. Diskinezie tardivă, hiperreflexie, diskinezie, parkinsonism, sincopă, ataxie, tulburări de vorbire, hipotonie, convulsii, migrenă. Sindrom neuroleptic malign. Tulburări de acomodare, vedere anormală. Crize oculogire, midriază. Vertij. Hiperacuzie, tinitus. Tahicardie, palpitaţii. Electrocardiogramă: interval QT prelungit. Hipotensiune arterială, bufeuri. Tromoembolism venos Frecvente Congestie nazală, dispnee. Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Foarte rare Xerostomie Hipersecreţie salivară, constipaţie, vărsături, dispepsie, diaree. Durere abdominală, greaţă, flatulenţă. Teste funcţionale hepatice anormale. Hepatită colestatică, icter. 6 Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Hiperhidroză, prurit. Erupţii cutanate tranzitorii, reacţii de fotosensibilizare, tulburări de pigmentare, seboree, dermatită, purpură. Mialgie. Rigiditate musculară, trismus, torticolis. Tulburări de micţiune, retenţie urinară, poliurie. Frecvente Astenie, fatigabilitate, stare generală de rău, durere. Sete, hipotermie, hipertermie, Mai puţin reacţie la locul de administrare. frecvente Necunoscută Sindrom de întrerupere la nou- născut (vezi pct 4.6) Mai puţin frecvente Rare Frecvente Mai puţin frecvente Tulburări de ejaculare, disfuncţie erectilă, tulburări ale orgasmului la femei, uscăciune la nivelul mucoasei vulvo-vaginale. Ginecomastie, galactoree, amenoree, priapism. Astenie, fatigabilitate, stare generală de rău, durere. Sete, hipotermie, hipertermie, reacţie la locul de administrare. Similar altor medicamente din clasa terapeutică a antipsihoticelor, au fost raportate în legătură cu administrarea de zuclopentixolul decanoat: cazuri rare de prelungire a intervalului QT, aritmii ventriculare-fibrilaţie ventriculară, tahicardie ventriculară, torsada vârfurilor şi moarte subită inexplicabilă (vezi pct. 4.4). Întreruperea bruscă a administrării zuclopentixolului decanoat poate determina simptome ale sindromului de întrerupere. Cele mai frecvente simptome sunt: greaţă, vărsături, anorexie, diaree, rinoree, transpiraţii, mialgii, parestezie, insomnie, nelinişte, anxietate şi agitaţie. Pacienţii pot, de asemenea, să prezinte vertij, senzaţii alternative de cald-rece şi tremor. În general, simptomele apar după 1-4 zile de la întrerupere şi dispar în decurs de 7-14 zile. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Având în vedere modul de administrare, este puţin probabil să se producă simptome de supradozaj. 7 Simptomatologie Somnolenţă‚ comă, simptome extrapiramidale, convulsii, şoc, hipertermie sau hipotermie. În cazul unui supradozaj asociat cu medicamente cunoscute pentru efecte asupra inimii s-au raportat: modificări de ECG, prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor, stop cardiac şi aritmii ventriculare. Tratament Tratamentul este simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. Trebuie instituite măsuri pentru susţinerea aparatului respirator şi cardiovascular. Adrenalina (epinefrina) nu trebuie utilizată, deoarece în această situaţie poate accentua hipotensiunea arterială. Convulsiile pot fi tratate cu diazepam şi tulburările de mişcare cu biperiden. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Neuroleptice (antipsihotice) codul ATC: N05AF05. Mecanism de acţiune Zuclopenthixol este un neuroleptic din grupul tioxantenelor. Efectul antipsihotic al medicamentelor neuroleptice este datorat efectului de blocare a receptorilor dopaminergici, dar este posibil să contribuie şi blocarea receptorului 5-HT (5-hidroxitriptamină). In vitro, zuclopentixolul are afinitate mare atât pentru receptorii dopaminergici D1 cât şi pentru D2, precum şi pentru receptorii alfa1-adrenergici şi 5-HT2, dar nu are afinitate pentru receptorii colinergici muscarinici. De asemenea, are afinitate slabă pentru receptorii histaminergici (H1) şi nu are activitate de blocare pentru receptorii alfa2-adrenergici. In vivo, afinitatea de legare de receptorii D2 este mai puternică decât cea pentru receptorii D1. Zuclopentixolul s-a dovedit un neuroleptic potent în toate studiile de comportament privind activitatea neurolepticelor (efectul de blocare al receptorilor