AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 1349/2008/01 Anexa 2 1350/2008/01 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI CORYOL 12,5 mg comprimate CORYOL 25 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ CORYOL 12,5 mg Fiecare comprimat conţine carvedilol 12,5 mg. Excipienţi: lactoză monohidrat 144,5 şi zahăr 10,00 mg CORYOL 25 mg Fiecare comprimat conţine carvedilol 25 mg. Excipienţi: lactoză monohidrat 85,00 mg şi zahăr 60,00 mg Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat Comprimate de 12,5 mg: ovale, uşor biconvexe, albe, având pe una dintre feţe marcat “S3”, iar pe cealaltă faţă un şanţ median. Comprimate de 25 mg: rotunde, uşor biconvexe, albe, având pe una din feţe un şanţ median. Comprimatele pot fi divizate în două părţi egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Hipertensiune arterială esenţială. Angină pectorală cronică stabilă. Tratament adjuvant în insuficienţa cardiacă stabilă moderată până la severă. 4.2 Doze şi mod de administrare Hipertensiune arterială esenţială Coryol poate fi utilizat în tratamentul hipertensiunii arteriale în monoterapie sau în asociere cu alte antihipertensive, în special cu diuretice tiazidice. Se recomandă o doză zilnică unică, deşi doza maximă recomandată pentru o priză este 25 mg, iar doza maximă zilnică este 50 mg. Adulţi: Doza iniţială recomandată este 12,5 mg o dată pe zi, în primele două zile. Apoi, tratamentul se continuă cu doze de 25 mg pe zi. Dacă este necesar, doza poate fi crescută în continuare treptat la intervale de două săptămâni sau mai rar. 1 Vârstnici: Doza iniţială recomandată în tratamentul hipertensiunii arteriale, este 12,5 mg o dată pe zi, care poate fi suficientă pentru continuarea tratamentului. Totuşi, dacă răspunsul terapeutic nu este adecvat la această doză, ulterior doza poate fi crescută treptat la intervale de două săptămâni sau mai rar. Angină pectorală cronică stabilă Adulţi: Doza iniţială recomandată este 12,5 mg de două ori pe zi, în primele două zile. Apoi, tratamentul se continuă cu doze de 25 mg de două ori pe zi. Dacă este necesar, doza poate fi crescută în continuare, treptat, la intervale de două săptămâni sau mai rar. Doza maximă zilnică recomandată este 100 mg fracţionată în două prize (de două ori pe zi). Vârstnici: Doza iniţială recomandată este 12,5 mg de două ori pe zi. Ulterior, tratamentul se continuă cu doza de 25 mg de două ori pe zi, care este doza zilnică maximă recomandată. Insuficienţă cardiacă insuficienţei cardiace moderate Tratamentul cu terapiaconvenţională/standard, cu diuretice, inhibitori ECA, digitalice şi/sau vasodilatatoare. Pacientul trebuie să fie stabil clinic (fără modificări în clasele NYHA, fără spitalizare datorată insuficienţei cardiace) şi terapia standard trebuie să fi fost stabilă cel puţin 4 săptămâni înainte de iniţierea tratamentului. Mai mult, pacientul trebuie să aibă o fracţie de ejecţie a ventriculului stâng redusă, frecvenţa cardiacă trebuie să fie > 50 bătăi pe minut şi tensiunea arterială sistolică > 85 mm Hg (vezi pct. 4.3). asociere severe până în la Doza iniţială este de 3,125 mg de două ori pe zi, două săptămâni. Dacă doza iniţială este bine tolerată, doza de carvedilol poate fi crescută la intervale de două săptămâni sau mai rar, la început până la 6,25 mg de două ori pe zi, apoi la 12,5 mg de două ori pe zi şi ulterior 25 mg de două ori pe zi. Se recomandă creşterea dozei până la cea maximă tolerată de pacient. Doza maximă recomandată este de 25 mg administrată de două ori pe zi, la pacienţii cu greutatea corporală < de 85 kg şi 50 mg de două ori pe zi la pacienţii cu greutatea corporală > de 85 kg, dacă s-a dovedit că insuficienţa cardiacă nu este severă. O doză crescută la 50 mg de două ori pe zi trebuie administrată cu atenţie sub supravegherea medicală strictă a pacientului. La începutul tratamentului sau în