1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15047/2023/01 Anexa 2 NR. 15048/2023/01 NR. 1600/2009/01 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Vasilip 10 mg comprimate filmate Vasilip 20 mg comprimate filmate Vasilip 40 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Vasilip 10 mg comprimate filmate Un comprimat filmat conţine 10 mg simvastatină. Vasilip 20 mg comprimate filmate Un comprimat filmat conţine 20 mg simvastatină. Vasilip 40 mg comprimate filmate Un comprimat filmat conține 40 mg simvastatină. Excipient cu efect cunoscut: Vasilip 10 mg Vasilip 20 mg Vasilip 40 mg lactoză 64,53 mg 129,05 mg 258,11 mg Pentru lista tuturor excipienților vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimate filmate. Vasilip 10 mg comprimate filmate Comprimate filmate rotunde, uşor biconvexe, cu margini teșite, de culoare albă, cu diametrul de 6 mm. Vasilip 20 mg comprimate filmate Comprimate filmate rotunde, uşor biconvexe, cu margini teșite, de culoare albă, cu diametrul de 8 mm. Vasilip 40 mg comprimate filmate Comprimate filmate rotunde, uşor biconvexe, de culoare albă, prevăzute cu o linie mediană pe una din feţe. Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale. 2 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Calea de administrare Orală Hipercolesterolemie Tratamentul hipercolesterolemiei primare sau al dislipidemiei mixte, ca adjuvant al dietei, în cazul în care răspunsul la dietă şi la alte măsuri non-farmacologice (de exemplu exerciţii fizice, scădere ponderală) a fost inadecvat. Tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote (HoFH), ca adjuvant al dietei şi a altor tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau când aceste tratamente nu sunt adecvate. Prevenţie cardiovasculară Reducerea mortalităţii cardiovasculare şi a morbidităţii, la pacienţii cu afecţiune cardiovasculară aterosclerotică manifestă sau cu diabet zaharat, cu valori normale sau crescute ale colesterolului, ca adjuvant pentru corectarea altor factori de risc şi a altor tratamente cardioprotectoare (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Intervalul de dozaj recomandat este de 5 mg până la 80 mg pe zi, în administrare orală, în doză zilnică unică, seara. Ajustările dozei, dacă este necesar, trebuie efectuate la intervale de cel puţin 4 săptamâni, până la o doză maximă de 80 mg pe zi, în priză unică, seara. Doza de 80 mg este recomandată numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi cu risc crescut pentru complicaţii cardiovasculare, care nu au ajuns la ţintele terapeutice cu doze mai mici şi când beneficiile estimate depăşesc potenţialele riscuri (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Hipercolesterolemie: Pacientul va începe o dietă standard hipocolesterolemică şi va continua această dietă pe tot parcursul tratamentului cu simvastatină. Doza iniţială este în general de 10-20 mg pe zi, administrată ca doză unică, seara. În cazul pacienţilor la care este necesară o reducere mai mare a LDL-colesterolului (mai mult de 45%), doza iniţială este de 20-40 mg pe zi, administrată ca doză unică seara. Ajustările dozei, dacă este necesar, trebuie efectuate cum este specificat anterior. Hipercolesterolemie familială homozigotă Pe baza rezultatului studiului clinic controlat, doza recomandată este de 40 mg pe zi simvastatină, seara, sau 80 mg pe zi divizat în 3 doze de 20 mg, 20 mg şi o doză de 40 mg seara. Simvastatina trebuie utilizată ca un adjuvant la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) pentru aceşti pacienţi sau dacă asemenea tratamente nu sunt disponibile. La pacienții tratați concomitent cu lomitapidă și simvastatină, doza de simvastatină nu trebuie să depășească 40 mg/zi (vezi pct 4.3, 4.4 și 4.5). Prevenţie cardiovasculară Doza uzuală de Vasilip este de 20-40 mg pe zi, administrată ca doză unică, seara, la pacienţii cu risc crescut de boală cardiacă coronariană (BCC, cu sau fără hiperlipidemie). Tratamentul medicamentos poate fi iniţiat simultan cu dieta şi exerciţii fizice. Ajustările dozei, dacă sunt necesare, trebuie efectuate cum s-a specificat mai sus. Tratament concomitent: Simvastatina este eficace ca monoterapie sau în asociere cu sechestranţi ai acidului biliar. Doza trebuie administrată fie cu mai mai mult de 2 ore înainte, fie cu mai mult de 4 ore după administrarea unui sechestrant al acidului biliar. La pacienţii la care se administrează concomitent simvastatină și fibrați, alții decât gemfibrozil (vezi pct. 4.3) sau fenofibrat, doza de simvastatină nu trebuie să depășească 10 mg/zi. La pacienţii 3 la care se administrează concomitent amiodaronă, amlodipină, verapamil, diltiazem sau medicamente care conțin elbasvir sau grazoprevir, împreună cu simvastatină, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg pe zi (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Insuficiența renală Nu este necesară nici o reducere a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), dozele peste 10 mg/zi trebuie utilizate cu precauţie şi, dacă este necesar, trebuie începute cu precauţie. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei. Copii şi adolescenţi Pentru copii şi adolescenţi (pentru băieţi Stadiul Tanner II şi peste şi la fete cu cel puţin un an post- menarhă, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza uzuală inițială recomandată este de 10 mg o dată pe zi, seara. Copiii şi adolescenţii trebuie să fie trecuţi pe o dietă standard de scădere a colesterolului înainte de iniţierea tratamentului cu simvastatină; această dietă trebuie continuată în timpul tratamentului cu simvastatină. Intervalul recomandat de doze este de 10 - 40 mg simvastatină pe zi, doza maximă recomandată este de 40 mg pe zi. Dozele trebuie individualizate în funcţie de obiectivul recomandat de terapie, după recomandările de tratament pediatric (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Ajustările trebuie să fie efectuate la intervale de 4 săptămâni sau mai mult. Experiența utilizării simvastatinei la copii înainte de pubertate este limitată. Mod de administrare Administrare orală. Vasilip poate fi administrat seara, sub forma unei doze unice. 4.3 Contraindicaţii Vasilip nu trebuie administrat în: - hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1; - boală hepatică activă sau concentraţii persistent crescute ale transaminazelor serice, cu etiologie necunoscută; - sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6); - administrarea concomitentă a inhibitorilor CYP3A4 puternici (care cresc valorile ASC de aproximativ 5 ori peste valorile normale sau mai mult) (de ex. itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină, telitromicină, nefazodonă şi medicamente care conțin cobicistat) (vezi pct. 4.4 și 4.5). - administrarea concomitentă de gemfibrozil, ciclosporină sau danazol (vezi pct 4.4 și 4.5). - la pacienții cu HoFH, administrarea concomitentă de lomitapidă cu simvastatină în doze > 40 mg (vezi pct 4.2, 4.4 și 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Miopatie/Rabdomioliză Simvastatina, ca şi alţi inhibitori de HMG-CoA reductază, produce ocazional miopatie, manifestată prin durere musculară, sensibilitate sau slăbiciune musculară, cu valori ale creatinkinazei (CK) de 10 ori mai mari decât limita superioară normală (LSN). Miopatia ia uneori forma rabdomiolizei, cu sau fără insuficienţă renală acută secundară mioglobinuriei şi foarte rar au fost raportate cazuri letale. Riscul de miopatie este crescut de concentraţiile plasmatice ridicate ale inhibitorilor de HMG-CoA reductază (de exemplu, niveluri plasmatice crescute de simvastatină și acid simvastatinic), care se pot datora, în parte, medicamentelor care interferă cu metabolizarea și/sau căile de transport ale simvastatinei (vezi pct. 4.5). 