AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12290/2019/01-02-03-04-05 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Leridip 10 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de lercanidipină 10 mg echivalent la lercanidipină 9,4 mg. Excipient cu efect cunoscut: un comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 30 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Comprimate filmate, circulare, biconvexe, de culoare galbenă, cu şanţ median pe una dintre feţe. Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Leridip este indicat la adulţi pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale, forme uşoare şi moderate. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza recomandată este de 10 mg administrată oral o dată pe zi, cu cel puţin 15 minute înainte de masă; doza poate fi crescută la 20 mg, în funcţie de răspunsul pacientului. Stabilirea dozei trebuie făcută cu prudenţă, prin creştere treptată, deoarece pot fi necesare 2 săptămâni până la instalarea efectului antihipertensiv maxim. La unii pacienţi, la care tensiunea arterială nu este controlată adecvat prin administrarea unui singur medicament antihipertensiv, se poate asocia Leridip la un tratament anterior cu: un blocant beta- adrenergic (atenolol), un diuretic (hidroclorotiazidă) sau un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (captopril sau enalapril). Deoarece curba doză-răspuns este ascendentă cu un platou la doze între 20-30 mg, este improbabil ca eficacitatea să crească la doze mai mari, în timp ce reacţiile adverse pot fi intensificate. 1 Vârstnici: Cu toate că datele de farmacocinetică şi experienţa clinică sugerează că nu este necesară ajustarea dozei zilnice, se recomandă atenţie deosebită la iniţierea tratamentului la vârstnici. Copii şi adolescenţi: Siguranţa şi eficacitatea Leridip la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică: Trebuie acordată o atenţie deosebită în perioada de iniţiere a tratamentului la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică uşoară sau moderată. Deşi schema zilnică de tratament recomandată conţine doze care pot fi tolerate de către aceste subgrupe de pacienţi, o creştere a dozei zilnice la 20 mg lercanidipină trebuie realizată cu atenţie. Efectul antihipertensiv poate fi crescut la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi în consecinţă trebuie luată în calcul ajustarea dozelor. Leridip este contraindicat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă sau la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), inclusiv la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Mod de administrare Administrare orală Precauţii care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului: -Tratamentul este de preferat să fie administrat dimineaţa cu cel puţin 15 minute înainte de micul dejun. -Acest medicament nu trebuie administrat împreună cu suc de grapefrut (vezi pct. 4.3 şi 4.5). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. - - - - - - - Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), inclusiv la pacienţii care Pacienţi cu obstacol în ejecţia sângelui din ventriculul stâng. Insuficienţă cardiacă congestivă netratată. Angină pectorală instabilă sau în decurs de o lună de la un infarct miocardic. Insuficienţă hepatică severă. efectuează şedinţe de dializă. Administrarea concomitentă cu: - o inhibitori puternici ai CYP3A4 (vezi pct. 4.5), o ciclosporine (vezi pct. 4.5), o grapefrut sau suc de grapefrut (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Sindrom de nod sinusal Lercanidipina trebuie administrată cu atenţie la pacienţi cu sindrom de nod sinusal (dacă pacientul nu are un pacemaker). Insuficienţă ventriculară stângă Deşi studiile controlate privind hemodinamica nu au relevat perturbări ale funcţiei ventriculare, este necesară prudenţă la pacienţi cu insuficienţă ventriculară stângă. 