timpul creşterii dozei, poate să apară o agravare tranzitorie a simptomelor insuficienţei cardiace, în special la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă şi/sau trataţi cu doze mari de diuretice. În mod obişnuit aceasta nu impune întreruperea tratamentului, dar doza nu mai trebuie crescută. După începerea tratamentului cu carvedilol sau după creşterea dozei, pacientul trebuie monitorizat de un medic/cardiolog. Înaintea fiecărei măriri a dozei, trebuie efectuată o examinare pentru posibilele simptome de agravare a insuficienţei cardiace sau pentru simptome de vasodilataţie excesivă (de exemplu funcţia renală, greutatea corporală, tensiunea arterială, frecvenţa cardiacă şi ritmul cardiac). Tratamentul insuficienţei cardiace agravate sau retenţia de lichide se efectuează prin creşterea dozei de diuretic, iar doza de carvedilol nu trebuie crescută până când pacientul nu este stabilizat. Dacă apare bradicardie sau în cazul prelungirii timpului de conducere AV, trebuie în primul rând monitorizată concentraţia de digoxină. Ocazional poate fi necesară reducerea dozei de carvedilol sau întreruperea temporară a tratamentului. Chiar în aceste cazuri, creşterea treptată a dozelor de carvedilol poate fi continuată cu succes. Dacă terapia cu carvedilol este întreruptă pentru o perioadă mai mare de două săptămâni, aceasta va trebui reiniţiată cu doza de 3,125 mg de două ori pe zi şi crescută gradat în concordanţă cu recomandările anterioare. 2 Insuficienţă renală. Doza trebuie determinată pentru fiecare pacient în parte, dar, luând în considerare parametrii farmacocinetici nu sunt dovezi că este necesară ajustarea dozelor de carvedilol la pacienţii cu insuficienţă renală. Disfuncţii hepatice moderate. Poate fi necesară ajustarea dozelor. Copii şi adolescenţi Nu există experienţă privind utilizarea la copii şi adolescenţi. Vârstnici. Pacienţii vârstnici pot fi mai sensibili la efectele carvedilolului şi trebuie monitorizaţi cu atenţie. Similar altor beta-blocante şi, în special, la pacienţii cu afecţiuni coronariane, întreruperea administrării de carvedilol trebuie efectuată treptat (vezi pct. 4.4). Mod de administrare Comprimatele nu trebuie luate cu alimente. Totuşi, se recomandă ca la pacienţii cu insuficienţă cardiacă să se administreze carvedilolul cu alimente pentru ca absorbţia medicamentului să fie mai lentă şi să se reducă riscul apariţiei hipotensiunii arteriale ortostatice. 4.3 Contraindicaţii                 Insuficienţă cardiacă clasa IV NYHA, care necesită tratament inotrop intravenos. Bronhopneumopatie cronică obstructivă cu obstrucţie bronşică (vezi pct. 4.4). Disfuncţii hepatice semnificative clinic. Astm bronşic. Bloc atrioventricular grad doi sau trei. Bradicardie severă (<50 bătăi pe minut). Şoc cardiogen. Sindromul sinusului bolnav (inclusiv bloc sino-atrial). Hipotensiune arterială severă (tensiune arterială sistolică <85 mm Hg). Acidoză metabolică. Angină Prinzmetal. Feocromocitom netratat. Boli arteriale periferice severe. Tratament intravenos concomitent cu verapamil sau diltiazem (vezi pct 4.5). Alăptare. Hipersensibilitate la carvedilol sau la oricare dintre excipienţi. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Atenţionările de luat în considerare în special pentru pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Carvedilol trebuie administrat în principal în asociere cu diuretice, inhibitori ECA, digitalice şi/sau vasodilatatoare. Terapia trebuie iniţiată numai dacă pacientul a fost stabil cel puţin 4 săptămâni utilizând terapia convenţională. Pacienţii decompensaţi trebuie să fie reechilibraţi. Pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă, depleţie de sare şi de volum, vârstnicii sau pacienţii cu tensiune arterială scăzută iniţial, trebuie monitorizaţi aproximativ 2 ore după prima doză sau după creşterea dozei având în vedere că poate să apară hipotensiune arterială. Hipotensiunea arterială determinată de vasodilataţie excesivă este tratată iniţial prin reducerea dozei de diuretic. Dacă este necesar, doza de carvedilol poate fi ulterior redusă sau întreruptă temporar. Doza de carvedilol nu trebuie crescută din nou înainte ca simptomele datorate agravării insuficienţei cardiace sau vasodilataţiei să fie controlate terapeutic. 