4 Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, riscul de miopatie/rabdomioliză este determinat de doză. Într-o bază de date pentru studii clinice, în care 41 413 pacienţi au fost trataţi cu simvastatină, dintre care 24 747 pacienți (aproximativ 60%) cu un timp mediu de urmărire de cel puţin 4 ani, incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 0,03%, 0,08% şi 0,61% la pacienţii trataţi cu doze de 20, 40, respectiv 80 mg pe zi. În timpul acestor studii, pacienţii au fost monitorizaţi cu atenţie şi anumite medicamente care ar fi putut determina interacţiuni au fost excluse. În cadrul unui studiu clinic în care pacienţi cu antecedente de infarct miocardic au fost trataţi cu simvastatină 80 mg/zi (perioada medie de urmărire 6,7 ani), incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 1,0%, comparativ cu 0,02% pentru pacienţii trataţi cu doze de 20 mg pe zi. Aproximativ jumătate dintre aceste cazuri de miopatie au apărut în timpul primului an de tratament. Incidenţa miopatiei în fiecare dintre anii următori a fost de aproximativ 0,1%. (Vezi pct. 4.8 şi 5.1). Riscul de miopatie este mai mare la pacienţii trataţi cu simvastatină 80 mg comparativ cu tratamente bazate pe statine cu eficacitate similară de scădere a LDL-C. Prin urmare, doza de 80 mg Vasilip trebuie utilizată numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi cu risc crescut de complicaţii cardiovasculare care nu au atins obiectivele tratamentului lor cu doze mai scăzute şi când este de aşteptat ca beneficiile să depăşească riscurile potenţiale. La pacienţii trataţi cu simvastatină 80 mg pentru care este necesar un medicament cu care prezintă interacţiuni, trebuie utilizată o doză mai scăzută de simvastatină sau un tratament alternativ bazat pe o statină cu un potenţial mai scăzut pentru interacţiuni medicament-medicament (vezi mai jos Măsuri de reducere a riscului de apariţie a miopatiei cauzată de interacţiunile medicamentoase şi pct. 4.2, 4.3 şi 4.5). În cadrul unui studiu clinic (perioada mediană de urmărire 3,9 ani) în care pacienţii cu risc crescut de boală cardiovasculară au fost trataţi cu 40 mg simvastatină pe zi, incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 0,05 % în cazul pacienţilor aparținând altei populații decât populației chineze (n = 7 367) comparativ cu 0,24 % în cazul pacienţilor chinezi (n = 5 468). Deşi singura populaţie asiatică evaluată în acest studiu clinic a fost cea chineză, se recomandă măsuri de precauţie în cazul prescrierii de simvastatină la pacienţii asiatici şi administrarea celei mai mici doze eficace. În câteva cazuri s-a raportat că statinele induc de novo sau agravează miastenia gravis sau miastenia oculară preexistente (vezi punctul 4.8). Vasilip trebuie întrerupt în cazul agravării simptomelor. S-au raportate recurențe în cazul în care s-a (re)administrat aceeași statină sau una diferită. Reducerea funcției proteinelor transportoare Reducerea funcției proteinelor transportoare hepatice de tipul Polipeptidelor Organice Transportoare de Anioni (POTA) poate crește expunerea sistemică a acidului simvastatinic și crește riscul de miopatie și rabdomioliză. Reducerea funcției poate să apară ca o consecință a acțiunii inhibitorii a medicamentelor cu potențial de interacțiune (de exemplu ciclosporină) sau la pacienții care sunt purtători ai genotipului SLCO1B1 c.521T > C. Pacienţii purtători ai genei alele SLCO1B1 (c.521T > C) care codifică o proteină OATPOTA1B1 mai puțin activă, prezintă o expunere sistemică crescută la acidul simvastatinic și risc crescut de miopatie. Riscul dozelor mari de simvastatină (80 mg) în legătură cu miopatia este, în general, de aproximativ 1%, fără teste genetice. Pe baza rezultatelor studiului SEARCH, purtătorii alelei C homozigote (numiți de asemenea CC) cărora li s-au administrat 80 mg simvastatină au un risc de 15% de a dezvolta miopatie în decursul unui an, în timp ce riscul pentru purtătorii alelei C heterozigote (numiți de asemenea CT) este de 1,5%. Riscul corespunzător pentru pacienții care prezintă cel mai frecvent genotip (TT) este de 0,3% (vezi pct. 5.2). Acolo unde este disponibilă, analiza genotipică pentru identificarea alelei C trebuie considerată ca parte din evaluarea raportului beneficiu-risc înaintea prescrierii de simvastatină 80 mg pentru fiecare pacient și dozele mari trebuie evitate la pacienții purtători ai genotipului CC. Cu toate acestea, lipsa aceastei gene la analiza genotipică nu exclude posibilitatea apariției miopatiei în continuare. Determinarea creatinkinazemiei Creatinkinaza (CK) nu trebuie măsurată după efort intens sau în prezenţa oricărei cauze alternative plauzibilă pentru creşterea CK, deoarece aceasta face dificilă interpretarea rezultatelor. Dacă 5 concentraţiile CK sunt semnificativ crescute iniţial (> 5 x LSN), concentraţiile trebuie remăsurate în următoarele 5-7 zile, pentru confirmarea rezultatelor. Înainte de începerea tratamentului Toţi pacienţii care încep tratamentul cu simvastatină, sau cei a căror doză de simvastatină este crescută, trebuie informaţi despre riscul de miopatie şi sfătuiţi să raporteze prompt orice durere musculară neexplicabilă, sensibilitate sau slăbiciune musculară. Trebuie manifestată precauţie la pacienţii cu factori predispozanţi pentru rabdomioliză. În scopul stabilirii unei valori iniţiale de referinţă, concentraţia de CK trebuie măsurată înainte de începerea tratamentului în următoarele situaţii: - vârstnici (vârsta > 65 ani); - sex feminin - insuficienţă renală; - hipotiroidism netratat; - antecedente personale sau familiale de boli musculare ereditare; - antecedente de toxicitate musculară la statină sau fibrat; - alcoolism. În aceste situaţii, riscul tratamentului trebuie considerat în relaţie cu beneficiul posibil şi este recomandată monitorizarea clinică. Dacă pacientul a avut în antecedente o boală musculară la fibrat sau statină, tratamentul cu o altă substanță din aceeași clasă trebuie început numai cu precauţie. Dacă concentraţiile de CK au valori iniţiale semnificativ crescute (> 5 x LSN), tratamentul nu trebuie început. În timpul tratamentului Dacă durerea musculară, slăbiciunea sau crampele musculare apar în timpul tratamentului pacientului cu statina, concentraţiile de CK ale acestuia trebuie măsurate. Dacă în absenţa unui efort intens aceste concentraţii sunt semnificativ crescute (> 5 x LSN), tratamentul trebuie întrerupt. Dacă simptomele musculare sunt severe şi produc disconfort zilnic, chiar dacă concentraţiile de CK sunt  5 x LSN, întreruperea tratamentului trebuie avută în vedere. Dacă miopatia este suspectată pentru oricare alt motiv, tratamentul trebuie întrerupt. Au existat raportări foarte rare de miopatie necrozantă mediată imun (MNMI) în cursul sau după tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic prin slăbiciune persistentă a musculaturii proximale și printr-o concentrație plasmatică crescută a creatinkinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine (vezi pct. 4.8). Dacă simptomele dispar şi valorile concentraţiei plasmatice a CK revin la normal, poate fi luată în considerare reintroducerea statinei sau introducerea altei statine, la cele mai mici doze şi sub monitorizare atentă. O incidenţă mai mare a cazurilor de miopatie a fost observată la pacienţii cărora li s-a crescut doza la 80 mg (vezi pct. 5.1). Sunt recomandate măsurători periodice ale valorilor concentraţiei plasmatice a CK, deoarece acestea pot fi utile în a identifica cazurile subclinice de miopatie. Cu toate acestea, nu există nicio garanţie că o astfel de monitorizare va preveni miopatia. Tratamentul cu simvastatină trebuie oprit temporar cu câteva zile înainte de intervenţii chirurgicale elective majore şi atunci când intervin orice afecţiuni majore de natură medicală sau chirurgicală. Măsuri pentru reducerea riscului de miopatie produs de interacţiunile medicamentoase (vezi și pct. 4.5) Riscul de miopatie şi rabdomioliză este semnificativ crescut de utilizarea concomitentă a simvastatinei cu inhibitorii CYP3A4 puternici (cum sunt itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodonă, medicamente care conțin cobicistat), cât şi de gemfibrozil, ciclosporină și danazol. Utilizarea acestor medicamente este contraindicată (vezi pct. 4.3). 