2 Ischemie miocardică S-a sugerat că administrarea unor dihidropiridine cu acţiune de scurtă durată poate fi asociată cu risc cardiovascular crescut la pacienţi cu ischemie miocardică. Deşi lercanidipina este o substanţă cu acţiune de lungă durată, se recomandă prudenţă la astfel de pacienţi. La administrarea unor dihidropiridine au fost raportate rar dureri precordiale sau angină pectorală. La pacienţii diagnosticaţi cu angină pectorală au fost raportate foarte rar creşterea frecvenţei, duratei sau severităţii atacurilor anginoase. Au fost observate cazuri izolate de infarct miocardic (vezi pct. 4.8). Insuficienţă renală sau hepatică La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată, trebuie acordată o atenţie deosebită în perioada de iniţiere a tratamentului. Deşi doza uzuală recomandată de 10 mg pe zi poate fi tolerată, , o creştere a dozei zilnice la 20 mg lercanidipină ar trebui realizată cu atenţie. Efectul antihipertensiv poate fi crescut la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi în consecinţă trebuie luată în calcul ajustarea dozelor. Lercanidipina este contraindicată la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă sau la pacienţi cu insuficienţă renală (viteza de filtrare glomerulară < 30 ml/min), inclusiv la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.3). Dializă peritoneală Lercanidipina a fost asociată cu apariţia efluentului peritoneal tulbure la pacienţii cu dializă peritoneală. Opacitatea se datorează creşterii concentraţiei de trigliceride în efluentul peritoneal. Cu toate că mecanismul este necunoscut, opacitatea tinde să dispară după retragerea lercanidipinei. Aceasta este o asociere importantă care trebuie recunoscută deoarece efluentul peritoneal tulbure poate fi confundat cu peritonita infecţioasă având ca şi consecinţă spitalizarea inutilă şi administrarea empirică a antibioticelor. Inductori ai enzimei CYP3A4 Inductori ai enzimei CYP3A4 cum sunt anticonvulsivantele (de exemplu fenitoină, carbamazepină) şi rifampicina pot reduce concentraţiile plasmatice de lercanidipină, şi de aceea eficacitatea antihipertensivă a lercanidipinei poate fi redusă (vezi pct. 4.5). Alcool etilic Consumul de alcool etilic în cursul tratamentului trebuie evitat deoarece poate potenţa efectul vasodilatator indus de către medicamentele antihipertensive (vezi pct. 4.5). Lactoză Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea lercanidipină la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente este contraindicată Inhibitori ai enzimei CYP3A4 Lercanidipina este metabolizată de enzima CYP3A4 şi de aceea inhibitorii CYP3A4 administraţi concomitent pot interacţiona cu metabolizarea şi eliminarea lercanidipinei. Un studiu asupra interacţiunii cu un inhibitor puternic de CYP3A4, ketoconazol, a arătat o creştere considerabilă a concentraţiei plasmatice de lercanidipină (o creştere de 15 ori a ASC şi de 8 ori a Cmax pentru enantiomerul S-lercanidipină). 3 Trebuie evitată prescrierea de lercanidipină împreună cu inhibitori de CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, ritonavir, eritromicină, troleandomicină, claritromicină) (vezi pct. 4.3). Ciclosporină Creşterea concentraţiilor plasmatice de lercanidipină şi ciclosporină a fost observată în cazul administrării lor concomitente. Un studiu pe voluntari sănătoşi tineri a arătat că dacă ciclosporina este administrată la 3 ore după lercanidipină, concentraţia plasmatică de lercanidipină nu s-a modificat, dar ASC la ciclosporină a crescut cu 27%. Cu toate acestea, administrarea concomitentă de lercanidipină cu ciclosporina a dus la creşterea de 3 ori a nivelului plasmatic de lercanidipină şi o creştere cu 21% a ASC a ciclosporinei. Lercanidipina şi ciclosporina nu trebuie administrate împreună (vezi 4.3). Grapefrut sau suc de grapefrut Ca şi alte dihidropiridine, lercanidipina este sensibilă la acţiunea grapefrutului sau a sucului de grapefrut de inhibare a metabolizării, cu o creştere consecutivă a biodisponibilităţii lor sistemice şi o creştere a efectului hipotensiv. Lercanidipina nu trebuie administrată împreună cu grapefrut sau suc de grapefrut (vezi 4.3). Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente nu este recomandată Inductori ai CYP3A4 Administrarea concomitentă de lercanidipină şi inductori ai CYP3A4 cum sunt anticonvulsivele (de exemplu fenitoină, fenobarbital, carbamazepină) şi rifampicină trebuie făcută cu prudenţă, deoarece efectul antihipertensiv poate fi redus; se recomandă măsurarea mai frecventă a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4). Alcool etilic Consumul de alcool etilic trebuie evitat în timpul tratamentului, deoarece poate potenţa efectul vasodilatator al medicamentelor antihipertensive (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente necesită