3 S-a remarcat deteriorarea reversibilă a funcţiei renale în timpul terapiei cu carvedilol la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, cu tensiune arterială scăzută (sistolică <100 mm Hg), boală coronariană ischemică şi ateroscleroză generalizată şi/sau afectare renală subiacentă. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă cu aceşti factori de risc, trebuie monitorizată funcţia renală în timpul creşterii dozei de carvedilol. Dacă funcţia renală se deteriorează semnificativ, trebuie redusă doza de carvedilol sau întreruptă administrarea acestuia. În cursul administrării concomitente de carvedilol şi digitalice, trebuie avut în vedere că atât digitalicele cât şi carvedilolul prelungesc timpul de conducere atrioventriculară (vezi pct 4.5). Alte atenţionări cu privire la carvedilol şi beta-blocante în general. Pacienţii cu bronhopneumopatie cronică obstructivă, care nu urmează tratament pe cale orală sau inhalatorie, trebuie să nu utilizeze carvedilol decât dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscul potenţial. Dacă carvedilol este administrat unor astfel de pacienţi, aceştia trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie când se efectuează iniţierea terapiei şi creşterea treptată a dozelor. Doza de carvedilol trebuie redusă dacă pacienţii manifestă semne de obstrucţie bronşică în cursul tratamentului. Carvedilol poate masca simptomele şi semnele hipoglicemiei acute. Poate să apară ocazional afectarea controlului glicemiei, în cazul utilizării de carvedilol la pacienţii cu diabet zaharat şi insuficienţă cardiacă. De aceea, este necesară monitorizarea atentă a pacienţilor cu diabet zaharat la care se administrează carvedilol, prin determinarea periodică a glicemiei şi dacă este necesar ajustarea medicaţiei antidiabetice (vezi pct 4.5). Carvedilol poate masca semnele şi simptomele tireotoxicozei. Carvedilol poate determina bradicardie. Dacă există o scădere a frecvenţei pulsului până la mai puţin de 55 bătăi pe minut şi apar simptomele asociate bradicardiei, doza de carvedilol trebuie redusă. Când se utilizează carvedilol concomitent cu blocante ale canalelor de calciu cum sunt verapamilul şi diltiazemul, sau alte antiaritmice, în special amiodarona, trebuie monitorizate tensiunea arterială şi ECG. Trebuie evitată administrarea concomitentă pe cale intravenoasă (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă de cimetidină trebuie făcută cu atenţie având în vedere că pot creşte efectele carvedilolului (vezi pct. 4.5). Pacienţii care poartă lentile de contact trebuie avertizaţi cu privire la posibilitatea reducerii secreţiei lacrimare. La pacienţii cu reacţii grave de hipersensibilitate în antecedente şi a celor aflaţi în tratament de desensibilizare administrarea de carvedilol trebuie efectuată cu multă atenţie, deoarece beta-blocantele pot creşte atât sensibilitatea la alergeni cât şi gravitatea reacţiilor anafilactice. Trebuie acordată atenţie când se administrează beta-blocante la pacienţii cu psoriazis, deoarece pot fi agravate reacţiile tegumentare. Deoarece carvedilolul este un beta-blocant vasodilatator, este mai puţin de aşteptat agravarea afecţiunilor vasculare periferice decât în cazul beta-blocantelor convenţionale. Totuşi, există o experienţă clinică redusă la acest grup de pacienţi. Aceasta ipoteză este, de asemenea, valabilă şi pentru pacienţii cu sindrom Raynaud, dar la aceştia simptomele pot fi exacerbate. Pacienţii ca metabolizatori lenţi ai