6 De asemenea, riscul de miopatie şi rabdomioliză este amplificat de utilizarea concomitentă de amiodaronă, amlodipină, verapamil sau diltiazem şi anumite doze de simvastatină (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut la administrarea concomitentă de acid fusidic și statine (vezi pct. 4.5). La pacienții cu HoFH, acest risc poate crește prin administrarea concomitentă de lomitapidă și simvastatină. În consecinţă, referitor la inhibitorii CYP3A4, este contraindicată administrarea concomitentă de simvastatină cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină, telitromicină, nefazodonă și medicamente care conțin cobicistat (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Dacă tratamentul cu inhibitori potenți ai CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) nu poate fi evitat, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt (poate fi luată în considerare utilizarea alternativă a altei statine). În plus, trebuie luate măsuri de precauţie atunci când simvastatina este asociată cu anumiţi alţi inhibitori ai CYP3A4, mai puţin puternici: fluconazol, verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 şi 4.5). În timpul tratamentului cu simvastatină trebuie evitat consumul concomitent de suc de grepfrut. Utilizarea simvastatinei în asociere cu gemfibrozil este contraindicată (vezi pct. 4.3). Datorită riscului crescut de miopatie şi rabdomioliză, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 10 mg zilnic la pacienţii trataţi cu simvastatină în asociere cu alţi fibraţi, cu excepţia fenofibratului. (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Este necesară prudenţă în cazul asocierii fenofibratului cu simvastatină, deoarece oricare dintre cele două substanţe poate provoca miopatie, când sunt administrate în monoterapie. Trebuie luate măsuri de precauţie în cazul administrării concomitente a fenofibratului cu simvastatina, deoarece oricare dintre aceste substanţe poate provoca miopatie, când sunt administrate în monoterapie. Vasilip nu trebuie administrat în asociere cu forme farmaceutice cu administrare sistemică de acid fusidic sau în intervalul de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienţii pentru care utilizarea sistemică de acid fusidic este considerată esenţială, tratamentul cu statină trebuie întrerupt pe întreaga durată a tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele cazuri letale), la pacienții care au primit acid fusidic și statine în asociere (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie sfătuit să solicite imediat consult medical dacă prezintă orice simptome de slăbiciune, durere sau sensibilitate musculară. Tratamentul cu statină poate fi reluat la şapte zile după ultima doză de acid fusidic. În circumstanţe excepţionale, în care utilizarea sistemică prelungită de acid fusidic este necesară, de exemplu, pentru tratamentul infecţiilor severe, necesitatea administrării Vasilip în asociere cu acid fusidic trebuie luată în considerare numai de la caz la caz şi sub supraveghere medicală atentă. Trebuie evitată asocierea simvastatinei, în doze mai mari de 20 mg zilnic, cu amiodaronă, amlodipină, verapamil sau diltiazem. La pacienții cu HoFH, trebuie evitată administrarea concomitentă a simvastatinei în doze mai mari de 40 mg zilnic, cu lomitapidă (vezi pct. 4.2, 4.3 și 4.5). Pacienţii trataţi cu alte medicamente etichetate ca având un efect inhibitor moderat asupra CYP3A4, concomitent cu simvastatină, în mod particular doze mari de simvastatină, pot avea un risc crescut de miopatie. La administrarea simvastatinei în asociere cu un inhibitor moderat al CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de aproximativ 2-5 ori), poate fi necesară ajustarea dozei de simvastatină. Pentru anumiţi inhibitori moderaţi ai CYP3A4, de exemplu diltiazem, este recomandată o doză maximă de 20 mg simvastatină (vezi pct. 4.2). Simvastatina este un substrat al transportorului de eflux al proteinei rezistente la cancerul mamar (BCRP). Administrarea concomitentă a medicamentelor inhibitoare ale BCRP (de exemplu, elbasvir și grazoprevir) poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale simvastatinei și la 7 creșterea riscului de miopatie; prin urmare, trebuie luată în considerare o ajustare a dozei de simvastatină, în funcție de doza prescrisă. Administrarea concomitentă de elbasvir și grazoprevir împreună cu simvastatină nu a fost studiată; totuși, doza zilnică de simvastatină nu trebuie să depășească 20 mg la pacienții cărora li se administrează concomitent medicamente care conțin elbasvir sau grazoprevir (vezi pct. 4.5). Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a inhibitorilor de HMG-CoA reductază şi a dozelor hipolipemiante (≥ 1 g/zi) de niacină (acid nicotinic), deoarece oricare dintre cele două substanţe poate provoca miopatie, când sunt administrate în monoterapie. În cadrul unui studiu clinic (perioada mediană de urmărire 3,9 ani) efectuat pe pacienţi care prezintă risc crescut de boală cardiovasculară şi valori de LDL-C bine controlate cu simvastatină 40 mg/zi, asociată sau nu cu ezetimib 10 mg, nu s-a observat o creştere semnificativă a beneficiilor cardiovasculare la asocierea de niacină (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥ 1 g/zi). Astfel, medicii care iau în considerare utilizarea tratamentului combinat cu simvastatină şi doze hipolipemiante (≥ 1 g pe zi) de niacină (acid nicotinic) sau medicamente care conţin niacină trebuie să evalueze cu atenţie beneficiile şi riscurile potenţiale şi să monitorizeze pacienţii cu atenţie pentru orice semne şi simptome de durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară, în special în timpul primelor luni de tratament şi atunci când doza oricăruia dintre medicamente este crescută. Suplimentar, în acest studiu, incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 0,24 % pentru pacienţii chinezi cărora li s-a administrat o doză de 40 mg simvastatină sau ezetimib/simvastatină 10/40 mg comparativ cu 1,24 % pentru pacienții chinezi cărora li s-a administrat 40 mg de simvastatină sau ezetimib/simvastatină 10/40 mg concomitent cu acid nicotinic/laropiprant 2 000 mg/40 mg, cu eliberare modificată. Deși singura populaţie asiatică evaluată în studiul clinic a fost populaţia chineză şi deoarece incidenţa miopatiei este mai mare la pacienţii chinezi comparativ cu pacienţii din altă populație decât cea chineză, administrarea concomitentă de simvastatină și niacină (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥ 1 g/zi) nu este recomandată la pacienții asiatici. Acipimox prezintă similaritate structurală cu niacina. Deşi acipimox nu a fost studiat, riscul de apariţie a efectelor toxice la nivel muscular pot fi similare cu cele ale niacinei. Daptomicină Au fost raportate cazuri de miopatie și/sau rabdomioliză la administrarea