AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12354/2019/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI CIPRO QUIN 500 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un comprimat filmat conţine ciprofloxacină 500 mg sub formă de clorhidrat de ciprofloxacină 554,92 mg. Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Comprimate filmate rotunde, biconvexe, cu aspect uniform, cu margini intacte, de culoare albă sau aproape albă, având pe o față o linie mediană (fără rol de divizat în doze egale). 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Cipro Quin comprimate filmate este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Înaintea iniţierii terapiei, trebuie acordată o atenţie deosebită informaţiilor disponibile cu privire la rezistenţa la ciprofloxacină. Adulţi • Infecţii ale tractului respirator inferior, determinate de bacterii Gram-negativ (vezi pct. 4.4) exacerbări ale bolii pulmonare obstructive cronice (BPOC); ▪ În exacerbarea BPOC, Cipro Quin trebuie utilizat numai atunci când se consideră inadecvată utilizarea altor medicamente antibacteriene care sunt recomandate frecvent pentru tratamentul infecțiilor respective. ▪ ▪ infecţii bronho-pulmonare la pacienţii cu fibroză chistică sau bronşiectazie; pneumonie, cu excepția pneumoniei nosocomiale; • Otită medie cronică purulentă; • Exacerbarea sinuzitei cronice, în special dacă aceasta este determinată de bacterii Gram-negativ; • Cistită acută necomplicată; În cistită acută necomplicată, Cipro Quin trebuie utilizat numai atunci când se consideră inadecvată utilizarea altor medicamente antibacteriene care sunt recomandate frecvent pentru tratamentul infecțiilor respective. Infecţii complicate la nivelul tractului urinar; • Pielonefrită acută; • • Prostatită bacteriană; • Uretrită gonococică şi cervicită gonococică determinate de Neisseria gonorrhoeae susceptibilă la tratament; 1 • Orhiepididimită, inclusiv cazuri determinate de Neisseria gonorrhoeae susceptibilă la tratament; • Boală inflamatorie pelvină, inclusiv cazuri determinate de Neisseria gonorrhoeae; În cazul infecţiilor tractului genital menţionate anterior, când se suspectează sau se cunoaşte că sunt determinate de Neisseria gonorrhoeae, este foarte important să se obţină informaţii locale despre prevalenţa rezistenţei la ciprofloxacină şi să se confirme susceptibilitatea prin teste microbiologice. Infecţii ale tractului gastro-intestinal (inclusiv diareea călătorului); Infecţii intra-abdominale; Infecţii ale pielii şi ţesuturilor moi, determinate de bacterii Gram-negativ; Infecţii la nivelul oaselor şi articulaţiilor; • • • • • Ciprofloxacina poate fi utilizată în abordarea terapeutică a pacienților cu neutropenie care prezintă febră suspectată a fi cauzată de o infecție bacteriană; • Profilaxia infecţiilor la pacienţii neutropenici; • Profilaxia infecţiilor invazive determinate de Neisseria meningitidis; • Antrax prin inhalare (profilaxia după expunere şi tratamentul curativ). Copii şi adolescenţi • Infecţii bronho-pulmonare determinate de Pseudomonas aeruginosa la pacienţii cu fibroză chistică; • Infecţii complicate la nivelul tractului urinar şi pielonefrită acută; • Antrax prin inhalare (profilaxia după expunere şi tratamentul curativ). De asemenea, ciprofloxacina poate fi utilizată pentru tratamentul infecţiilor severe la copii şi adolescenţi, dacă este necesar. Tratamentul trebuie iniţiat numai de către medici cu experienţă în tratamentul fibrozei chistice şi/sau infecţiilor severe la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Trebuie luate în considerare recomandările oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene. 4.2 Doze şi mod de administrare Dozajul depinde de indicaţia clinică, severitatea şi localizarea infecţiei, de sensibilitatea la ciprofloxacină a microorganismului(elor) etiologice, de funcţia renală a pacientului şi greutatea corporală la copii şi adolescenţi. Durata tratamentului depinde de severitatea bolii şi de evoluţia clinică şi bacteriologică. Tratamentul infecţiilor determinate de anumite bacterii (de exemplu: Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter sau Staphylococci) poate necesita doze mari de ciprofloxacină şi administrarea concomitentă a altor medicamente antibacteriene adecvate. Tratamentul unor infecţii (de exemplu: boli inflamatorii pelvine, infecţii intra-abdominale, infecţii la pacienţii neutropenici şi infecţii osteo-articulare) poate necesita administrarea concomitentă a altor medicamente antibacteriene, în funcţie de germenii patogeni implicaţi. Adulţi Indicaţii Infecţii ale tractului respirator inferior Infecţii ale tractului respirator superior Exacerbarea sinuzitei cronice Otită medie cronică purulentă Doza zilnică în mg 500 mg de două ori pe zi până la 750 mg de două ori pe zi 500 mg de două ori pe zi până la 750 mg de două ori pe zi 500 mg de două ori pe zi până la 750 mg de 2 Durata totală a tratamentului (inclusiv eventualul tratament parenteral iniţial cu ciprofloxacină) 7 până la 14 zile 7 până la 14 zile 7 până la 14 zile Indicaţii Doza zilnică în mg Infecţii ale tractului urinar Cistită necomplicată două ori pe zi 250 mg de două ori pe zi până la 500 mg de două ori pe zi Durata totală a tratamentului (inclusiv eventualul tratament parenteral iniţial cu ciprofloxacină) 3 zile Infecţii ale tractului genital Infecţii ale tractului gastro-intestinal şi infecţii intra- abdominale Cistită complicată Pielonefrită necomplicată Pielonefrită complicată Prostatită Uretrită gonococică şi cervicită Orhiepididimită şi boală inflamatorie pelvină Diaree determinată de bacterii patogene inclusiv Shigella spp, cu excepţia Shigella dysenteriae de tip I şi tratamentul empiric în diareea călătorilor Diaree determinată de Shigella dysenteriae de tip I Diaree determinată de Vibrio cholerae Febră tifoidă Infecţii intra- abdominale datorate bacteriilor Gram- negativ Infecţii ale pielii şi ţesuturilor moi Infecţii osteo-articulare Tratamentul sau profilaxia infecţiilor la pacienţii neutropenici Ciprofloxacina trebuie administrată în asociere cu un alt antibiotic/alte antibiotice conform recomandărilor oficiale La femeile în pre-menopauză poate fi utilizată o doză unică de 500 mg 500 mg de două ori pe zi 500 mg de două ori pe zi până la 750 mg de două ori pe zi 500 mg de două ori pe zi până la 750 mg de două ori pe zi 500 mg în doză unică 500 mg de două ori pe zi până la 750 mg de două ori pe zi 500 mg de două ori pe zi 7 zile cel puţin 10 zile; poate fi continuat mai mult de 21 zile în unele circumstanţe specifice (cum sunt abcesele) 2 până la 4 săptămâni (acută) şi 4 până la 6 săptămâni (cronică) 1 zi (doză unică) cel puţin 14 zile 1 zi 5 zile 3 zile 7 zile 5 până la 14 zile 7 până la 14 zile maximum 3 luni Tratamentul