debrisoquinei, trebuie monitorizaţi atent pe perioada iniţierii terapiei (vezi pct. 5.2). Având în vedere experienţa limitată, carvedilolul nu trebuie administrat pacienţilor cu tensiune arterială instabilă sau secundară, hipotensiune arterială ortostatică, afecţiuni cardiace inflamatorii acute, obstrucţie a valvulelor sau a tractului de ejecţie cu relevanţă hemodinamică, stadiu final al bolii arteriale periferice, tratament concomitent cu antagonişti ai receptorilor-1 sau agonişti ai 4 receptorilor-2. Datorită acţiunii sale dromotrop-negative, carvedilolul trebuie administrat cu atenţie pacienţilor cu bloc cardiac de grad I. Beta-blocantele reduc riscul aritmiilor în caz de anestezie, cu toate că şi riscul de hipotensiune arterială poate fi crescut. De aceea, trebuie acordată atenţie în cazul utilizării anumitor anestezice. Studiile mai noi sugerează un beneficiu al beta-blocantelor în prevenirea morbidităţii perioperatorii şi reducerea incidenţei complicaţiilor cardiace. Similar altor beta-blocante, administrarea de carvedilol nu trebuie întreruptă brusc. Aceasta este valabilă, în special, la pacienţii cu boală coronariană ischemică. Terapia cu carvedilol trebuie întreruptă treptat pe parcursul a două săptămâni, de exemplu prin reducerea dozei zilnice la jumătate, la fiecare trei zile. Dacă este necesar, în acelaşi timp trebuie iniţiată terapia de înlocuire pentru a preveni agravarea anginei pectorale. Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de lactază Lapp, sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Acest medicament conţine zahăr. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie de glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-izomaltazei, nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Antiaritmice: au fost remarcate cazuri izolate de tulburări de conducere, rar cu afectare hemodinamică, la pacienţii care au utilizat carvedilol concomitent cu (formă orală) diltiazem, verapamil şi/sau amiodaronă. Similar altor beta-blocante, este necesară monitorizarea atentă a ECG şi a tensiunii arteriale în cazul administrării concomitente de blocante ale canalelor de calciu de tipul verapamilului şi diltiazemului, având în vedere că riscul de apariţie a tulburărilor de conducere AV sau al insuficienţei cardiace este crescut (efect sinergic). Trebuie efectuată monitorizarea atentă în cazul administrării concomitente de carvedilol şi alte antiaritmice din clasa I sau amiodaronă (pe cale orală). S-a raportat bradicardie, stop cardiac şi fibrilaţie ventriculară la scurt timp după iniţierea tratamentului cu beta-blocante la pacienţii la care s-a administrat amiodaronă. Există riscul de insuficienţă cardiacă în cazul administrării concomitente pe cale intravenoasă de antiaritmice din clasa Ia sau Ic. Tratamentul concomitent cu rezerpină, guanetidină, metildopa, guanfacină şi inhibitori ai monamino- oxidazei (exceptând inhibitorii de MAO-B) poate determina accentuarea reducerii frecvenţei cardiace. Se recomandă monitorizarea semnelor vitale. Dihidropiridine. Administrarea concomitentă de dihidropiridine şi carvedilol trebuie efectuată sub supraveghere atentă având în vedere că s-a raportat insuficienţă cardiacă şi hipotensiune arterială severă. Nitraţi. Creşte efectul hipotensor. Glicozide cardiotonice. S-a constatat o creştere a concentraţiei digoxinei la starea de echilibru cu aproximativ 16% şi a digitoxinei cu aproximativ 13% la pacienţii hipertensivi, în cazul utilizării concomitente de carvedilol şi digoxină. Când se iniţiază, se întrerupe sau se ajustează tratamentul cu carvedilol, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de digoxină. Alte medicamente antihipertensive. În cazul administrării concomitente, carvedilol poate potenţa efectele altor antihipertensive (de exemplu antagonişti ai 1-receptorilor) şi ale medicamentelor cu efect antihipertensiv secundar cum sunt barbituricele, fenotiazinele, antidepresivele triciclice, vasodilatatoarele şi alcoolul etilic. 