precauţie şi ajustarea dozelor Substraturi ale citocromului CYP3A4 Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de lercanidipină cu alte medicamente metabolizate de enzimele citocromului CYP3A4, cum sunt terfenadină, astemizol, antiaritmice de clasa III, de exemplu amiodaronă, chinidină, sotalol. Midazolam În cazul administrării orale concomitente de lercanidipină în doză de 20 mg cu midazolam la voluntari vârstnici, absorbţia lercanidipinei a crescut (cu aproximativ 40%) şi viteza de absorbţie a scăzut (tmax s- a modificat de la 1,75 ore la 3 ore). Concentraţiile plasmatice de midazolam nu au fost modificate. Metoprolol Atunci când lercanidipina a fost administrată concomitent cu metoprolol, un blocant beta-adrenergic care se elimină predominant hepatic, biodisponibilitatea metoprololului nu a fost modificată, în timp ce a lercanidipinei a fost redusă cu 50%. Acest efect se poate datora reducerii fluxului sanguin hepatic de către blocantul beta-adrenergic şi poate să apară şi în prezenţa altor medicamente din aceeaşi clasă. În consecinţă, lercanidipina se poate administra în condiţii de siguranţă împreună cu blocante beta- adrenergice, dar pot fi necesare ajustări ale dozei. Digoxină Administrarea concomitentă de 20 mg lercanidipină la pacienţi trataţi cronic cu beta-metildigoxină nu a evidenţiat nici o interacţiune. Totuşi, a fost observată o creştere medie cu 33% în Cmax la digoxină, în timp ce ASC şi clearance-ul renal nu au fost modificate. Pacienţii trataţi concomitent cu digoxină trebuie monitorizaţi clinic atent privind semnele de toxicitate digitalică. 4 Administrarea concomitentă cu alte medicamente Fluoxetina Un studiu privind interacţiunea cu fluoxetina (inhibitor CYP2D6 şi CYP3A4), pe voluntari cu vârsta medie de 65  7 ani (media  d.s.), nu a arătat modificări relevante clinic ale farmacocineticii lercanidipinei. Cimetidina Administrarea concomitentă de lercanidipină şi cimetidină în doze de 800 mg zilnic nu determină modificări semnificative ale concentraţiilor plasmatice de lercanidipină, dar pentru doze mai mari se recomandă prudenţă, deoarece timpul de înjumătăţire şi efectul hipotensiv ale lercanidipinei pot fi crescute. Simvastatină La administrarea concomitentă de 20 mg lercanidipină cu 40 mg simvastatină, ASC pentru lercanidipină nu a fost semnificativ modificată în timp ce ASC pentru simvastatină a crescut cu 56% şi a metabolitului său activ beta-hidroxiacid cu 28%. Este puţin probabil ca aceste modificări să aibă relevanţă clinică. Nu sunt de aşteptat interacţiuni când se administrează lercanidipina dimineaţa şi simvastatina seara, după cum este indicat pentru un astfel de medicament. Diuretice şi inhibitori de enzimă de conversie ai angiotensinei (ECA) Lercanidipina a fost administrată în condiţii de siguranţă împreună cu diuretice şi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei. Alte medicamente care afectează tensiunea arterială Ca la toate medicamentele antihipertensive, o creştere a efectului hipotensiv poate fi observată la administrarea concomitentă de lercanidipină cu medicamente care afectează tensiunea arterială, precum alfa blocantele utilizate în tratamentul afecţiunilor urinare, antidepresivele triciclice, neurolepticele. La administrarea concomitentă de corticosteroizi poate fi observată scăderea efectului hipotensiv al lercanidipinei. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu sunt disponibile date legate de utilizarea lercanidipinei la femeile însărcinate. Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat efecte teratogene (vezi pct. 5.3), însă acestea au fost observate la alţi compuşi dihidropiridinici. Lercanidipina nu trebuie administrată în timpul sarcinii sau la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează o metodă contraceptivă. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă lercanidipina sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele matern. Riscurile asupra nou-născuţilor/ copiilor nu pot fi excluse. Lercanidipina nu ar trebui utilizată în timpul alăptării. Fertilitatea Nu sunt disponibile date clinice legate de lercanidipină. La unii pacienţi trataţi cu medicamente blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor, care pot afecta fecundaţia. În cazurile în care fertilizarea in-vitro eşuează în repetate rânduri şi nu poate fi găsită o altă explicaţie, trebuie luată în considerare posibilitatea ca blocantele canalelor de calciu să fie cauza. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Lercanidipina are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totuşi, trebuie ţinut cont că uneori pot să apară ameţeli, astenie, oboseală şi rar somnolenţă. 5 4.8 Reacţii adverse Sumar al profilului de siguranţă Profilul de siguranţă al lercanidipinei, la administrarea unei doze de 10 – 20 mg o dată pe zi, a fost evaluat în studii clinice placebo – controlate (1200 pacienţi au primit lercanidipină şi 603 pacienţi placebo) şi în studii clinice controlate activ şi necontrolate pe termen lung, pe un număr de 3676 pacienţi hipertensivi cărora li s-a administrat lercanidipină. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice şi după punerea pe piaţă sunt: edem periferic, cefalee, congestia feţei, tahicardie şi palpitaţii. Lista tabelară a reacţiilor adverse În tabelul de mai jos sunt prezentate reacţiile adverse la medicament, raportate în studiile clinice şi după punerea pe piaţă, legate cel puţin cauzal, grupate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe, şi ordonate după frecvenţă: (foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)). În cadrul fiecărui grup de frecvenţă, reacţiile adverse raportate sunt prezentate în ordinea descreşterii severităţii. MedDRA Aparate, sisteme şi organe Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări ale sistemului nervos Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări gastro- intestinale Tulburări hepato- biliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cu frecvenţă necunoscută Cefalee Ameţeli Tahicardie Palpitaţii Congestia feţei Hipotensiune Hipersensibilitate Somnolenţă Sincopă Angina pectorală arterială Dispepsie Greaţă Dureri abdominale Vărsături Diaree Urticarie Erupţie cutanată tranzitorie Prurit Mialgie Poliurie Polakiurie Edem periferic Astenie Oboseală Durere în piept Hipertrofia gingiilor1; Efluent peritoneal tulbure1 Creşterea transaminazelor serice Angioedem1 1reacţii adverse raportate spontan, la nivel global, după punerea pe piaţă Descrierea reacţiilor adverse selectate În studiile clinice placebo controlate incidenţa edemului periferic a fost de 0,9% la administrarea a 10 – 20 mg lercanidipină şi de 0,83% la placebo. În studiile clinice pe termen lung, această frecvenţă a ajuns la 2% din totalul participanţilor. 6 Lercanidipina nu pare să influenţeze glicemia sau valorile lipidelor plasmatice. Rareori, unele dihidropiridine pot determina dureri precordiale sau angină pectorală. Foarte rar, la pacienţii cu angină pectorală preexistentă se pot produce creşterea frecvenţei, duratei sau severităţii atacurilor anginoase. Izolat, sunt posibile cazuri de infarct miocardic. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. 4.9 Supradozaj În perioada de după punerea pe piaţă au fost raportate unele cazuri de supradozaj, variind de la 30-40 mg până la 800 mg lercanidipină, inclusiv raportări de tentative de suicid. Simptome Ca şi în cazul altor dihidropiridine, supradozajul poate produce vasodilataţie periferică excesivă, cu hipotensiune arterială marcantă şi tahicardie reflexă. Cu toate acestea, la doze foarte mari, selectivitatea periferică se poate pierde, cauzând bradicardie şi efect introp negativ. Cele mai frecvente reacţii adverse asociate cu supradozajul au fost hipotensiune arterială, ameţeli, cefalee şi palpitaţii. Tratament Hipotensiunea arterială semnificativă clinic, necesită instituirea tratamentului de susţinere a funcţiei cardiovasculare şi respiratorii, ridicarea extremităţilor şi trebuie acordată atenţie la volumul de fluide circulante din organism şi la cantitatea de urină eliminată. Datorită efectului farmacologic prelungit al lercanidipinei, este esenţială monitorizarea funcţiei cardiovasculare a pacientului cel puţin 24 ore după o supradoză. Deoarece lercanidipina se leagă în procent mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficientă. Pacienţii la care se anticipează o intoxicaţie moderată până la severă, trebuie monitorizaţi cu foarte mare atenţie. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: blocante selective ale canalelor de calciu cu efect predominant vascular – Derivaţi de dihidropiridină, codul ATC: C08CA13 Mecanism de acţiune Lercanidipina este un blocant al canalelor de calciu care face parte din grupa dihidropiridinelor; inhibă influxul transmembranar al calciului la nivelul miocardului şi al musculaturii netede. Mecanismul acţiunii sale antihipertensive este reprezentat de efectul relaxant direct la nivelul musculaturii netede vasculare, ceea ce produce o scădere a rezistenţei periferice totale. Efecte farmacodinamice Cu toate că timpul său de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este scurt, lercanidipina are durată de acţiune antihipertensivă lungă datorită coeficientului mare de partiţie membranară. De asemenea, este lipsită de efect inotrop negativ, datorită selectivităţii sale vasculare mari. Deoarece vasodilataţia produsă de Leridip se realizează treptat, hipotensiunea arterială acută cu tahicardie reflexă a fost observată rareori la pacienţii hipertensivi. Ca şi în cazul altor 1,4-dihidropiridine, activitatea antihipertensivă a lercanidipinei este datorată în principal S-enantiomerului. 7 Eficacitate şi siguranţă clinică Profilul de siguranţă al lercanidipinei, la administrarea unei doze de 10 – 20 mg o dată pe zi, a fost evaluată în studii clinice placebo – controlate (1200 pacienţi au primit lercanidipină şi 603 pacienţi placebo) şi în studii clinice controlate activ şi necontrolate pe termen lung, pe un număr de 3676 pacienţi hipertensivi cărora li s-a administrat lercanidipină. Majoritatea studiilor clinice au fost efectuate la pacienţi cu hipertensiune arterială esenţială uşoară până la moderată (incluzând vârstnici şi pacienţi cu diabet), cărora li s-a administrat lercanidipină ca monoterapie sau în combinaţie cu inhibitori ECA, diuretice sau beta-blocante. Suplimentar faţă de studiile clinice conduse pentru a susţine indicaţiile terapeutice, a fost realizat şi un mic studiu randomizat, necontrolat, la pacienţi cu hipertensiune arterială severă (tensiune diastolică medie de 114,5 ± 3,7 mm Hg), care a arătat că tensiunea arterială s-a normalizat la 40% din cei 25 de pacienţi cărora li s-a administrat o doză zilnică de 20 mg în priză unică şi la 56% din cei 25 de pacienţi cărora li s-au administrat zilnic 10 mg de două ori pe zi Leridip. Într-un studiu dublu-orb, randomizat, placebo controlat, la pacienţi cu hipertensiune arterială sistolică izolată, Leridip a fost eficace în scăderea tensiunii arteriale sistolice de la valoarea medie iniţială de 172,6 ± 5,6 mmHg până la 140,2 ± 8,7 mmHg. Nu au fost efectuate studii clinice la copii. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrarea orală a unor doze de 10-20 mg, Leridip se absoarbe complet, iar concentraţiile plasmatice maxime de 3,30 ng/ml ± 2,09, respectiv 7,66 ng/ml ± 5,90, se realizează după aproximativ 1,5-3 ore de la administrarea dozei. Cei doi enantiomeri ai lercanidipinei au un profil similar al parametrilor farmacocinetici: timpul până la realizarea concentraţiei plasmatice maxime este acelaşi, concentraţia plasmatică maximă şi ASC sunt în medie de 1,2 ori mai mari pentru enantiomerul (S), iar timpii de înjumătăţire prin eliminare ai celor doi enantiomeri sunt aceiaşi. Nu s-a observat interconversie in vivo a enantiomerilor. Datorită metabolizării înalte în cursul primului pasaj hepatic, biodisponibilitatea absolută a Leridip administrat pe cale orală la pacienţi, după mese, este de 10%, deşi este redusă la 1/3 când este administrată la voluntari sănătoşi fără ingestie de alimente. Biodisponibilitatea orală a lercanidipinei creşte de 4 ori când Leridip este administrat cu până la 2 ore după o masă bogată în lipide. De aceea, Leridip se va administra înainte de mese. Distribuţie Distribuţia în ţesuturi şi organe este rapidă şi importantă. Gradul de legare de proteinele plasmatice al lercanidipinei depăşeşte 98%. Deoarece valorile proteinelor plasmatice sunt reduse la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică severă, fracţiunea liberă a substanţei poate fi crescută la aceşti pacienţi. Metabolizare Leridip este metabolizat în proporţie mare de către enzimele CYP3A4; nu a fost identificată prezenţa substanţei netransformate în urină sau în materiile fecale. Lercanidipina este transformată predominant în metaboliţi inactivi şi aproximativ 50% din doză se excretă prin urină. Studiile in vitro pe microzomi hepatici umani au demonstrat că lercanidipina poate inhiba într-un anumit grad CYP3A4 şi CYP2D6, la concentraţii de 160, respectiv 40 ori mai mari decât concentraţiile plasmatice maxime realizate la om după administrarea unei doze de 20 mg. Mai mult, studii privind interacţiunile medicamentoase la om au arătat că lercanidipina nu influenţează concentraţiile plasmatice ale midazolamului, un substrat tipic al CYP3A4, sau ale metoprololului, un substrat tipic al CYP2D6. De aceea, inhibarea metabolizării substanţelor metabolizate de CYP3A4 şi CYP2D6 de către Leridip nu este posibilă la doze terapeutice. 