trebuie continuat pe toată durata neutropeniei 500 mg de două ori pe zi 500 mg de două ori pe zi 500 mg de două ori pe zi 500 mg de două ori pe zi până la 750 mg de două ori pe zi 500 mg de două ori pe zi până la 750 mg de două ori pe zi 500 mg de două ori pe zi până la 750 mg de două ori pe zi 500 mg de două ori pe zi până la 750 mg de două ori pe zi 3 Indicaţii Doza zilnică în mg Durata totală a tratamentului (inclusiv eventualul tratament parenteral iniţial cu ciprofloxacină) 500 mg în doză unică 1 zi (doză unică) 500 mg de două ori pe zi 60 zile de la confirmarea expunerii la bacilul antraxului Profilaxia infecţiilor invazive determinate de Neisseria meningitidis Antrax: profilaxia după expunerea pe cale inhalatorie şi tratamentul curativ pentru persoanele apte să primească tratament pe cale orală, când este clinic recomandat. Administrarea medicamentului trebuie iniţiată cât mai curând posibil după expunerea suspectată sau confirmată. Copii şi adolescenţi Indicaţii Doza zilnică în mg Durata totală a tratamentului (inclusiv eventualul tratament parenteral iniţial cu ciprofloxacină) 10 până la 14 zile 10 până la 21 zile 60 zile de la confirmarea expunerii la bacilul antraxului 20 mg/kg de două ori pe zi cu un maxim de 750 mg per doză 10 mg/kg de două ori pe zi până la 20 mg/kg de două ori pe zi cu un maxim de 750 mg per doză 10 mg/kg de două ori pe zi până la 15 mg/kg de două ori pe zi cu un maxim de 500 mg per doză Fibroza chistică Infecţii complicate ale tractului urinar şi pielonefrită curativ profilaxia după Antrax: expunerea pe cale inhalatorie şi tratamentul pentru persoanele apte să primească tratament pe cale orală, când este clinic recomandat. Administrarea medicamentului trebuie iniţiată cât mai curând posibil expunerea suspectată sau confirmată. Alte infecţii severe după 20 mg/kg de două ori pe zi cu un maxim de 750 mg per doză În funcţie de tipul infecţiilor Pacienţi vârstnici La pacienţii vârstnici, doza administrată este în funcţie de severitatea infecţiei şi de clearance-ul creatininei. Insuficienţă renală şi hepatică Dozele iniţiale şi de întreţinere recomandate pacienţilor adulţi cu insuficienţă renală: Clearance-ul creatininei [ml/min/1,73m²] > 60 30 – 60 < 30 Pacienţi cu hemodializă Creatinina sericã [µmol/l] < 124 124 - 168 > 169 > 169 Pacienţi cu dializă peritoneală > 169 Doza oralã [mg] Vezi dozajul uzual 250 – 500 mg la fiecare 12 ore 250 – 500 mg la fiecare 24 ore 250 – 500 mg la fiecare 24 ore (după dializă) 250 – 500 mg la fiecare 24 ore La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozei. Dozajul la copiii cu insuficienţă renală şi/sau hepatică nu a fost studiat. 4 Mod de administrare Comprimatele trebuie înghiţite nemestecate, cu un lichid. Comprimatele pot fi administrate cu sau fără alimente. Dacă sunt administrate pe stomacul gol, substanţa activă se absoarbe mai rapid. Comprimatele de ciprofloxacină nu trebuie administrate cu produse lactate (de exemplu, lapte, iaurt) sau cu sucuri de fructe cu supliment de minerale (de exemplu, suc de portocale cu supliment de calciu) (vezi pct. 4.5). În cazuri severe sau dacă pacientul nu este capabil să înghită comprimate (de exemplu, pacienţi cu nutriţie enterală), se recomandă să se înceapă tratamentul prin administrarea intravenoasă de ciprofloxacină până când tratamentul poate fi continuat pe cale orală. 4.3 Contraindicaţii • • Hipersensibilitate la substanţa activă, la alte chinolone sau la oricare dintre excipienţi (vezi pct. 6.1) Administrarea concomitentă de ciprofloxacină şi tizanidină (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Utilizarea ciprofloxacinei trebuie evitată la pacienții care au prezentat în trecut reacții adverse grave la utilizarea medicamentelor care conțin chinolone sau fluorochinolone (vezi pct. 4.8). Tratamentul acestor pacienți cu ciprofloxacină trebuie inițiat numai în absența unor opțiuni alternative de tratament și după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc (vezi și pct. 4.3). Reacții adverse grave la medicament, prelungite, invalidante și posibil ireversibile La pacienții cărora li s-au administrat chinolone și fluorochinolone, indiferent de vârsta acestora și de factorii de risc preexistenți, au fost raportate cazuri foarte rare de reacții adverse grave la medicament, prelungite (care persistă timp de luni sau ani), invalidante și posibil ireversibile, care afectează diferite sisteme din organism, uneori fiind implicate mai multe sisteme (musculo-scheletic, nervos, psihic și senzitiv). Administrarea ciprofloxacinei trebuie oprită imediat, la primele semne sau simptome ale unei reacții adverse grave, iar pacienții trebuie sfătuiți să se adreseze medicului curant pentru recomandări. Infecţii severe şi infecţii mixte cu microorganisme Gram-pozitiv şi anaerobe Ciprofloxacina nu este adecvată pentru tratamentul infecţiilor severe şi infecţiilor care ar putea fi determinate de către microorganisme Gram-pozitiv sau anaerobe. În cazul acestor infecţii, ciprofloxacina trebuie administrată în asociere cu alte medicamente antibacteriene adecvate. Infecţii streptococice (inclusiv Streptococcus pneumoniae) Ciprofloxacina nu este recomandată pentru tratamentul infecţiilor streptococice, datorită eficacităţii scăzute. Infecţii ale tractului genital Orhiepididimita şi bolile inflamatorii pelvine pot fi determinate de Neisseria gonorrhoeae rezistentă la fluorochinolone. Ciprofloxacina poate fi administrată în asociere cu alte medicamente antibacteriene adecvate, numai dacă prezenţa suşelor de Neisseria gonorrhoeae rezistente la ciprofloxacină a fost exclusă. Dacă nu se observă o ameliorare clinică după 3 zile de tratament, terapia trebuie reevaluată. Infectii ale tractului urinar Rezistența la fluorochinolone a bacteriei Escherichia coli - cel mai frecvent agent patogen implicat în infecțiile tractului urinar - variază în întreaga Uniune Europeană. Se recomandă medicilor să ia în considerare prevalența locală a rezistenței la Escherichia coli la fluorochinolone. Doza unică de ciprofloxacină care poate fi utilizată în cistita necomplicată la femeile aflate în premenopauză, este de așteptat să fie asociată cu o eficacitate mai mică decât durata tratamentului mai lungă. Acest lucru este cu atât mai mult de luat în considerare în ceea ce privește nivelul crescut de rezistență al Escherichia coli la chinolone. Infecţii intra-abdominale Datele privind eficacitatea ciprofloxacinei în tratamentul infecţiilor intra-abdominale post-operatorii sunt limitate. 5 Oscilații ale glicemiei Ca și în cazul tuturor quinolonelor, au fost raportate oscilații ale glicemiei, incluzând atât hipoglicemie cât și hiperglicemie (vezi pct. 4.8), de obicei la pacienții cu diabet zaharat care urmează tratament concomitent cu un medicament hipoglicemiant oral (de exemplu, glibenclamid) sau cu insulină. Au fost raportate cazuri de comă hipoglicemică. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei la pacienții cu diabet zaharat. Diareea călătorului Alegerea ciprofloxacinei trebuie să ia în considerare informaţiile privind rezistenţa la ciprofloxacină a microorganismelor patogene din ţările vizitate. Infecţii musculo-scheletale Ciprofloxacina trebuie utilizată în asociere cu alte antibiotice, în funcţie de rezultatele microbiologice. Antrax prin inhalare Utilizarea la om este bazată pe datele de sensibilitate in vitro, datele din studiile la animale şi datele limitate obţinute la om. Medicii curanţi trebuie să se refere la recomandările internaţionale şi/sau naţionale cu privire la tratamentul antraxului. Copii şi adolescenţi Utilizarea ciprofloxacinei la copii şi adolescenţi trebuie să urmeze recomandările oficiale în vigoare. Tratamentul cu ciprofloxacină trebuie iniţiat de către medici cu experienţă în tratamentul fibrozei chistice şi/sau infecţiilor severe la copii şi adolescenţi. S-a demonstrat că ciprofloxacina determină artropatii la nivelul articulaţiilor mari, la animale imature. Într-un studiu randomizat dublu-orb, datele privind siguranţa utilizării ciprofloxacinei la copii (ciprofloxacină: n=335, vârsta medie = 6,3 ani; comparatori: n=349, vârsta medie = 6,2 ani, limite de vârstă 1 – 17 ani) au arătat o incidenţă a artropatiei suspectată a fi legată de medicament (diferenţiată pe baza semnelor şi simptomelor clinice legate de articulaţie) până în ziua + 42, de 7,2% şi 4,6%. Pe o perioadă de urmărire de 1 an, incidenţa artropatiei legată de medicament a fost 9,0% şi respectiv 5,7%. Agravarea în timp a artropatiei suspectată a fi legată de medicament nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic, între cele două grupuri. Tratamentul trebuie iniţiat numai după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc, datorită evenimentelor adverse posibile legate de articulaţii şi/sau ţesuturile înconjurătoare. Infecţiile bronhopulmonare din fibroza chistică Studiile clinice au inclus copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 5 – 17 ani. Experienţa privind tratamentul copiilor cu vârsta între 1 şi 5 ani este mult limitată. Infecţii complicate ale tractului urinar şi pielonefrită Tratamentul infecţiilor urinare cu ciprofloxacină trebuie luat în considerare atunci când nu pot fi utilizate alte tratamente şi trebuie să se bazeze pe rezultatele microbiologice. Studiile clinice au inclus copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 – 17 ani. Alte infecţii severe specifice Utilizarea ciprofloxacinei poate fi avută în vedere pentru alte infecţii severe, în conformitate cu recomandările oficiale, după evaluarea atentă a raportului beneficiu-risc, când alte tratamente nu pot fi utilizate sau după eşecul terapiei standard şi când rezultatele microbiologice pot justifica utilizarea ciprofloxacinei. Utilizarea ciprofloxacinei în infecţii severe specifice, altele decât cele menţionate mai sus, nu a fost evaluată în studii clinice, iar experienţa clinică este limitată. Prin urmare, se recomandă prudenţă în tratamentul acestor pacienţi cu astfel de infecţii. Hipersensibilitate Hipersensibilitatea şi reacţiile alergice, inclusiv reacţiile anafilactice/anafilactoide, pot apărea în cazul utilizării unei singure doze (vezi pct. 4.8) şi pot pune viaţa în pericol. Dacă apar astfel de reacţii, ciprofloxacina trebuie întreruptă şi trebuie instituit tratamentul medical adecvat. 6 Aparatul musculo-scheletic Tendinită și ruptură de tendon Tendinita și ruptura de tendon (mai ales la nivelul tendonului lui Ahile, fără a se limita la acesta), uneori bilaterală, poate surveni în primele 48 ore de la inițierea tratamentului cu chinolone și fluorochinolone, apariția acestora fiind raportată chiar și timp de până la câteva luni de la oprirea tratamentului. Riscul de tendinită și ruptură de tendon este crescut la pacienții vârstnici, la pacienții cu insuficiență renală, la pacienții cu transplant de organ solid și la cei tratați concomitent cu corticosteroizi. Prin urmare, utilizarea concomitentă de corticosteroizi trebuie evitată. La primul semn de tendinită (de exemplu, umflare însoțită de durere, inflamație), tratamentul cu ciprofloxacină trebuie oprit și trebuie avut în vedere un tratament alternativ. Membrul (membrele) afectat(e) trebuie tratat(e) în mod corespunzător (de exemplu prin imobilizare). Nu trebuie utilizați corticosteroizi dacă apar semne de tendinopatie. Miastenia gravis Ciprofloxacina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu miastenie gravis deoarece simptomele pot fi exacerbate (vezi pct. 4.8). Reacții psihiatrice Reacțiile psihiatrice pot apărea chiar și după prima administrare a ciprofloxacinei. În cazuri rare, depresia sau psihozele pot evolua către idei/gânduri suicidare, culminând cu tentativa de suicid sau cu suicid complet. În apariția unor astfel de cazuri, ciprofloxacina trebuie întreruptă. Fotosensibilitate S-a demonstrat că ciprofloxacina determină reacţii de fotosensibilitate. Pacienţii trataţi cu ciprofloxacină trebuie atenţionaţi să evite expunerea directă atât la lumina puternică a soarelui, cât şi la radiaţiile UV, în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Tulburări de vedere Dacă vederea se deteriorează sau se manifestă orice efect advers asupra ochilor, este necesar un consult imediat de specialitate. Sistemul nervos central Chinolonele sunt cunoscute că pot declanşa crize convulsive sau pot scădea pragul convulsivant. Ciprofloxacina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu tulburări SNC care pot fi predispuşi la convulsii. Dacă apar convulsii, administrarea ciprofloxacinei trebuie întreruptă (vezi pct. 4.8). Neuropatie periferică La pacienții tratați cu chinolone și fluorochinolone au fost raportate cazuri de polineuropatie senzorială sau senzorial-motorie care determină parestezie, hipoestezie, disestezie sau slăbiciune. Pacienții tratați cu ciprofloxacină trebuie sfătuiți să informeze medicul, înainte de a continua tratamentul, în cazul în care apar simptome de neuropatie, cum sunt durere, senzație de arsură, furnicături, amorțeală, slăbiciune, în scopul de a preveni apariția unei afecțiuni potențial ireversibile (vezi pct. 4.8). Tulburări cardiace Deoarece ciprofloxacina este asociată cu cazuri de alungire a intervalului QT (vezi pct. 4.8), tratamentul trebuie efectuat cu precauţie la pacienţii cu risc de aritmie de tipul torsada vârfurilor, cum ar fi de exemplu: • • utilizarea concomitentă de medicamente despre care se știe că prelungesc intervalul QT (de sindromul QT lung congenital; exemplu, antiaritmice de clasă IA și III, antidepresive triciclice, macrolide, antipsihotice); • dezechilibru electrolitic necorectat (de exemplu, hipokaliemie, hipomagneziemie); • boli cardiace (de exemplu, insuficiență cardiacă, infarct miocardic, bradicardie). Pacienții vârstnici și femeile pot fi mai sensibili la medicamentele care prelungesc intervalul QT. Prin urmare, se recomandă prudență atunci când se utilizează fluorochinolone, inclusiv ciprofloxacina, la aceste categorii de pacienți (vezi pct. 4.2 „Pacienți vârstnici”, pct. 4.5, pct. 4.8, pct. 4.9). 