5 Ciclosporină. Concentraţia plasmatică de ciclosporină este crescută când se asociază carvedilol. Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de ciclosporină. Antidiabetice incluzând insulina. Poate fi intensificat efectul de reducere a glicemiei exercitat de insulină şi antidiabeticele orale. Simptomele hipoglicemiei pot fi mascate. La pacienţii diabetici este necesară monitorizarea glicemiei cu regularitate. Clonidină. Când se efectuează întreruperea administrării de carvedilol asociat cu clonidină, carverdilolul trebuie întrerupt câteva zile înainte de reducerea treptată a dozei de clonidină. Anestezice inhalatorii. În cazul anesteziei, trebuie acordată atenţie posibilelor interacţiuni cu efect inotrop negativ şi hipotensor în cazul asocierii de carvedilol şi anestezice. AINS, estrogeni şi corticosteroizi. Efectul antihipertensiv exercitat de carvedilol este redus prin retenţia de apa şi sodiu. Medicamente care induc sau inhibă enzimele citocromului P 450. Pacienţii trataţi cu medicamente care induc (de exemplu rifampicina şi barbituricele) sau inhibă (de exemplu cimetidină, ketoconazol, fluoxetină, haloperidol, verapamil, eritromicină) enzimele citocromului P 450 trebuie monitorizaţi cu atenţie în cursul tratamentului concomitent cu carvedilol având în vedere că, concentraţia serică de carvedilol poate fi redusă de inductorii enzimatici şi crescută de inhibitorii enzimatici. Simpatomimetice cu efecte alfa-mimetice şi beta-mimetice. Există risc de hipertensiune arterială şi bradicardie excesivă. Ergotamină. Accentuarea vasoconstricţiei. Blocante neuromusculare. Accentuarea blocului neuromuscular. 4.6 Sarcina şi alăptarea Utilizarea carvedilolului în cursul sarcini şi al alăptării nu este recomandată. Nu s-au demonstrat pentru carvedilol efecte teratogene în studiile la animale, dar sunt insuficiente date clinice privind siguranţa la femeile gravide (vezi pct. 5.3). Beta blocantele reduc perfuzia placentară care, poate determina deces fetal intrauterin şi naştere imatură şi prematură. În plus, pot să apară la făt şi nou născut reacţii adverse (în special hipoglicemie, bradicardie, depresie respiratorie şi hipotermie). Există un risc crescut de complicaţii cardiace şi pulmonare la nou născut şi în perioada postnatală. Carvedilol poate fi utilizat de femeile gravide numai dacă beneficiul potenţial pentru mamă depăşeşte riscul potenţial pentru făt/nou născut. Tratamentul trebuie oprit 2-3 zile înainte de data când este aşteptată naşterea. Dacă întreruperea nu este posibilă noul născut trebuie monitorizat primele 2-3 zile de viaţă. Carvedilol este lipofil şi în concordanţă cu studiile la mamifere, carvedilolul şi metaboliţii săi se excretă prin laptele matern şi, de aceea, mamele care primesc carvedilol nu trebuie să alăpteze. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Carvedilol are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. La unele persoane vigilenţa poate fi redusă în special în perioada iniţierii tratamentului sau a ajustării dozelor. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse apar în special la începutul tratamentului. Reacţii adverse la pacienţi cu insuficienţă cardiacă, raportate din studii clinice. 6 Reacţiile adverse care au apărut la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, în cadrul studiilor clinice şi nu au fost remarcate cu aceeaşi frecvenţă la subiecţii la care s-a administrat placebo sunt listate în tabelul următor. Pentru a clasifica apariţia reacţiilor adverse s-a folosit următoarea terminologie. Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100; < 1/10) Mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100) Rare (≥1/10000; <1/1000) Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări cardiace Hiperglicemie* Edeme periferice, Hipervolemie, Retenţie de lichide. Tulburări de vedere. Edeme ale membrelor inferioare, Bradicardie. Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări vasculare Hipotensiune arterială ortostatică Tulburări gastro- intestinale Greaţă, diaree, vărsături Tulburări ale aparatului genital şi sânului Edem genital Trombocitopenie uşoară Ameţeli Sincopă Bloc atrio- ventricular complet, agravarea insuficienţei cardiace Deteriorarea funcţiei renale Constipaţie 7 Edeme Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare *Hiperglicemie (la pacienţii cu diabet zaharat), (vezi pct. 4.4). Insuficienţa renală acută şi tulburările funcţiei renale la pacienţii cu ateroscleroză generalizată şi/sau funcţie renală redusă au fost reacţii adverse rare. Frecvenţa reacţiilor adverse nu este dependentă de doză, cu excepţia ameţelilor, tulburărilor de vedere, bradicardiei şi agravarea insuficienţei cardiace. Contractilitatea cordului poate să se reducă în cursul creşterii treptate a dozelor, dar această situaţie este rară. Reacţii adverse la pacienţi cu hipertensiune arterială şi angină pectorală, care au fost raportate din studii clinice. Profilul reacţiilor adverse la pacienţii cu hipertensiune arterială şi angină pectorală este similar celui observat la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Totuşi, la pacienţii cu hipertensiune arterială şi angină pectorală frecvenţa reacţiilor adverse este mai redusă. Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100; < 1/10) Mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100) Rare Foarte rare (≥1/10000; <1/1000) (≥1/10000) cu frecvenţă necunoscută Pentru a clasifica apariţia reacţiilor adverse s-a folosit următoarea terminologie. Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Ameţeli*, cefalee* Tulburări oculare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Reducerea secreţiei lacrimare Bradicardie* Hipotensiune arterială ortostatică* Hipercolesterol -emie Trombocito- penie uşoară, leucopenie Edeme periferice Tulburări ale somnului, Depresie Parestezii, sincopă* Tulburări de vedere, iritaţii oculare Insuficienţă circulatorie periferică 8 Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro- intestinale Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv disorder Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Greaţă, dureri abdominale, diaree Algii la nivelul membrelor Fatigabilitate* Congestie nazală Constipatie, vărsături Xerostomie deteriorarea funcţiei renale Dificultăţi la urinare Impotenţă Creşterea valorilor transaminazelor serice *Aceste reacţii apar in special la începutul tratamentului. Reacţiile adverse foarte rare includ angină pectorală, bloc AV şi exacerbarea simptomelor la pacienţii cu claudicaţie intermitentă sau sindrom Raynaud. Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale. S-a observat dispnee de tip astmatiform la pacienţii cu teren predispozant. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat. Au fost raportate rar reacţii tegumentare variate (de exemplu exantem alergic, urticarie, prurit şi reacţii asemănătoare lichenului plan). Pot să apară leziuni tegumentare psoriazice sau se pot agrava cele deja existente. Beta blocantele neselective pot, în mod special, să ducă la transformarea unui diabet zaharat latent în diabet zaharat manifest, la agravarea diabetului zaharat manifest şi la alterarea controlului glicemic. De asemenea, în cursul tratamentului cu carvedilol este posibil să apară, deşi nu frecvent, tulburări uşoare ale echilibrului metabolismului glucidic. 