8 Eliminare Eliminarea se face în principal prin metabolizare. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 8-10 ore, dar durata de acţiune se prelungeşte până la 24 ore datorită legării sale mari de lipidele membranare. După administrări repetate nu s-a observat acumulare. Liniaritate/Non-liniaritate Administrarea orală a Leridip realizează concentraţii plasmatice de lercanidipină care nu sunt direct proporţionale cu doza administrată (cinetică non-liniară). După administrarea a 10 mg, 20 mg sau 40 mg, raportul concentraţiilor plasmatice maxime a fost de 1:3:8, iar raportul ariilor de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a fost de 1:4:18, sugerând o saturare progresivă a metabolizării la primul pasaj hepatic. În mod corespunzător, biodisponibilitatea creşte cu creşterea dozei. Alte informaţii la populaţii speciale La pacienţii vârstnici şi la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la moderată sau cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, profilul farmacocinetic al lercanidipinei s-a dovedit similar cu cel observat la populaţia generală de pacienţi; pacienţii cu insuficienţă renală severă sau pacienţii dependenţi de dializă au prezentat concentraţii plasmatice mai mari (cu aproximativ 70%) ale medicamentului. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă, biodisponibilitatea sistemică a lercanidipinei pare să fie crescută, deoarece medicamentul este în mod normal metabolizat în proporţie mare la primul pasaj hepatic. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării. Studiile farmacologice de siguranţă efectuate la animale nu au indicat efecte asupra sistemului nervos vegetativ, sistemului nervos central sau funcţiei gastrointestinale la doze folosite pentru efect antihipertensiv. Efectele relevante care au fost observate în studiile de lungă durată efectuate la şobolan şi câine au fost corelate, direct sau indirect, cu efectele cunoscute ale dozelor mari de blocante ale canalelor de calciu, reflectând în special exagerarea efectului farmacodinamic. Lercanidipina nu s-a dovedit genotoxică şi nu a prezentat potenţial carcinogen. Fertilitatea şi performanţele reproductive generale ale şobolanilor nu au fost afectate de tratamentul cu lercanidipină. Nu există evidenţe referitoare la un efect teratogen la şobolan şi iepure; totuşi, la şobolan dozele mari de lercanidipină au produs pierderi pre- şi postimplantare şi întârzieri ale dezvoltării fetale. Clorhidratul de lercanidipină administrat în doze mari (12 mg/kg şi zi) în timpul travaliului a determinat distocie. Nu a fost studiată cinetica lercanidipinei şi/sau a metaboliţilor săi la femelele însărcinate şi excreţia sa în laptele matern. Metaboliţii nu au fost evaluaţi separat în studiile de toxicitate. 9 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Lactoză monohidrat Celuloză microcristalină Amidon glicolat de sodiu tip A Povidonă K-30 Stearat de magneziu Film Hipromeloză Dioxid de titan (E 171) Talc Macrogol 6000 Oxid galben de fer (E 172) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 1 blister din PVC/Al alb, opac cu 7 comprimate filmate Cutie cu 1 blister din PVC/Al alb, opac cu 14 comprimate filmate Cutie cu 2 blistere din PVC/Al albe, opace a câte 14 comprimate filmate Cutie cu 4 blistere din PVC/Al albe, opace a câte 15 comprimate filmate Cutie cu 6 blistere din PVC/Al albe, opace a câte 15 comprimate filmate Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Berlin-Chemie AG (Menarini Group) Glienicker Weg 125, 12489 Berlin, Germania 10 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 12290/2019/01-02-03-04-05 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 16 Aprilie 2001 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: August 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iunie, 2021 11