7 Disecție și anevrisme de aortă, regurgitare la nivelul valvei cardiace/incompetență a valvei cardiace Conform studiilor epidemiologice se raportează un risc crescut de disecție și anevrisme de aortă, mai ales la pacienții vârstnici, și de regurgitare la nivelul valvei aortice și valvei mitrale după administrarea de fluorochinolone. S-au raportat cazuri de disecție și anevrisme de aortă, uneori complicate de ruptură (inclusiv cazuri letale), precum și cazuri de regurgitare la nivelul unei valve cardiace/incompetență a uneia dintre valvele cardiace la pacienții cărora li s-au administrat fluorochinolone (vezi pct. 4.8). De aceea, fluorochinolonele trebuie utilizate numai după o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc și după evaluarea altor opțiuni terapeutice la pacienții cu antecedente heredocolaterale de anevrism ori de boală congenitală de valvă cardiacă sau la cei cu antecedente de diagnostic de anevrism și/sau disecție de aortă ori boală valvulară cardiacă sau în prezența altor factori de risc sau afecțiuni care determină predispoziție pentru apariția - atât a unui anevrism și a unei disecții de aortă, cât și a regurgitării la nivelul unei valve cardiace/ incompetenței unei valve cardiace (de exemplu, tulburări ale țesutului conjunctiv, precum sindrom Marfan sau sindrom Ehlers-Danlos, sindrom Turner, boala Behcet, hipertensiune arterială, poliartrită reumatoidă) sau, în plus, - anevrism și disecție de aortă (de exemplu, tulburări vasculare, precum arterită Takayasu sau arterită cu celule gigante, ateroscleroză diagnosticată sau sindrom Sjögren) sau, în plus, - regurgitării la nivelul unei valve cardiace/incompetenței unei valve cardiace (de exemplu, endocardită infecțioasă). De asemenea, riscul de disecție și anevrisme de aortă, precum și de ruptură, poate fi crescut la pacienții tratați concomitent cu corticosteroizi cu administrare sistemică. Pacienții trebuie instruiți să se adreseze imediat unui medic din departamentul de urgență în cazul apariției bruște a unei dureri abdominale, toracice sau de spate. Pacienții trebuie instruiți să solicite imediat asistență medicală în caz de dispnee acută, palpitații cardiace nou apărute sau apariție a unui edem la nivelul abdomenului sau al extremităților inferioare. Tulburări gastro-intestinale Apariţia diareei severe şi persistente în timpul tratamentului sau după tratament (inclusiv la câteva săptămâni după tratament), poate fi semnul unei colite asociată cu antibioticul (afecţiune care poate pune în pericol viaţa bolnavului şi care poate avea evoluţie letală), care necesită tratament imediat (vezi pct. 4.8). În aceste cazuri, tratamentul cu ciprofloxacină trebuie întrerupt imediat şi trebuie iniţiat tratamentul corespunzător. Medicamentele anti-peristaltice sunt contraindicate în această situaţie. Tulburări renale şi ale căilor urinare S-a raportat cristalurie asociată cu utilizarea ciprofloxacinei (vezi pct. 4.8). Pacienţii trataţi cu ciprofloxacină trebuie să fie bine hidrataţi şi trebuie evitată alcalinizarea în exces a urinii. Insuficiență renală Deoarece ciprofloxacina este excretată în mare parte nemodificată prin calea renală, este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență funcțională renală, așa cum este descris la punctul 4.2, pentru a evita o creștere a reacțiilor adverse la medicament datorită acumulării de ciprofloxacină. Sistemul hepatobiliar În timpul tratamentului cu ciprofloxacină au fost raportate cazuri de necroză hepatică şi insuficienţă hepatică cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8). Tratamentul trebuie întrerupt în cazul apariţiei oricăror semne şi simptome de afectare hepatică (cum sunt anorexie, icter, urini hipercrome, prurit sau sensibilitate abdominală). Deficitul de glucozo-6-fosfatdehidrogenază La pacienţii cu deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenază, în timpul tratamentului cu ciprofloxacină au fost raportate reacţii hemolitice. Ciprofloxacina trebuie evitată la aceşti pacienţi dacă riscul depăşeşte potenţialul beneficiu. În acest caz, trebuie monitorizată eventuala apariţie a hemolizei. Rezistenţă Izolarea unor bacterii rezistente la ciprofloxacină, cu sau fără suprainfecţie clinică aparentă, poate fi observată în timpul tratamentului cu ciprofloxacină. Este posibilă apariţia unor tulpini bacteriene 8 rezistente la ciprofloxacină, în special în caz de tratament de lungă durată, infecţii nozocomiale şi/sau infecţii determinate de specii de Staphylococcus şi Pseudomonas. Citocrom P450 Ciprofloxacina inhibă CYP1A2 şi, în consecinţă, poate determina creşterea concentraţiei serice a medicamentelor administrate concomitent şi metabolizate de această enzimă (de exemplu, teofilină, clozapină, ropinirol, tizanidină). Administrarea concomitentă de ciprofloxacină şi tizanidină este contraindicată. Prin urmare, dacă aceste substanţe sunt utilizate concomitent cu ciprofloxacina, semnele clinice ale unui eventual supradozaj trebuie monitorizate atent şi poate fi necesară determinarea concentraţiilor serice ale medicamentelor (în special a teofilinei) (vezi pct. 4.5). Metotrexat Nu se recomandă utilizarea concomitentă de ciprofloxacină şi metotrexat (vezi pct. 4.5). Interacţiuni cu teste de laborator Activitatea in vitro a ciprofloxacinei faţă de Mycobacterium tuberculosis ar putea determina negativarea testelor bacteriologice la pacienţii trataţi cu ciprofloxacină. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Efectele altor medicamente asupra ciprofloxacinei Medicamentele despre care se știe că prelungesc intervalul QT Ciprofloxacina, ca și alte fluorochinolone, trebuie utilizată cu precauție la pacienții cărora li se administrează medicamente care prelungesc intervalul QT (de exemplu, anti-aritmice de clasă IA și III, antidepresive triciclice, macrolide, antipsihotice) (vezi pct. 4.4). Formarea de complexe prin chelare Administrarea concomitentă de ciprofloxacină (cale orală) şi medicamente care conţin cationi polivalenţi, inclusiv suplimente minerale (de exemplu, calciu, magneziu, aluminiu, fier), chelatori polimerici ai fosfatului (de exemplu, sevelamer), sucralfat sau antiacide şi medicamente puternic tamponatate (de exemplu, comprimate de didanozină) care conţin magneziu, aluminiu sau calciu, scad absorbţia ciprofloxacinei. Prin urmare, ciprofloxacina trebuie administrată fie cu 1 – 2 ore înainte, fie la cel puţin 4 ore după aceste medicamente. Această restricţie nu este valabilă în cazul antiacidelor care aparţin grupei antagonişti ai receptorilor H2. Alimente şi produse lactate Calciul din dietă, ca parte a alimentaţiei, nu afectează semnificativ absorbţia ciprofloxacinei. Cu toate acestea, trebuie evitată administrarea concomitentă de produse lactate sau băuturi cu supliment de minerale (de exemplu, lapte, iaurt, suc de portocale cu supliment de calciu) şi ciprofloxacină, deoarece absorbţia ciprofloxacinei poate fi redusă. Probenecid Probenecidul interferă cu secreţia renală a ciprofloxacinei. Administrarea concomitentă de probenecid şi ciprofloxacină determină creşterea concentraţiilor serice ale ciprofloxacinei. Metoclopramid Metoclopramid accelerează absorbția ciprofloxacinei (orală), rezultând un timp mai scurt pentru a atinge concentrațiile plasmatice maxime. Nu s-a observat niciun efect asupra biodisponibilității ciprofloxacinei. Omeprazol Administrarea concomitentă de medicamente care conțin ciprofloxacină și omeprazol are ca rezultat o ușoară reducere a Cmax și AUC a ciprofloxacinei. Efectele ciprofloxacinei asupra altor medicamente Tizanidină Tizanidina nu trebuie administrată în asociere cu ciprofloxacina (vezi pct. 4.3). 9 Într-un studiu clinic la subiecţi sănătoşi, s-a observat creşterea concentraţiei serice a tizanidinei (creşterea Cmax de 7 ori, cu limite între 4 şi 21 ori; creşterea ASC de 10 ori, cu limite între 6 şi 24 ori) când aceasta a fost administrată concomitent cu ciprofloxacina. Creşterea concentraţiei serice a tizanidinei este asociată cu potenţarea efectelor hipotensive şi sedative. Metotrexat Transportul tubular renal al metotrexatului poate fi inhibat prin administrarea concomitentă a ciprofloxacinei, ceea ce poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale metotrexatului şi a riscului de reacţii toxice asociate. Prin urmare, utilizarea concomitentă nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Teofilină Administrarea concomitentă de ciprofloxacină şi teofilină poate determina o creştere nedorită a concentraţiei serice a teofilinei. Aceasta poate duce la reacţii adverse induse de teofilină, care, rareori, pot pune viaţa în pericol sau pot fi letale. În timpul utilizării concomitente, concentraţia serică a teofilinei trebuie monitorizată şi doza de teofilină trebuie redusă în mod corespunzător (vezi pct. 4.4). Alţi derivaţi xantinici S-au raportat creşteri ale concentraţiilor serice ale derivaţilor xantinici în cazul administrării concomitente de ciprofloxacină şi cafeină sau pentoxifilină (oxpentifilină). Fenitoină Administrarea concomitentă de ciprofloxacină şi fenitoină poate determina creşterea sau scăderea concentraţiilor serice ale fenitoinei; prin urmare, se recomandă monitorizarea concentraţiilor serice ale fenitoinei. Ciclosporină O creștere tranzitorie a concentrației creatininei serice a fost observată atunci când au fost administrate simultan medicamente care conțin ciprofloxacină și ciclosporină. Prin urmare, este necesar să se controleze concentrațiile serice de creatinină la acești pacienți (de două ori pe săptămână). Anticoagulante orale Administrarea concomitentă de ciprofloxacină şi warfarină poate amplifica efectele anticoagulante ale warfarinei. Creşterea activităţii anticoagulantelor orale a fost raportată la un număr mare de pacienţi care au utilizat antibiotice, inclusiv fluorochinolone. Factorii de risc pot varia în funcţie de starea infecţioasă, vârsta şi starea generală a pacientului şi este dificil să se evalueze dacă modificarea INR-ului (international normalised ratio/raportul internaţional normalizat) este determinată de infecţie sau de terapia antibiotică. Se recomandă monitorizarea frecventă a INR-ului în timpul şi după întreruperea administrării concomitente de ciprofloxacină şi anticoagulante orale. Duloxetină În studiile clinice s-a demonstrat că utilizarea concomitentă a duloxetinei cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP450 1A2, cum ar fi fluvoxamina, poate duce la o creștere a AUC și a Cmax a duloxetinei. Deși nu sunt disponibile date clinice privind o posibilă interacțiune cu ciprofloxacina, se pot aștepta efecte similare la administrarea concomitentă (vezi pct. 4.4). Ropinirol Într-un studiu clinic s-a demonstrat că utilizarea concomitentă de ropinirol şi ciprofloxacină, un inhibitor moderat al izoenzimei CYP450 1A2, poate determina creşterea Cmax şi ASC ale ropinirolului cu 60% şi, respectiv, cu 84%. Se recomandă monitorizarea reacţiilor adverse legate de ropinirol şi ajustarea adecvată a dozei de ropinirol în timpul şi la scurt timp după întreruperea tratamentului cu ciprofloxacină (vezi pct. 4.4). Lidocaina S-a demonstrat la subiecții sănătoși că utilizarea concomitentă a medicamentelor care conțin lidocaină cu ciprofloxacină, un inhibitor moderat al izozimului CYP450 1A2, reduce clearance-ul lidocainei intravenoase cu 22%. Deși tratamentul cu lidocaină a fost bine tolerat, o posibilă interacțiune cu ciprofloxacina, asociată cu efecte secundare, poate să apară la administrarea concomitentă. 10 Clozapină După administrarea concomitentă de ciprofloxacină 250 mg şi clozapină, timp de 7 zile, concentraţiile serice ale clozapinei şi N-desmetilclozapinei au crescut cu 29% şi, respectiv, 31%. Se recomandă monitorizarea clinică şi ajustarea adecvată a dozei de clozapină în timpul şi după întreruperea administrării concomitente a ciprofloxacinei (vezi pct. 4.4). Sildenafil Cmax și AUC ale sildenafilului au crescut aproximativ de două ori la subiecții sănătoși după o doză orală de 50 mg administrată concomitent cu 500 mg ciprofloxacină. Prin urmare, trebuie utilizată cu precauție ciprofloxacina concomitent cu sildenafil, luând în considerare riscurile și beneficiile. Agomelatină În studiile clinice, s-a demonstrat că fluvoxamina, ca un puternic inhibitor al izoenzimei CYP450 1A2, inhibă semnificativ metabolismul agomelatinei, rezultând o creștere de 60 de ori a expunerii la agomelatină. Deși nu sunt disponibile date clinice pentru o posibilă interacțiune cu ciprofloxacina, un inhibitor moderat al CYP450 1A2, se pot aștepta efecte similare la administrarea concomitentă (vezi „Citocromul P450” la pct. 4.4). Zolpidem Administrarea concomitentă de ciprofloxacină poate crește concentrațiile sanguine de zolpidem, ca atare nu se recomandă utilizarea concomitentă. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Datele disponibile privind administrarea ciprofloxacinei la gravide nu au indicat prezenţa malformaţiilor sau toxicităţii fetale sau neonatale la ciprofloxacină. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere. În perioada prenatală şi la animalele tinere, după expunerea la chinolone, s-au observat efecte asupra cartilajelor imature. Prin urmare, leziunile produse de medicament asupra cartilajelor articulare ale organismului uman imatur sau ale fătului nu pot fi excluse (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea ciprofloxacinei în timpul sarcinii. Alăptarea Ciprofloxacina se excretă în laptele matern. Datorită riscului potenţial de leziuni articulare, ciprofloxacina nu trebuie utilizată în timpul alăptării. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Datorită efectelor sale neurologice, ciprofloxacina poate afecta timpul de reacţie. Prin urmare, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse legate de medicament raportate cel mai frecvent sunt greaţă şi diaree. Reacţiile adverse legate de medicament, raportate în studiile clinice şi după punerea pe piaţă a ciprofloxacinei (tratament oral, intravenos şi secvenţial), sunt enumerate mai jos pe clase de frecvenţă. Analiza frecvenţei a luat în considerare datele după administrarea orală şi intravenoasă a ciprofloxacinei. Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Frecvente ≥1/100 şi <1/10 Mai puţin frecvente ≥1/1000 şi <1/100 Rare ≥1/10000 şi <1/1000 Foarte rare <1/10000 Frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile) Infecţii şi infestări Suprainfecţii micotice 11 Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Frecvente ≥1/100 şi <1/10 Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări endocrine Mai puţin frecvente ≥1/1000 şi <1/100 Eozinofilie Rare ≥1/10000 şi <1/1000 Foarte rare <1/10000 Frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile) Leucopenie Anemie Neutropenie Leucocitoză Trombocitopenie Trombocitemie Reacţii alergice Edem alergic/ edem angioneurotic Anemie hemolitică Agranulocitoză Pancitopenie (cu risc letal) Aplazie medulară (cu risc letal) Reacţii anafilactice Şoc anafilactic (cu risc letal) (vezi pct. 4.4) Reacţie de tip boala serului Scăderea apetitului Hiperglicemie Hipoglicemie (vezi pct. 4.4) Tulburări psihice* Hiperactivitate / agitaţie psihomotorie Tulburări ale sistemului nervos* Cefalee Ameţeli Tulburări ale somnului Tulburări ale sensibilităţii gustative (disgeuzie) Confuzie şi dezorientare Reacţie de anxietate Vise anormale Depresie (potențial culminând cu idei / gânduri sau tentative de sinucidere și suicid complet) (vezi pct. 4.4) Halucinaţii Parestezie şi disestezie Hipoestezie Tremor Convulsii (inclusiv starea epileptică, vezi pct. 4.4) Vertij Reacţii psihotice (potențial culminând cu idei / gânduri sau tentative de sinucidere și suicid complet) (vezi pct. 4.4) Migrenă Tulburări de coordonare Tulburări de mers Tulburări olfactive Hiperestezie Hipertensiune intracraniană și pseudotumori cerebrale) 12 Comă hipoglicemică (vezi pct. 4.4) Sindromul secreției inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH) Mania, inclusiv hipomanie Neuropatie periferică Polineuropatie (vezi pct. 4.4) Frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile) Aritmie ventriculară și torsada vârfurilor (raportată predominant la pacienții cu factori de risc pentru prelungirea intervalului QT), prelungirea QT ECG (vezi pct. 4.4 și 4.9) Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Frecvente ≥1/100 şi <1/10 Mai puţin frecvente ≥1/1000 şi <1/100 Rare ≥1/10000 şi <1/1000 Foarte rare <1/10000 Tulburări oculare* Tulburări acustice şi vestibulare* Tulburări cardiace** Tulburări vasculare** Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro- intestinale Tulburări hepatobiliare Tulburări vizuale Tulburări ale percepţiei culorilor Tinitus (zgomote în urechi) Pierderea auzului Tulburări de auz Tahicardie Vasculită Vasodilataţie Hipotensiune arterială Sincopã Dispnee (inclusiv stare astmatică) Greaţă Diaree Vărsături Dureri gastro- intestinale şi abdominale Dispepsie Flatulenţă Creşteri ale transaminazelor Creşteri ale bilirubinei Colită asociată cu antibioticul (potenţial letală în cazuri foarte rare) (vezi pct. 4.4) Insuficienţă hepatică Icter colestatic Hepatită Pancreatită Necroză hepatică (în cazuri foarte rare cu evoluţie către insuficienţă hepatică cu risc letal) (vezi pct. 4.4) 13 Frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile) Pustuloza exantematoasă generalizată acută (AGEP) Reacția medicamentoa să cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Frecvente ≥1/100 şi <1/10 Mai puţin frecvente ≥1/1000 şi <1/100 Rare ≥1/10000 şi <1/1000 Foarte rare <1/10000 Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Erupţii cutanate Prurit Urticarie Reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.4) Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv* Dureri musculo- scheletale (dureri la nivelul extremităţilor, dorsalgii, dureri toracice) Artralgie Mialgie Artrită Creşterea tonusului muscular şi crampe Peteşii Eritem polimorf Eritem nodos Sindrom Stevens-Johnson (care poate avea risc letal) Necroliză epidermică toxică (care poate avea risc letal) Astenie muscularã Tendinitã Ruptură de tendoane (în special a tendonului lui Achile) (vezi pct. 4.4) Exacerbarea simptomelor miasteniei gravis (vezi pct. 4.4) Disfuncţie renală Astenie Febră Insuficienţă renală Hematurie Cristalurie (vezi pct. 4.4) Nefrită tubulo- interstiţială Edem Transpiraţii (hiperhidroză) Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare* Investigaţii diagnostice Creşterea amilazei serice Creşterea fosfatazei alcaline serice INR crescut (la pacienții tratați cu antagoniști ai vitaminei K) * Au fost raportate cazuri foarte rare de reacții adverse grave la medicament, prelungite (până la luni sau ani), invalidante și posibil ireversibile, care afectează câteva, uneori mai multe, aparate, sisteme și organe și simțuri (inclusiv reacții precum tendinită, ruptură de tendon, artralgie, durere la nivelul extremităților, tulburări ale mersului, neuropatii asociate cu parestezie, depresie, oboseală, afectare a memoriei, tulburări ale somnului și afectare a auzului, vederii, gustului și mirosului), în asociere cu utilizarea chinolonelor și fluorochinolonelor, în unele cazuri indiferent de factorii de risc preexistenți (vezi pct. 4.4). ** S-au raportat cazuri de disecție și anevrisme de aortă, uneori complicate de ruptură (inclusiv cazuri letale), precum și cazuri de regurgitare la nivelul unei valve cardiace/incompetență a uneia dintre valvele cardiace la pacienții cărora li s-au administrat fluorochinolone (vezi pct. 4.4). 14 Aceste evenimente au fost raportate după punerea pe piaţă a medicamentului şi au fost observate predominant la pacienţii cu factori de risc suplimentari privind alungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4). Copii şi adolescenţi Frecvenţa artropatiei, menţionată mai sus, se referă la datele obţinute din studiile efectuate la adulţi. La copii, artropatia este raportată frecvent (vezi pct. 4.4). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România. Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478 - RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj S-a raportat că un supradozaj de 12 g duce la simptome uşoare de toxicitate. S-a raportat că un supradozaj de 16 g determină insuficienţă renală acută. Simptomele supradozajului constau în: ameţeală, tremor, cefalee, fatigabilitate, crize convulsive, halucinaţii, confuzie, disconfort abdominal, insuficienţă renală şi hepatică, precum şi cristalurie şi hematurie. S-a raportat toxicitate renală reversibilă. În afara măsurilor de urgenţă de rutină, se recomandă monitorizarea funcţiei renale, inclusiv a pH-ului urinar şi acidificarea urinii, dacă este necesar, pentru a preveni cristaluria. Pacienţii trebuie să fie bine hidrataţi. Prin hemodializă sau dializă peritoneală se elimină numai o cantitate mică de ciprofloxacină (<10%). 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antiinfecţioase pentru uz sistemic, antibacteriene pentru uz sistemic, chinolone antibacteriene, fluorochinolone, codul ATC: J01MA02. Mecanism de acţiune Fiind un medicament din grupa fluorochinolonelor antibacteriene, acţiunea bactericidă a ciprofloxacinei este rezultatul inhibării atât a topoizomerazei de tip II (ADN-giraza), cât şi a topoizomerazei IV, necesară pentru replicarea, transcripţia, repararea şi recombinarea ADN-ului bacterian. Relaţia FC/FD (farmacocinetică/farmacodinamie) Eficacitatea depinde în principal de relaţia dintre concentraţia serică maximă (Cmax) şi concentraţia minimă inhibitorie (CMI) a ciprofloxacinei pentru un microorganism patogen, respectiv de relaţia dintre aria de sub curbă a concentraţiei plasmatice (ASC) şi CMI. Mecanism de rezistenţă Rezistenţa in vitro la ciprofloxacină se poate dezvolta prin mutaţii succesive la nivelul locului de legare al and-girazei, cât şi al topoizomerazei IV. Gradul rezistenţei încrucişate între ciprofloxacină şi alte fluorochinolone este variabil. Mutaţiile unice pot să nu determine rezistenţă clinică, dar în general, mutaţiile multiple determină rezistenţă clinică la cele mai multe sau la toate substanţele active din clasa terapeutică. Impermeabilitatea şi/sau mecanismele de rezistenţă de tipul pompă de eflux ale substanţei active pot avea un efect variabil asupra sensibilităţii la fluorochinolone, care depinde de proprietăţile fizico-chimice ale diferitelor substanţe active din cadrul clasei de medicamente şi de afinitatea sistemelor de transport pentru fiecare substanţă activă. Toate mecanismele de rezistenţă in vitro sunt frecvent observate în practica clinică. Mecanismele de rezistenţă care inactivează alte antibiotice, cum sunt barierele de permeabilitate 15 (frecvente la Pseudomonas aeruginosa) şi mecanismele de eflux pot afecta sensibilitatea la ciprofloxacină. S-a raportat o rezistenţă mediată plasmidic, codificată prin genele qnr. Spectrul activităţii antibacteriene Concentraţiile ţintă separă tulpinile sensibile de cele cu sensibilitate intermediară, iar acestea din urmă de tulpinile rezistente: Recomandări EUCAST Microorganisme Enterobacteriaceae Salmonella spp. Pseudomonas spp Acinetobacter spp Staphylococcus spp.1 Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitides Concentraţii ţintă nelegate de speciile microbiene* Sensibile S  0,25 mg/l S ≤ 0.06 mg/L S  0,5 mg/l S  1 mg/l S  1 mg/l S  0,06 mg/l S ≤ 0.125 mg/L S  0,03 mg/l S  0,03 mg/l S  0,25 mg/l Rezistente R  0,5 mg/l R > 0.06 mg/L R  0,5 mg/l R  1 mg/l R  1 mg/l R  0,06 mg/l R > 0.125 mg/L R  0,06 mg/l R  0,06 mg/l R  0.5 mg/l 1 Staphylococcus spp.- concentraţiile ţintă pentru ciprofloxacină sunt legate de terapia cu doze mari. * Concentraţiile ţintă nelegate de speciile microbiene au fost determinate în principal pe baza datelor FC/FD şi sunt independente de distribuţia CMI ale speciilor specifice. Ele trebuie utilizate numai la specii pentru care nu există concentraţii ţintă cu specific de specie, dar nu şi la acele specii la care testarea sensibilităţii nu este recomandată. Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi în funcţie de timp pentru specii selecţionate; este necesară posibilitatea accesului la informaţii locale cu privire la rezistenţă, în special când trebuie tratate infecţii grave. Dacă este necesar, în cazul în care prevalenţa rezistenţei la nivel local indică faptul că utilitatea medicamentului este discutabilă, cel puţin în anumite tipuri de infecţii, se pot solicita recomandările unui expert. Clasificarea speciilor relevante în funcţie de sensibilitatea la ciprofloxacină (pentru speciile Streptococcus vezi pct. 4.4) SPECII FRECVENT SENSIBILE Microorganisme aerobe Gram-pozitiv Bacillus anthracis (1) Microorganisme aerobe Gram-negativ Aeromonas spp. Brucella spp. Citrobacter koseri Francisella tularensis Haemophilus ducreyi Haemophilius influenzae* Legionella spp. Moraxella catarrhalis* Neisseria meningitidis Pasteurella spp. Salmonella spp.* Shigella spp.* Vibrio spp. Yersinia pestis Microorganisme anaerobe Mobiluncus Alte microorganisme 16 Chlamydia trachomatis ($) Chlamydia pneumoniae ($) Mycoplasma hominis ($) Mycoplasma pneumoniae ($) SPECII inconstant sensibile Microorganisme aerobe Gram-pozitiv Enterococcus faecalis ($) Staphylococcus spp. (2) Microorganisme aerobe Gram-negativ Acinetobacter baumannii+ Burkholderia cepacia+* Campylobacter spp.+* Citrobacter freundii* Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae* Escherichia coli* Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae* Morganella morganii* Neisseria gonorrhoeae* Proteus mirabilis* Proteus vulgaris* Providencia spp. Pseudomonas aeruginosa* Pseudomonas fluorescens Serratia marcescens* Microorganisme anaerobe Peptostreptococcus spp. Propionibacterium acnes MICROORGANISME CU REZISTENŢĂ ÎNNĂSCUTĂ Microorganisme aerobe Gram-pozitiv Actinomyces Enteroccus faecium Listeria monocytogenes Microorganisme aerobe Gram-negativ Stenotrophomonas maltophilia Microorganisme anaerobe Cu excepţia celor enumerate mai sus Alte microorganisme Mycoplasma genitalium Ureaplasma urealitycum * Eficacitatea clinică a fost demonstrată pentru culturi microbiene sensibile în indicaţii clinice aprobate + Rata rezistenţei ≥ 50% în una sau mai multe ţări UE ($): Sensibilitate naturală intermediară în absenţa mecanismelor de rezistenţă dobândită (1): S-au efectuat studii la animale la care s-au indus infecţii experimentale prin inhalarea sporilor bacilului antraxului (Bacillus anthracis); aceste studii au arătat că tratamentul antibiotic început rapid după expunere previne apariţia bolii, dacă tratamentul este efectuat până la scăderea numărului de spori din organism, sub doza de infectare. Utilizarea recomandată la om se bazează în principal pe sensibilitatea in vitro şi pe datele experimentale la animale, precum şi pe datele limitate la om. La adulţi, o durată de tratament de două luni cu ciprofloxacină pe cale orală, în doză de 500 mg de două ori pe zi, este considerată eficace în prevenirea infecţiilor cu antrax la om. Medicul curant trebuie să consulte documentele de referinţă naţionale şi/sau internaţionale cu privire la tratamentul antraxului. (2): Vezi pct. 4.4 S. aureus meticilino-rezistent exprimă foarte frecvent co-rezistenţă la fluorochinolone. Rata rezistenţei la meticilină este de aproximativ 20 până la 50% dintre 17 toate speciile de stafilococi şi este de obicei mai mare în izolatele nozocomiale. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrarea orală a unor doze unice de 250 mg, 500 mg şi 750 mg ciprofloxacină sub formă de comprimate, ciprofloxacina se absoarbe rapid şi în cantităţi mari, în principal de la nivelul intestinului subţire, atingând concentraţiile serice maxime după 1 – 2 ore. Dozele unice de 100 – 750 mg au determinat concentraţii serice maxime (Cmax) dependente de doză, cuprinse între 0,56 şi 3,7 mg/l. Concentraţiile serice cresc proporţional cu dozele până la 1000 mg. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 70 – 80%. S-a demonstrat că după administrarea pe cale orală a unei doze de 500 mg la fiecare 12 ore, ASC (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) este echivalentă cu cea obţinută după administrarea unei perfuzii intravenoase a 400 mg ciprofloxacină, administrată timp de 60 minute, la fiecare 12 ore. Distribuţie Legarea ciprofloxacinei de proteine este scăzută (20 - 30%). Ciprofloxacina este prezentă în plasmă în cantităţi mari sub formă neionizată şi are un volum de distribuţie mare la starea de echilibru, de 2 – 3 l/kg corp. Ciprofloxacina atinge concentraţii mari în diferite ţesuturi cum sunt plămânii (lichid epitelial, macrofage alveolare, ţesut de biopsie), sinusurile şi leziunile inflamatorii (lichid vezical indus de cantaridină) sau tractul urogenital (urină, prostată, endometru), unde se ating concentraţii totale care depăşesc concentraţiile plasmatice. Metabolizare Patru metaboliţi au fost detectaţi în concentraţii mici, identificaţi astfel: dezetilenciprofloxacină (M 1), sulfociprofloxacină (M 2), oxociprofloxacină (M 3) şi formilciprofloxacină (M 4). Metaboliţii prezintă o activitate antimicrobiană in vitro dar în măsură mai mică decât compusul parental. Ciprofloxacina este cunoscută a fi un inhibitor moderat al izoenzimelor 1A2 ale CYP 450. Eliminare Ciprofloxacina este eliminată în cantităţi mari sub formă nemodificată, atât pe cale renală cât şi, în măsură mai mică, prin materii fecale. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la subiecţii cu funcţie renală normală este de aproximativ 4-7 ore. Eliminarea ciprofloxacinei (% din doză) Ciprofloxacină Metaboliţi (M1 - M4) Administrare orală Urină 44,7 11,3 Materii fecale 25,0 7,5 Clearance-ul renal este cuprins între 180 – 300 ml/kg şi oră şi clearance-ul general total este cuprins între 480 – 600 ml/kg şi oră. Ciprofloxacina este eliminată prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. În caz de insuficienţă renală severă, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al ciprofloxacinei este prelungit până la aproximativ 12 ore. Clearance-ul non-renal al ciprofloxacinei se datorează în principal secreţiei trans-intestinale active, dar şi metabolizării. 1% din doză se elimină pe cale biliară. Ciprofloxacina este prezentă în bilă în concentraţii mari. Copii şi adolescenţi Datele farmacocinetice ale medicamentului la copii şi adolescenţi sunt limitate. Într-un studiu efectuat la copii, Cmax şi ASC nu au fost dependente de vârstă (cu vârsta peste 1 an). S-a observat o creştere nesemnificativă a Cmax şi ASC după administrări repetate (10 mg/kg de trei ori pe zi). La 10 copii cu sepsis sever, cu vârsta sub 1 an, Cmax a fost de 6,1 mg/l (interval: 4,6 – 8,3 mg/l) după o perfuzie intravenoasă de 1 oră, cu doza de 10 mg/kg şi de 7,2 mg/l (interval: 4,7 – 11,8 mg/l) pentru copii cu vârsta între 1 şi 5 ani. Valorile ASC au fost de 17,4 mg*h/l (interval: 11,8 - 32,0 mg*h/l) şi 16,5 mg*h/l (interval: 11,0 - 23,8 mg*h/l) la cele două grupe de vârstă. 18 Aceste valori se încadrează în intervalul raportat pentru adulţi, la doze terapeutice. Pe baza analizelor farmacocinetice populaţionale la copii şi adolescenţi cu diferite infecţii, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prevăzut la copii este de aproximativ 4 - 5 ore şi biodisponibilitatea suspensiei orale variază de la 50 la 80%. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind toxicitatea după o doză unică, toxicitatea după doze repetate, carcinogenitatea sau toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. Similar altor chinolone, ciprofloxacina are efect fototoxic la animale, la niveluri de expunere relevante din punct de vedere clinic. Datele de fotomutagenitate/fotocarcinogenitate au demonstrat un uşor efect fotomutagen sau fotocarcinogen al ciprofloxacinei în experimentele in vitro şi la animale. Acest efect a fost comparabil cu cel al altor inhibitori ai girazei. Tolerabilitate articulară Aşa cum s-a raportat în cazul altor inhibitori ai girazei, ciprofloxacina determină leziuni la nivelul articulaţiilor mari, la animalele imature. Gradul leziunilor cartilajului variază în funcţie de vârstă, specii şi doză; leziunea poate fi redusă prin punerea în repaus a articulaţiei respective. Studiile la animalele mature (şobolan, câine) nu au evidenţiat leziuni ale cartilajelor. Într-un studiu la câini tineri Beagle, ciprofloxacina a determinat modificări articulare severe la doze terapeutice după două săptămâni de tratament, efecte care au persistat 5 luni mai târziu. 6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Celuloză microcristalină Amidonglicolat de sodiu tip A Croscarmeloză sodică Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu Film – Opadry II 85F28751: Alcool polivinilic parțial hidrolizat Dioxid de titan (E 171) Macrogol 3000 Talc 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 4 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu un blister din PVC/Al a 10 comprimate filmate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare Nu sunt necesare. 19 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Antibiotice SA Str. Valea Lupului nr. 1, 707410 Iași, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 12354/2019/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 01.11.2005 Data ultimei reînnoiri a autorizației: august 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iunie, 2024 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. 20