9 4.9 Supradozaj Simptome. Supradozajul poate determina hipotensiune arterială gravă, bradicardie, insuficienţă cardiacă, şoc cardiogen şi stop cardiac. Pot apărea, de asemenea, tulburări respiratorii, bronhospasm, vărsături, reducerea stării de conştienţă şi convulsii. Tratament. În plus faţă de procedurile standard de tratament, semnele vitale trebuie monitorizate, şi dacă este necesar, corectate funcţiile vitale într-o unitate de terapie intensivă. Se instituie următoarele măsuri de susţinere: Atropină: 0,5 – 2 mg intravenos (pentru tratamentul bradicardiei severe). Glucagon: iniţial 1-10 mg intravenos, urmat dacă este necesar, de o perfuzie lentă timp de 2 – 5 ore (pentru a menţine funcţia cardiacă). Simpatomimetice în concordanţă cu eficacitatea acestora şi greutatea corporală a pacientului: dobutamină, isoprenalină sau adrenalină. Dacă simptomul predominant al supradozajului este vasodilataţia periferică, trebuie să se administreze pacientului noradrenalină sau etilefrină. Trebuie monitorizată permanent funcţia circulatorie a pacientului. Dacă pacientul prezintă bradicardie care nu răspunde la tratament farmacologic, trebuie implantat pacemaker. Pentru tratamentul bronhospasmului, pacientului trebuie să i se administreze simpatomimetice (sub formă de aerosol sau intravenos, dacă se remarcă că aerosolul nu produce un efect adecvat) sau terapie cu teofilină administrată intravenos. Dacă pacientul are convulsii, poate fi administrat diazepam sub formă de injecţie intravenoasă lentă. Carvedilolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice. De aceea, nu poate fi eliminat prin dializă. Important! În cazurile severe de supradozaj când pacientul este în şoc, tratamentul de susţinere a funcţiilor vitale trebuie continuat o perioadă suficientă, având în vedere că eliminarea şi redistribuirea carvedilolului este posibil să fie mai lentă decât în situaţii normale. Durata tratamentului depinde de gravitatea supradozajului; tratamentul de susţinere trebuie continuat până la stabilizarea stării pacientului. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente α, β-blocante, codul ATC: C07AG02 Carvedilol este un beta-blocant vasodilatator neselectiv, care reduce rezistenţa vasculară periferică prin blocarea selectivă a receptorilor alfa1 şi determină blocarea sistemului renină angiotensină prin blocarea neselectivă a beta receptorilor. Activitatea reninei plasmatice este redusă şi retenţia de lichide este rară. Carvedilol nu are o activitate simpatomimetică intrinsecă (ASI). Similar propranololului are proprietăţi de stabilizare a membranei. Carvedilol este un compus racemic din doi stereoizomeri. S-a constatat că ambii enantiomeri au acţiune blocantă alfa-adrenergică pe modelele animale. Blocarea neselectivă a adrenoceptorilor beta1 şi beta2 este atribuită în majoritate enantiomerului S(-). 10 Proprietăţile antioxidante ale carvedilolului şi ale metaboliţilor săi au fost demonstrate in vitro şi in vivo prin studii la animale şi in vitro pe un număr de tipuri de celule umane. La pacienţii hipertensivi, o reducere a tensiunii arteriale nu este asociată cu o creştere concomitentă a rezistenţei periferice, aşa cum se remarcă în cazul beta-blocantelor pure. Frecvenţa cardiacă este uşor scăzută. Volumul bătaie rămâne neschimbat. Fluxul sanguin renal şi funcţia renală rămân normale, ca şi fluxul sanguin periferic, de aceea, este rar remarcată răcirea extremităţilor observată des în cazul utilizării beta-blocantelor. La pacienţii hipertensivi carvedilolul creşte concentraţia de norepinefrină plasmatică. În cazul tratamentelor prelungite la pacienţii cu angină pectorală, s-a constatat că, carvedilolul are efect antiischemic şi de ameliorare a durerii. Studiile hemodinamice au demonstrat că, carvedilolul reduce pre- şi post-sarcina ventriculară. La pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă sau insuficienţă cardiacă congestivă, carvedilol a avut efect favorabil asupra hemodinamicii şi fracţiei de ejecţie şi dimensiunilor ventriculului stâng. Carvedilol nu a avut efect negativ asupra profilului lipidelor serice sau electroliţilor. Procentul de HDL (lipoproteine cu densitate mare) şi LDL (lipoproteine cu densitate mică) a rămas normal. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Descriere generală: Biodisponibilitatea absolută după administrarea de carvedilol pe cale orală este de aproximativ 25%. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă la aproximativ o oră după administrare. Există o corelare lineară între doză şi concentraţia plasmatică. La pacienţii cu hidroxilare lentă a debrisoquinei, concentraţia plasmatică de carvedilol creşte de până la 2 –3 ori comparativ cu cei care metabolizează rapid debrisoquina. Alimentele nu afectează biodisponibilitatea deşi se prelungeşte timpul până la realizarea concentraţiei plasmatice maxime. Carvedilol este un compus intens lipofil. Aproximativ 98% până la 99% din carvedilol se leagă de proteinele plasmatice. Volumul său de distribuţie este de aproximativ 2 l/kg. După administrare pe cale orală, efectul de primul pasaj hepatic este de aproximativ 60 –70%. Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare al carvedilolului variază de la 6 la 10 ore. Clearance-ul plasmatic este aproximativ 590 ml/min. Eliminarea se face, în principal, pe cale biliară. În principal carvedilolul se excretă pe cale fecală. O cantitate foarte mică se elimină pe cale renală sub formă de metaboliţi. Carvedilolul este intens metabolizat în diverşi metaboliţi, care se elimină în principal prin bilă. Carvedilolul este metabolizat la nivel hepatic în principal prin oxidarea inelului aromatic şi glucuronoconjugare. Demetilarea şi hidroxilarea la nivelul inelului fenolic determină formarea a trei metaboliţi activi cu efect vasodilatator. Aceşti trei metaboliţi au un efect vasodilatator slab în comparaţie cu carvedilolul. Pe baza studiilor preclinice, metabolitul 4’- hidroxifenol are activitate beta-blocantă de 13 ori mai puternică decât carvedilolul. Totuşi, concentraţiile metaboliţilor la om sunt de aproximativ 10 ori mai reduse decât acelea ale carvedilolului. Doi din metaboliţii hidroxicarbazol ai carvedilolului sunt antioxidanţi foarte puternici, cu o potenţă mai mare de 30 –80 de ori decât a carvedilolului. Proprietăţi la pacienţi. Farmacocinetica carvedilolului este influenţată de vârstă; concentraţia plasmatică de carvedilol este cu aproximativ 50% mai mare la vârstnici comparativ cu cea de la subiecţii tineri. Într-un studiu la pacienţi cu ciroză hepatică, biodisponibilitatea carvedilolului a fost de patru ori mai mare, concentraţia plasmatică maximă de cinci ori mai mare şi volumul de distribuţie de trei ori mai mare decât la subiecţii sănătoşi. La unii pacienţi hipertensivi cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 20-30 ml/min) sau severă (clearance-ul creatininei <20 ml/min), s-a constatat o creştere a concentraţiei plasmatice de carvedilol de aproximativ 40 –55% comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Totuşi a existat o mare variabilitate între rezultate. 11 5.3 Date preclinice de siguranţă Carvedilolul nu a fost teratogen la şobolan şi iepure. Efecte embrio/fetotoxice au apărut la iepuri la concentraţii ale dozelor care nu au produs toxicitate. Testele standard in vitro şi in vivo nu au evidenţiat pentru carvedilol nici un potenţial mutagen sau cancerigen relevant. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Lactoză de monohidrat Zahăr Povidonă K-25 Crospovidonă Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 30C, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Comprimate 12,5 mg Cutie cu 4 blistere din OPA-Al-PVC/Al a câte 7 comprimate Comprimate 25 mg Cutie cu 2 blistere din OPA-Al-PVC/Al a câte 14 comprimate 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d. d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 1349/2008/01 1350/2008/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reînnoirea autorizaţiei- Decembrie 2008 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Februarie 2017 12