concomitentă a daptomicinei cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei (de exemplu simvastatina). Se recomandă precauție la prescrierea de inhibitori ai HMG-CoA reductazei împreună cu daptomicină, deoarece ambele pot determina miopatie și/sau rabdomioliză când sunt utilizate în monoterapie. Trebuie luată în considerare întreruperea temporară a administrării simvastatinei la pacienții aflați în tratament cu daptomicină, cu excepţia cazului în care beneficiile administrării concomitente sunt mai mari decât riscurile. Consultați informațiile privind prescrierea daptomicinei pentru a obține mai multe informații despre această posibilă interacțiune cu inhibitorii HMG-CoA reductazei (de exemplu, simvastatina) și pentru îndrumări suplimentare privind monitorizarea (vezi pct. 4.5). Disfuncție hepatică În studiile clinice, creşterea persistentă a valorilor serice ale transaminazelor (până la > 3 x LSN) a apărut la câțiva pacienți adulți trataţi cu simvastatină. Dacă simvastatina a fost întreruptă sau încetată la aceşti pacienţi, de obicei valorile serice ale transaminazelor au revenit încet la cele măsurate înaintea începerii tratamentului. Este recomandată efectuarea testelor funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului şi apoi oricând este indicat clinic. La pacienţii la care doza se stabileşte prin creştere treptată până la doza de 80 mg, trebuie să se efectueze un test suplimentar, anterior stabilirii treptate a dozei, la 3 luni după începerea administrării acestei doze şi apoi periodic (de exemplu, semestrial) în timpul primului an de tratament. Trebuie acordată atenţie specială pacienţilor la care apar valori serice crescute ale transaminazelor şi, în cazul acestor pacienţi, determinările trebuie repetate prompt şi, ulterior, efectuate mai frecvent. Dacă se observă o creştere progresivă şi persistentă a valorilor serice ale transaminazelor, în special la valori de 3 ori mai mari decât LSN, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt. 8 Aveţi în vedere faptul că ALT poate proveni din muşchi, prin urmare creşterea valorilor ALT împreună cu CK poate indica miopatie (vezi mai sus Miopatie/rabdomioliză). După punerea pe piaţă, au existat raportări rare de insuficienţă hepatică letală şi non-letală la pacienţii trataţi cu statine, inclusiv simvastatină. Dacă apar afectări grave ale ficatului cu simptome clinice şi/sau hiperbilirubinemie sau icter în timpul tratamentului cu Vasilip, întrerupeţi imediat tratamentul. Dacă nu se găseşte o altă cauză, nu reîncepeţi tratamentul cu Vasilip. Produsul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi substanţiale de alcool. Ca şi în cazul altor agenţi hipolipemianți, după tratamentul cu simvastatină au fost raportate creşteri (< 3 x LSN) moderate ale transaminazelor serice. Aceste modificări au apărut curând după începerea tratamentului cu simvastatină, au fost adesea tranzitorii, nu au fost însoţite de nici un simptom, iar întreruperea tratamentului nu a fost necesară. Diabet zaharat Unele dovezi sugerează că statinele posedă un efect de clasă de creştere a glicemiei şi, la unii pacienţi cu risc crescut de apariţie a diabetului zaharat, pot determina un nivel al hiperglicemiei care să necesite tratament formal antidiabetic. Totuşi, acest risc este compensat de reducerea riscului vascular prin utilizarea statinelor şi, prin urmare, nu ar trebui să fie un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc (glicemia à jeun de 5,6 – 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m 2 , trigliceridemie crescută, hipertensiune arterială), trebuie monitorizaţi clinic şi biochimic, în conformitate cu ghidurile naţionale de tratament. Pneumonie interstiţială La utilizarea unor statine, inclusiv simvastatină, în special în cadrul tratamentelor pe timp îndelungat, au fost raportate cazuri exceptional de rare de pneumonie interstiţială (vezi pct. 4.8). Semnele clinice pot include dispnee, tuse neproductivă şi deteriorarea stării generale (fatigabilitate, pierderea greutăţii generale şi hipertermie). Dacă se suspectează că un pacient prezintă pneumonie interstiţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt. Copii și adolescenți cu vârsta între 10 și 17 ani Siguranța și eficacitatea simvastatinei la copii cu vârsta de 10-17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost evaluate în studii clinice controlate, efectuate la adolescenți băieți aflați în stadiul II Tanner sau mai mare și la fete, la care menarha s-a instalat de cel puțin 1 an. Profilul de siguranță al pacienților tratați cu simvastatină a fost similar cu al celor tratați cu placebo. Nu a fost studiată administrarea de doze mai mari de 40 mg la acești pacienți. În cadrul acestui studiu controlat limitat nu au fost înregistrate efecte negative detectabile asupra maturizării sexuale la ambele sexe și nici asupra duratei menstrelor (vezi pct. 4.2, 4.8 și 5.1). Fetele adolescente trebuie consiliate să folosească o metodă contraceptivă adecvată pe durata tratamentului cu simvastatină (vezi pct. 4.3 și 4.6). La pacienții cu vârsta mai mică de 18 ani, eficacitatea și siguranța nu au fost studiate pe perioade mai mari de 48 săptămâni, iar efectele pe termen lung asupra maturizării fizice, intelectuale și sexuale nu sunt cunoscute. Simvastatina nu a fost studiată la copii cu vârsta mai mică de 10 ani sau la copii prepuberali sau la fetițe în premenarhă. Excipienți: Vasilip conţine lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranţă la lactoză, deficienţă totală de lactază sau sindrom de malabsorbţie glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Există mai multe mecanisme probabile pentru interacțiunile potențiale cu inhibitorii HMG-CoA reductazei. Medicamentele și produsele pe bază de plante care inhibă anumite enzime (de exemplu, CYP3A4) și/sau căile de transport (de exemplu OATP1B) pot determina creșterea concentrațiilor plasmatice de simvastatină și acid simvastatinic și pot duce la un risc crescut de miopatie/rabdomioliză. 9 Consultați informațiile privind prescrierea ale tuturor medicamentelor utilizate concomitent pentru a obține mai multe informații privind potențialele lor interacțiuni cu simvastatina și/sau potențialul lor de alterare a enzimelor sau transportului și posibile ajustări ale dozei și tratamentelor. Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. Interacţiuni farmacodinamice Interacţiuni cu medicamentele pentru reducerea lipidemiei care pot provoca miopatie atunci când sunt administrate în monoterapie Riscul de miopatie, incluzând rabdomioliză, este crescut în timpul administrării concomitente cu fibraţi. În plus, există o interacţiune farmacocinetică cu gemfibrozilul, care determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale simvastatinei (vezi mai jos, Interacţiuni farmacocinetice şi pct. 4.3 şi 4.4). Când simvastatina şi fenofibratul sunt administrate concomitent, nu există dovezi că riscul de apariţie a miopatiei depăşeşte suma riscurilor individuale ale fiecăreia dintre substanţe. Nu sunt disponibile date farmacocinetice şi de farmacovigilenţă adecvate pentru alţi fibraţi. Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea combinată de simvastatină cu doze hipolipemiante de niacină (≥ 1 g pe zi) (vezi pct. 4.4). Interacţiuni farmacocinetice Recomandările de prescriere în cazul interacţiunii cu alte substanţe sunt rezumate în tabelul de mai jos (informaţii suplimentare sunt furnizate în text; vezi şi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4). Interacţiuni medicamentoase asociate cu risc crescut de miopatie/rabdomioliză Substanţe cu care interacţionează simvastatina Recomandări de prescriere Inhibitori puternici ai CYP3A4, de exemplu: Itraconazol Ketoconazol Posaconazol Voriconazol Eritromicină Claritromicină Telitromicină Inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir) Boceprevir Telaprevir Nefazodonă Cobicistat Ciclosporin Danazol Gemfibrozil Administrarea concomitentă cu simvastatina este contraindicată Alţi fibraţi (cu excepţia fenofibratului) A nu se depăşi doza zilnică de 10 mg simvastatină Acid fusidic Nerecomandat în asociere cu simvastatina Niacină (acid nicotinic) (≥ 1/zi) Nerecomandat în asociere cu simvastatina la pacienții asiatici Amiodaronă Amlodipină Verapamil Diltiazem Elbasvir A nu se depăşi doza zilnică de 20 mg simvastatină 10 Grazoprevir Lomitapidă A nu se depăşi doza zilnică de 40 mg simvastatină la pacienții cu HoFH Daptomicină Trebuie luată în considerare întreruperea temporară a administrării simvastatinei la pacienții aflați în tratament cu daptomicină, cu excepţia cazului în care beneficiile administrării concomitente sunt mai mari decât riscurile (vezi pct. 4.4) Suc de grepfrut Se va evita sucul de grepfrut în timpul tratamentului cu simvastatină Efectele altor medicamente asupra simvastatinei Interacţiuni care implică CPY3A4 Simvastatina este un substrat al citocromului P450 3A4. În timpul terapiei cu simvastatină, inhibitorii puternici ai citocromului P450 3A4 cresc riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei prin creşterea activităţii inhibitorii în plasmă a HMG-CoA reductazei. Aceşti inhibitori includ itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodonă și medicamente care conțin cobicistat. Administrarea concomitentă de itraconazol a avut ca rezultat o creştere de peste 10 ori a expunerii la acidul simvastatinic (metabolitul activ beta-hidroxiacid). Telitromicina a determinat creşterea de 11 ori a expunerii la acidul simvastatinic. Este contraindicată asocierea cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină, telitromicină, nefazodonă și medicamente care conțin cobicistat, precum și cu gemfibrozil, ciclosporină și danazol (vezi pct. 4.3). Dacă tratamentul cu inhibitorii puternici ai CYP3A4 (care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) nu poate fi evitat, terapia cu simvastatină trebuie întreruptă (și trebuie luată în considerare utilizarea alternativă a unei alte statine) în timpul acestui tratament. Trebuie luate măsuri de precauţie atunci când simvastatina este asociată cu anumiţi alţi inhibitori CYP3A4, mai puţin puternici: fluconazol, verapamil sau diltiazem (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Fluconazol Au fost raportate cazuri rare de rabdomioliză în asociere cu administrarea concomitentă de simvastatină şi fluconazol (vezi pct. 4.4). Ciclosporină Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut în cazul administrării concomitente de ciclosporină și simvastatină; ca urmare, utilizarea simvastatinei în asociere cu ciclosporina este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Cu toate că mecanismul nu este complet înţeles, s-a demonstrat că ciclosporina creşte ASC a inhibitorilor HMG-CoA reductazei. Creşterea ASC a acidului simvastatinic pare a se datora, în parte, inhibării CYP3A4 și/sau a OATP1B1. Danazol Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de danazol cu simvastatină; ca urmare, utilizarea simvastatinei în asociere cu danazolul este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Gemfibrozil Gemfibrozilul creşte ASC a acidului simvastatinic de 1,9 ori, posibil datorită inhibării căii de glucuronoconjugare și/sau OATP1B1 (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Administrarea concomitentă cu gemfibrozilul este contraindicată. Acid fusidic Riscul de miopatie poate fi crescut de administrarea concomitentă de acid fusidic cu statine. Mecanismul acestei interacțiuni (fie farmacodinamic sau farmacocinetic, sau ambele) este încă 11 necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienții care au primit această combinație. Dacă tratamentul cu acid fusidic este necesar, administrarea simvastatinei trebuie întreruptă pe durata tratamentului de acid fusidic. (vezi pct. 4.4). Amiodaronă Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de amiodaronă și de simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu clinic, miopatia a fost raportată la 6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat simvastatină 80 mg şi amiodaronă. Prin urmare, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg pe zi la pacienţii care primesc concomitent amiodaronă. Blocante ale canalelor de calciu Verapamil Riscul de miopatie şi rabdomioliză este crescut la administrarea concomitentă a verapamilului și simvastatină 40 mg sau 80 mg (vezi pct. 4.4). Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă cu verapamil a determinat o creştere de 2,3 ori a expunerii la metabolitul activ al simvastatinei (beta-hidroxi-acid), probabil datorată, în parte, inhibării CYP3A4. De aceea, doza de simvastatină nu va depăşi 20 mg pe zi la pacienţii trataţi concomitent cu verapamil. Diltiazem Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut la administrarea concomitentă de diltiazem şi simvastatină 80 mg (vezi pct. 4.4). Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă de diltiazem a determinat o creştere de 2,7 ori a expunerii la acidul simvastatinic, probabil datorată inhibării CPY3A4. Ca urmare, la pacienţii cărora li se administrează concomitent diltiazem, doza zilnică de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg. Amlodipină Pacienţii trataţi cu amlodipină concomitent cu simvastatină prezintă un risc crescut de miopatie. Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă de amlodopină a dus la o creştere de 1,6 ori a expunerii la metabolitul acid simvastatinic. Ca urmare, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg pe zi la pacienţii care primesc concomitent amlopidină. Lomitapidă Riscul de miopatie și rabdomioliză poate fi crescut la administrarea concomitentă de lomitapidă și simvastatină (vezi pct 4.3 și 4.4). Ca urmare, la pacienții cu HoFH, doza de simvastatină nu trebuie să depășească 40 mg pe zi, dacă li se administrează concomitent lomitapidă. Ticagrelor Administrarea concomitentă de ticagrelor cu simvastatină a determinat o creștere a C max și ASC ale simvastatinei cu 81% și respectiv 56% și o creștere a C max și ASC ale acidului simvastatinic cu 64%, respectiv 52%, cu unele creșteri individuale de până la 2 sau 3 ori. Administrarea de ticagrelor concomitent cu doze de simvastatină ce depășesc 40 mg pe zi poate determina apariția reacțiilor adverse ale simvastatinei și trebuie evaluat raportul beneficiu-risc al acestei administrări. Nu a fost observat nici un efect al simvastatinei asupra concentrațiilor plasmatice de ticagrelor. Ticagrelor poate avea un efect asemănător asupra lovastatinei. Administrarea concomitentă de ticagrelor cu doze de simvastatină sau lovastatină mai mari de 40 mg nu este recomandată. Inhibitori moderați ai CYP3A4 Pacienții la care se administrează concomitent simvastatină (în special doze mari) și alte medicamente cu efect inhibitor moderat al CYP3A4, pot prezenta un risc crescut de miopatie. Inhibitori ai proteinei de transport OATP1B1 Acidul simvastatinic reprezintă substrat al proteinei de transport OATP1B1. Administrarea concomitentă de medicamente cu efect inhibitor al proteinei de transport OATP1B1 poate duce la 12 concentrații plasmatice crescute de acid simvastatinic și creșterea riscului de miopatie (vezi pct 4.3 și 4.4). Inhibitori ai proteinei rezistente la cancerul mamar (BCRP) Administrarea concomitentă a medicamentelor inhibitoare ale BCRP, inclusiv medicamente care conțin elbasvir și grazoprevir, poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale simvastatinei și la creșterea riscului de miopatie (vezi pct. 4.2 și 4.4). Niacină (acid nicotinic) Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu simvastatina administrată concomitent cu doze hipolipemiante de niacină (≥ 1 g pe zi) (acid nicotinic). Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă a unei doze unice de 2 g de acid nicotinic cu eliberare prelungită și simvastatină 20 mg a dus la o creştere modestă a ASC a simvastatinei şi a acidului simvastatinic şi a concentraţiilor plasmatice maxime (C max ) ale acidului simvastatinic. Suc de grepfrut Sucul de grepfrut inhibă citocromul P450 3A4. În timpul tratamentului cu simvastatină, consumul concomitent al unor cantităţi mari de suc de grepfrut (peste 1 litru zilnic) a avut ca rezultat o creştere de 7 ori a expunerii la acidul simvastatinic. De asemenea, consumul a 240 ml de suc de grepfrut dimineaţa şi administrarea de simvastatină seara a avut ca rezultat o creştere de 1,9 ori a expunerii la acidul simvastatinic. Ca urmare, în timpul tratamentului cu simvastatină trebuie evitat consumul de suc de grepfrut. Daptomicină Riscul de apariție a miopatiei/rabdomiolizei poate crește la administrarea concomitentă de daptomicină cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei (de exemplu, simvastatina) (vezi pct. 4.4). Colchicină Au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză la administrarea concomitentă de colchicină şi simvastatină la pacienţii cu insuficienţă renală. Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor care iau combinat aceste medicamente. Rifampicină Deoarece rifampicina este un inductor putermic al CYP3A4, la pacienţii care fac tratament îndelungat cu rifampicină (de exemplu, tratament pentru tuberculoză) simvastatina poate să-şi piardă eficacitatea. Într-un studiu farmacocinetic la voluntari sănătoşi, ASC pentru acidul simvastatinic a scăzut cu 93% la administrarea concomitentă a rifampicinei. Efectele simvastatinei asupra farmacocineticii altor medicamente Simvastatina nu prezintă un efect inhibitor asupra citocromului P450 3A4. De aceea, nu este de aşteptat ca simvastatina să afecteze concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate prin intermediul citocromului P450 3A4. Anticoagulante orale În două studii clinice, unul efectuat la voluntari sănătoşi şi celălalt la pacienţi cu hipercolesterolemie, simvastatina administrată în doză de 20-40 mg pe zi a potenţat modest efectul anticoagulantelor cumarinice: timpul de protrombină, raportat ca Raport Normalizat Internaţional (INR), a crescut de la o valoare iniţială de 1,7 la 1,8 la voluntarii sănătoşi şi de la 2,6 la 3,4 la pacienţii cu hipercolesterolemie. S-au raportat cazuri foarte rare de creştere a INR. La pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de iniţierea tratamentului cu simvastatină şi în mod frecvent în faza iniţială de tratament, pentru a evidenţia o eventuală modificare semnificativă a timpului de protrombină. După ce timpul de protrombină atinge valori stabile, este posibilă monitorizarea acestui parametru la intervalele recomandate uzual pacienţilor trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă doza de simvastatină este modificată sau tratamentul este oprit, trebuie repetată aceeaşi procedură. Terapia cu simvastatină nu a fost asociată cu sângerări sau cu modificări ale timpului de protrombină la pacienţii cărora nu li s-au administrat anticoagulante. 13 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Vasilip este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Siguranţa la femeile gravide nu a fost stabilită. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu simvastatină la femeile gravide. Rareori au fost primite rapoarte privind anomaliile congenitale după expunerea intrauterină la inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Oricum, într-o analiză prospectivă a 200 de sarcini expuse în timpul primului trimestru la simvastatină sau la un alt inhibitor înrudit de HMG- CoA reductază, incidenţa anomaliilor congenitale a fost comparabilă cu cea observată în populaţia generală. Acest număr de sarcini a fost suficient statistic pentru excluderea unei creșteri a incidenţei de 2,5 ori sau mai mare a anomaliilor congenitale comparativ cu incidența de fond. Deşi nu există nici o dovadă că incidenţa anomaliilor congenitale la fătul pacientelor tratate cu simvastatină sau cu alt inhibitor înrudit de HMG-CoA reductază diferă de cea observată la populaţia generală, tratamentul mamei cu simvastatină poate reduce concentraţiile fetale de mevalonat, care este un precursor în biosinteza colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi, de obicei, întreruperea în timpul sarcinii a medicamentelor hipolipemiante ar trebui să aibă un mic impact asupra riscului pe termen lung asociat cu hipercolesterolemia primară. Din aceste motive, Vasilip nu trebuie utilizat la femeile gravide, care încearcă să devină gravide sau suspectate a fi gravide. Tratamentul cu Vasilip va fi întrerupt pe durata sarcinii sau până s-a stabilit că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3 și 5.3). Alăptarea Nu se cunoaşte dacă simvastatina sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele uman. Deoarece multe medicamente sunt excretate în laptele uman şi datorită potenţialului de reacţii adverse grave, femeile tratate cu Vasilip nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3). Fertilitatea Nu sunt disponibile date din studii clinice cu privire la efectele simvastatinei asupra fertilității umane. Simvastatina nu a avut nici un efect asupra fertilității șobolanilor masculi și femele (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Simvastatina nu are nici o influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazul conducerii vehiculelor sau a folosirii utilajelor trebuie ţinut cont de faptul că au fost raportate cazuri rare de ameţeală în experienţa de după punerea pe piaţă. 4.8 Reacţii adverse Rezumat al profilului de siguranță Frecvenţele următoarelor reacţii adverse, care au fost raportate în timpul studiilor clinice şi/sau a utilizării după punerea pe piață sunt clasificate pe baza evaluării proporţiei incidenţei acestora din studii clinice mari, pe termen lung, controlate cu placebo, studii clinice care au inclus Studiul pentru Protecţie Cardiacă (SPC) şi studiul 4S (Studiul Scandinav de Supravieţuire cu Simvastatină) efectuate cu 20 536 pacienţi şi respectiv cu 4 444 pacienţi (vezi pct. 5.1). Pentru studiul SPC, au fost înregistrate numai reacţiile adverse grave, cât şi mialgia, creşterile valorilor transaminazelor serice şi CK. Pentru studiul 4S au fost raportate toate reacţiile adverse listate mai jos. Dacă frecvenţa reacţiilor adverse la simvastatină a fost mai mică sau similară cu cea obţinută, în aceste studii clinice, cu placebo, şi dacă au existat reacţii adverse raportate spontan, similare, înrudite cauzal, aceste reacţii adverse au fost clasificate ca “rare”. În studiul SPC (vezi pct. 5.1) care a înrolat 20 536 de pacienţi trataţi cu simvastatină 40 mg/zi (n = 10 269) sau cu placebo (n = 10 267), profilurile de siguranţă au fost comparabile între pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg/zi şi pacienţii trataţi cu placebo pe durata medie de 5 ani a studiului. Procentajul întreruperilor datorate efectelor secundare au fost comparabile (4,8% la pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg comparativ cu 5,1% la pacienţii trataţi cu placebo). Incidenţa miopatiei a fost 14 < 0,1% la pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg. Valori crescute ale transaminazelor (> 3 x LSN confirmată prin testarea repetată) s-a constatat la 0,21% (n = 21) dintre pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg comparativ cu 0,09% (n = 9) dintre pacienţii trataţi cu placebo. Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel Frecvenţele reacţiilor adverse enumerate mai jos sunt definite folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100, < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sau foarte rare (< 1/10 000), incluzând rapoartele izolate. Tulburări hematologice şi limfatice Rare: anemie. Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare: anafilaxie. Tulburări psihice Foarte rare: insomnie. Cu frecvenţă necunoscută: depresie. Tulburări ale sistemului nervos Rare: cefalee, parestezie, ameţeală, neuropatie periferică Foarte rare: amnezie. Cu frecvență necunoscută: miastenia gravis Tulburări oculare Rare: vedere încețoșată, dificultăți de vedere Cu frecvență necunoscută: miastenie oculară Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Cu frevenţă necunoscută: boală pulmonară interstiţială (vezi pct. 4.4) Tulburări gastrointestinale Rare: constipaţie, durere abdominală, flatulenţă, dispepsie, diaree, greaţă, vărsături, pancreatită Tulburări hepatobiliare Rare: hepatită/icter Foarte rare: insuficienţă hepatică fatală și non-fatală Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Rare: urticarie, prurit, alopecie Foarte rare: erupții lichenoide medicamentoase Tulburări musculoscheletice, ale ţesutului conjunctiv Rare: miopatie* (inclusiv miozită), rabdomioliză cu sau fără insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.4), mialgie, crampe musculare. * Într-un studiu clinic, miopatia a apărut frecvent la pacienţii trataţi cu simvastatină 80 mg pe zi, comparativ cu pacienţii trataţi cu 20 mg pe zi (1,0% comparativ cu, respectiv, 0,02% (vezi pct. 4.4. și 4.5). Cu frevenţă necunoscută: tendinopatie, uneori complicată cu ruptură, miopatie necrozantă mediată imun (MNMI)**. **Au existat raportări foarte rare de miopatie necrozantă mediată imun (MNMI) în cursul sau după tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic prin slăbiciune persistentă a musculaturii proximale și o creatinkinazemie crescută, care persistă și după întreruperea tratamentului cu statine. Biopsia musculară prezintă miopatie necrozantă fără inflamație semnificativă. Apare ameliorare cu medicamente imunosupresoare (vezi pct 4.4). 15 Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului Foarte rare: ginecomastie Cu frevenţă necunoscută: disfuncţie erectilă Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Rare: astenie Un sindrom aparent de hipersensibilitate s-a raportat rareori, care a inclus unele din următoarele trăsături: angioedem, sindrom similar lupusului eritematos, polimialgie reumatică, dermatomiozită, vasculită, trombocitopenie, eozinofilie, VSH crescut, artrită şi artralgie, urticarie, fotosensibilitate, febră, eritem facial tranzitoriu, dispnee şi stare de rău general. Investigaţii diagnostice: Rare: creşteri ale transaminazelor serice (alanin aminotransferază, aspartat aminotransferază, gama- glutamil transpeptidază) (vezi pct. 4.4 Reacţii hepatice), valori crescute ale fosfatazei alcaline; creşterea concentraţiilor serice ale CK (vezi pct. 4.4). La utilizarea statinelor, inclusiv a simvastatinei, au fost raportate creșteri ale HbA1c și glicemiei à jeun. După punerea pe piață au fost raportate cazuri rare de afectare cognitivă (de exemplu, pierderi ale memoriei, uitare, amnezie, tulburări ale memoriei, confuzie) asociată cu utilizarea statinelor, inclusiv a simvastatinei. Rapoartele nu sunt în general grave și sunt reversibile după întreruperea tratamentului cu statine, cu perioade variabile până la debutul simptomelor (1 zi până la ani) și până la dispariția acestora (în medie, 3 săptămâni). La unele statine, au fost raportate următoarele reacţii adverse: - tulburări ale somnului, inclusiv coşmaruri - disfuncţie sexuală - diabet zaharat: Frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemia à jeun ≥ 5,6 – 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m 2 , trigliceridemie crescută, istoric de hipertensiune arterială). Copii şi adolescenţi Într-un studiu de 48 săptămâni care a implicat copii şi adolescenţi (băieţi stadiul Tanner II şi peste, şi fete aflate la cel puţin un an post-menarhă) cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (n = 175), profilul de siguranţă şi de tolerabilitate pentru grupul tratat cu simvastatină a fost în general similar cu cel pentru grupul tratat cu placebo. Efectele pe termen lung asupra maturizării fizice, intelectuale si sexuale sunt necunoscute. Nu există date suficiente disponibile în prezent, după un an de tratament (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.1). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Până acum au fost raportate câteva cazuri de supradozaj. Doza maximă luată a fost de 3,6 g. Toţi pacienţii şi-au revenit, fără sechele. Nu există tratament specific în cazul unui supradozaj. În acest caz, trebuie adoptate măsurile simptomatice şi de susţinere a funcţiilor vitale. 16 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente hipolipidemiante, hipocolesterolemiante, hipotrigliceridemiante, inhibitori ai HMG-CoA reductazei (3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A), codul ATC: C10AA01. După ingestia orală, simvastatina, care este o lactonă inactivă, este hidrolizată în ficat la forma corespunzătoare activă beta-hidroxiacid, care are o acţiune puternică de inhibare a HMG-CoA reductazei (3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductaza). Această enzimă catalizează conversia HMG- CoA în mevalonat, o etapa primară şi limitativă a biosintezei colesterolului. S-a demonstrat că simvastatina a redus concentraţiile plasmatice normale şi crescute de LDL- colesterol. LDL colesterolul se formează din lipoproteină cu densitate foarte mică (VLDL) şi este catabolizată predominant prin receptorul LDL de mare afinitate. Mecanismul efectului de scădere a LDL de către simvastatină poate implica atât reducerea concentraţiei de VLDL-colesterol (VLDL-C), cât şi inducţia receptorului LDL, conducând la scăderea formării şi catabolismul crescut al LDL-C. Apolipoproteina B scade, de asemenea, substanţial în timpul tratamentului cu simvastatină. Suplimentar, simvastatina creşte moderat HDL-C şi reduce trigliceridele plasmatice. Ca rezultat al acestor schimbări, raportul colesterol total/HDL-C şi raportul LDL/HDL-C sunt reduse. Riscul crescut de Boală Cardiacă Coronariană (BCC) sau Boală Cardiacă Coronariană existentă În Studiul pentru Protecţie Cardiacă (SPC), efectele tratamentului cu simvastatină au fost evaluate la 20 536 pacienți (vârsta 40-80 ani), cu sau fără hiperlipidemie şi cu boală cardiacă coronariană, altă boală arterială ocluzivă sau diabet zaharat. În acest studiu, 10 269 pacienţi au fost trataţi cu 40 mg pe zi simvastatină şi 10 267 pacienţi au fost trataţi cu placebo, pe o durată medie de 5 ani. Iniţial, 6 793 pacienţi (33%) au avut concentraţii de LDL-C sub 116 mg/dl; 5 063 pacienţi (25%) au avut concentraţii între 116 mg/dl şi 135 mg/dl și 8 680 pacienți (42%) au avut concentrații mai mari de 135 mg/dl. Tratamentul cu simvastatină 40 mg/zi comparativ cu placebo a redus semnificativ riscul tuturor cauzelor de mortalitate [1 328 (12,9%) pentru pacienţii trataţi cu simvastatină comparativ cu 1 507 (14,7%) pentru pacienţii trataţi cu placebo; p = 0,0003], datorită reducerii cu 18% a ratei de deces