dopaminergici). S-a stabilit o corelaţie între modelele testelor in vivo‚ afinitatea pentru receptorii D2 in vitro şi media dozelor antipsihotice orale zilnice. Similar altor neuroleptice, zuclopentixolul creşte prolactinemia. Studii farmacologice au demonstrat clar că decanoatul de zuclopentixol decanoat în soluţie uleioasă are un efect neuroleptic prelungit, iar cantitatea de medicament necesară pentru a menţine un anumit efect pe o perioadă mai lungă de timp este considerabil mai mică în cazul administrării formelor depot decât pentru administrarea zilnică orală. În ceea ce priveşte uzul clinic, aceste rezultate din studiile farmacologice pot indica obţinerea unui efect neuroleptic prelungit fără sedare cu preparatele retard. În plus, riscul de interferare cu anestezicele poate fi redus. Eficacitate şi siguranţă clinică În clinică, decanoatul de zuclopentixol este indicat pentru tratamentul de întreţinere la pacienţii cu psihoze cronice.S-au obţinut rezultate pozitive şi în tratamentul pacienţilor cu handicap mintal hiperactivi şi agresivi. Decanoatul de zuclopentixol induce o sedare tranzitorie dependentă de doză. Totuşi, dacă pacientul este trecut la tratament de întreţinere cu decanoat de zuclopentixol de la tratamentul oral sau intramuscular cu acetat de zuclopentixol, sedarea nu va fi o problemă. Toleranţa la efectul sedativ nespecific se dezvoltă rapid. Decanoatul de zuclopentixol este util mai ales pacienţilor care subt ostili, suspicioşi, agitaţi şi agresivi. 8 Decanoatul de zuclopentixol permite continuarea tratamentului, în special la pacienţii care nu sunt complianţi in respectarea tratamentului oral prescris. Astfel, decanoatul de zuclopentixol previne recăderile frecvente datorate necomplianţei pacienţilor la medicaţia orală. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Prin esterificarea zuclopentixolului cu acid decanoic, acesta este transformat în decanoat de zuclopentixol, care are un caracter lipofil pronunţat. Injectat intramuscular sub formă de soluţie uleioasă, esterul difuzează lent din faza uleioasă în faza apoasă a organismului unde este rapid hidrolizat eliberând substanţa activă, zuclopentixolul. După injectare intramusculară, concentraţia plasmatică maximă se realizează în decurs de 3-7 zile. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin distribuţie (care reflectă eliberarea din preparatul depot) este de aproximativ 3 săptămâni‚ astfel încât concentraţia constantă, la starea de echilibru este atinsă după aproximativ 3 luni de administrări repetate. Distribuţie Volumul aparent de distribuţie (Vd)β este de aproximativ 20 l/kg. Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 98 – 99%. Biotransformare Metabolizarea zuclopentixolului are trei căi principale – sulfoxidarea‚ N-dezalchilarea la nivelul catenei laterale şi glucurono-conjugarea. Metaboliţii sunt inactivi din punct de vedere farmacologic Zuclopentixolul are o concentraţie mai mare decât metaboliţii săi în creier şi alte ţesuturi. Eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (T½ β) este de aproximativ 20 ore şi clearance-ul sistemic mediu (Cls) este de aproximativ 0,86 1/min. Zuclopentixolul este excretat în principal prin fecale, dar este prezent în mică măsură (aproximativ 10%) şi în urină. Numai aproximativ 0,1% din doză este excretată nemodificată în urină, ceea ce arată că încărcarea renală este neglijabilă. La mamele care alăptează, zuclopentixolul este excretat în cantităţi mici în lapte. La femeile tratate cu preparate orale sau cu decanoat, la starea de echilibru, înaintea administrării următoare, media raportului concentraţiei în laptele matern/concentraţie plasmatică a fost de aproximativ 0,29. Linearitate Cinetica este liniară. Media concentraţiei serice la starea de echilibru înainte de administrarea dozei următoare corespunzând administrării a 200 mg decanoat de zuclopentixol la intervale de 2 săptămâni este de aproximativ 10 ng/ml (25 nmol/l). Pacienţi în vârstă Parametrii farmacocinetici sunt practic independenţi de vârsta pacienţilor. Insuficienţă renală Pe baza parametrilor eliminării menţionaţi mai sus se poate aprecia că reducerea funcţiei renale nu va avea mare influenţă asupra concentraţiilor plasmatice ale medicamentului. Insuficienţă hepatică Nu sunt disponibile date pentru acest grup de pacienţi. Polimorfism 9 Un studiu in vivo a arătat că o parte din căile de metabolizare sunt supuse polimorfismului genetic al oxidării sparteinei/debrisochinei (CYP2D6). Relaţii farmacocinetică/farmacodinamie Se recomandă ca valoarea concentraţiei plasmatice minime (înainte de injecţie) să fie de 2,8–12 ng/ml (7-30 nmol/l), iar amplitudinea fluctuaţiei concentraţiei plasmatice (maximă/minimă) < 2,5 pentru tratamentul de întreţinere la pacienţii cu schizofrenie cu un grad mic până la moderat de severitate a bolii. Din punct de vedere farmacocinetic administrarea unei doze de 200 mg decanoat de zuclopentixol la intervale de 2 săptămâni sau de 400 mg decanoat de zuclopentixol la intervale de 4 săptămâni este echivalentă cu o doză orală zilnică de 25 mg zuclopentixol. 5.3 Date preclinice de siguranţă Toxicitate acută Zuclopentixolul are toxicitate acută mică. Toxicitate cronică În studiile de toxicitate cronică nu au fost demonstrate efecte toxice la dozele terapeutice de zuclopentixol. Toxicitate asupra funcţiei de reproducere Într-un studiu pe trei generaţii la şobolani, a fost observată o întârziere în împerechere. După împerechere, nu a existat niciun efect asupra fertilităţii. Într-un experiment în care zuclopentixol a fost administrat în alimente, s-au observat tulburări la împerechere şi procent redus de concepţie. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la animale nu au evidenţiat efecte embriotoxice sau teratogene.Într-un studiu efectuat în perioada peri- sau postnatală la şobolani, administrarea dozelor de 5 şi 15 mg/kg şi zi au determinat creşterea mortalităţii natale, reducerea supravieţuirii puilor şi întârzierea dezvoltării acestora. Semnificaţia clinică a acestor date nu este clară şi este posibil ca efectul asupra puilor să fie datorat neglijenţei mamelor expuse la doze toxice de zuclopentixol. Mutagenitate şi carcinogenitate Zuclopentixolul nu are potenţial mutagen sau carcinogen. Într-un studiu la şobolan privind oncogenitatea administrarea unei doze de 30 mg/kg şi zi timp de 2 ani, a determinat creşteri uşoare ale frecvenţei adenocarcinomului mamar, adenomului şi carcinomului insular pancreatic la femele şi carcinomului parafolicular tiroidian. Creşterea uşoară a frecvenţei acestor tumori este frecventă pentru antagoniştii D2 care cresc secreţia de prolactină când sunt administraţi la şobolani. Datorită diferenţelor fiziologice între şobolani şi om privitor la prolactina semnificaţia clinică a acestor rezultate nu este clară, dar se acceptă că nu este previzibil un risc carcinogen pentru pacienţi. Toxicitate locală Se observă afectare locală musculară după injectarea soluţiei apoase de neuroleptice, inclusiv de zuclopentixol. Afectarea muşchiului după injectarea soluţiei apoase este mai mare decât după injectarea unei soluţii uleioase de acetat de zuclopentixol şi de decanoat de zuclopentixol. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Trigliceride cu lanţ mediu 6.2 Incompatibilităţi 10 Decanoatul de zuclopentixol poate fi amestecat numai cu acetatul de zuclopentixol care se dizolvă, de asemenea, în trigliceride cu lanţ mediu. Decanoatul de zuclopentixol nu trebuie amestecat cu alte forme depot pe bază de ulei de susan care produc modificări nete ale proprietăţilor farmacocinetice ale produselor respective sau cu alte preparate injectabile. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Nu necesită condiţii speciale de păstrare. A se păstra fiolele în ambalajul original pentru a fi protejate de lumină. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Fiole incolore (sticlă tip I) a 1 ml soluţie injectabilă. Cutie cu 10 fiole a 1 ml soluţie injectabilă 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ H. Lundbeck A/S Ottiliavej 9, DK-2500 Valby Danemarca 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 1846/2009/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reînnoirea autorizaţiei - Iulie 2009 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Aprilie 2016 11