din cauză coronariană [587 (5,7%) comparativ cu 707 (6,9%); p = 0,0005; reducerea riscului absolut cu 1,2%]. Reducerea deceselor din cauză non-vasculară nu a avut semnificaţie statistică. Simvastatina a scăzut de asemenea riscul evenimentelor coronariene majore (punctul final compus a cuprins decesul datorită IM non-fatal sau BCC) cu 27 % (p < 0,0001). Simvastatina a redus necesitatea procedurilor de revasculare coronariană suferite (inclusiv bypass-ul arterial coronarian sau angioplastia coronariană transluminală percutanată) şi periferică şi alte proceduri de revascularizare non-coronariene cu 30% (p < 0,0001) şi respectiv 16% (p = 0,006). Simvastatina a redus riscul de accident vascular cu 25% (p < 0,0001), atribuit unei reduceri cu 30% a accidentului vascular ischemic (p < 0,0001). Suplimentar, în subgrupul de pacienţi cu diabet, simvastatina a redus riscul apariţiei complicaţiilor macrovasculare, incluzând procedurile de revascularizare periferică (chirurgie sau angioplastie), amputaţiile membrelor inferioare sau a ulcerelor gambei cu 21% (p = 0,0293). Reducerea proporţională a ratei evenimentului a fost similară în fiecare subgrup de pacienţi studiaţi, inclusiv la cei fără boală coronariană, dar care au avut boală cerebrovasculară sau boală arterială periferică, bărbaţi şi femei, la cei cu vârsta fie sub sau peste 70 de ani la introducerea în studiu, prezenţa sau absenţa hipertensiunii arteriale şi în special la cei cu LDL colesterol sub 3,0 mmol/l la introducerea în studiu. În Studiul Scandinav de Supravieţuire cu Simvastatină (4S), efectul tratamentului cu simvastatină asupra mortalităţii totale a fost evaluat la 4 444 pacienţi cu BCC şi cu valoarea iniţială a colesterolului total 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). În acest studiu clinic controlat, multicentric, randomizat, dublu- orb, placebo-controlat pacienţii cu angină sau cu un infarct de miocard anterior au fost trataţi cu dietă, monitorizarea standard şi fie cu simvastatină 20-40 mg/zi (n = 2 221), fie cu placebo (n = 2 223) pentru o durată medie de 5,4 ani. Simvastatina a redus riscul de deces cu 30% (reducerea riscului absolut cu 3,3%). Riscul de BCC a fost redus cu 42% (reducerea riscului absolut cu 3,5%). 17 Simvastatina a scăzut de asemenea riscul evenimentelor coronariene majore (decesul datorită BCC plus verificat la spital şi IM non-fatale silenţioase) cu 34 %. Mai mult, simvastatina a redus semnificativ riscul evenimentelor cerebrovasculare fatale plus non-fatale (accidente vasculare cerebrale şi atacuri ischemice tranzitorii) cu 28%. Nu a existat nici o diferenţă statistic semnificativă între grupuri referitor la mortalitatea non-cardiovasculară. Studiul eficacităţii reducerilor suplimentare ale colesterolului şi homocisteinei (Study of Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) a evaluat efectul tratamentului cu 80 mg simvastatină comparativ cu 20 mg (urmărire medie de 6,7 ani) asupra evenimentelor vasculare majore (EVM; definite ca BCC fatală, IM non-fatal, procedură de revascularizare coronariană, accident vascular cerebral fatal sau non-fatal, sau procedură de revascularizare periferică) la 12 064 de pacienţi cu antecedente de infarct miocardic. Nu a fost nici o diferenţă semnificativă a incidenţei EVM între cele 2 grupuri; 20 mg simvastatină (n = 1 553; 25,7%) faţă de 80 mg simvastatină (n = 1 477; 24,5%); RR 0,94, IÎ 95% : 0,88-1,01. Diferenţa absolută a LDL colesterolului, între cele două grupuri pe parcursul studiului a fost 0,35 ± 0,01 mmol/l. Profilurile de siguranţă au fost similare între cele două grupuri de tratament, cu excepţia faptului că incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 1,0% pentru pacienţii trataţi cu 80 mg simvastatină, comparativ cu 0,02% pentru pacienţii cu 20 mg. Aproximativ jumătate din aceste cazuri de miopatie au apărut în timpul primului an de tratament. Incidenţa miopatiei în fiecare an ulterior de tratament a fost de aproximativ 0,1%. Hipercolesterolemie primară şi hiperlipidemie combinată În studiile de comparare a eficacităţii şi siguranţei simvastatinei în doze zilnice de 10, 20, 40 şi 80 mg la pacienţii cu hipercolesterolemie, reducerile medii ale LDL-C au fost 30, 38, 41 şi respectiv 47%. În studiile pacienţilor cu hiperlipidemie combinată (mixtă) efectuate cu 40 mg şi 80 mg simvastatină, reducerile medii ale trigliceridelor au fost 28 şi respectiv 33% (placebo: 2%), iar creşterile medii ale HDL-C au fost 13 şi respectiv 16% (placebo: 3%). Studii clinice la copii şi adolescenţi (10-17 ani) Într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, 175 pacienţi (99 băieţi Stadiul Tanner II şi peste şi 76 fete cu cel puţin un an post-menarhă) cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani (varsta medie de 14.1 ani), cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HFhe) au fost randomizaţi pentru simvastatină sau placebo timp de 24 săptămâni (studiu de bază). Includerea în studiu a necesitat un nivel de bază a LDL colesterol între 160 şi 400 mg/dl şi cel puţin un părinte cu un nivel de LDL colesterol > 189 mg/dl. Doza de simvastatină (o dată pe zi seara) a fost de 10 mg pentru primele 8 săptămâni, 20 mg pentru următoarele 8 săptămâni şi, ulterior, 40 mg. După 24 de săptămâni, 144 pacienţi au fost aleşi să continue tratamentul şi au primit 40 mg simvastatină sau placebo. Simvastatina a scăzut în mod semnificativ concentraţiile plasmatice ale LDL colesterol, TG şi Apo B. Rezultatele după 48 de săptămâni au fost comparabile cu cele observate în studiul de bază. După 24 de săptămâni de tratament, valoarea medie LDL colesterol atinsă a fost 124,9 mg/dl (interval: 64,0- 289,0 mg/dl) în grupul de 40 mg simvastatină, comparativ cu 207,8 mg/dl (interval: 128,0-334,0 mg/dl) în grupul placebo. După 24 de săptămâni de tratament cu simvastatină (cu doze crescute de la 10, 20 şi până la 40 mg pe zi la intervale de 8 săptămâni), simvastatina a scăzut media de LDL colesterol cu 36,8% (placebo: 1,1% creştere faţă de valoarea iniţială), Apo B cu 32,4% (placebo: 0,5%), şi concentraţiile serice medii de TG cu 7,9% (placebo: 3,2%) şi a crescut concentraţiile plasmatice medii de HDL colesterol cu 8,3% (placebo: 3,6%). Beneficiile pe termen lung ale simvastatinei asupra evenimentelor cardiovasculare la copiii cu HFhe sunt necunoscute. Siguranţa şi eficacitatea dozelor mai mari de 40 mg simvastatină pe zi nu au fost studiate la copiii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă. Eficacitatea pe termen lung a tratamentului în copilărie cu simvastatină, pentru a reduce morbiditatea şi mortalitatea la maturitate, nu a fost stabilită. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice 18 Simvastatina este o lactonă inactivă care este rapid hidrolizată in vivo la beta-hidroxiacidul corespunzător, un inhibitor puternic al HMG-CoA reductazei. Hidroliza are loc în special în ficat; rata hidrolizei în plasma umană este foarte lentă. Proprietățile farmacocinetice au fost evaluate la adulți. La copii și adolescenți nu sunt disponibile date farmacocinetice. Absorbţie La om simvastatina este bine absorbită şi prezintă fenomen de prim pasaj hepatic. Transformarea hepatică este dependentă de rata fluxului sanguin hepatic. Ficatul este locul principal al acţiunii formei active. Biodisponibilitatea beta-hidroxiacidului pentru circulaţia sistemică după o doză orală de simvastatin a fost mai mică de 5% din doză. Concentraţia plasmatică maximă a inhibitorilor activi este atinsă după aproximativ 1-2 ore de la administrarea simvastatinei. Consumul concomitent de alimente nu afectează absorbţia. Farmacocinetica dozelor unice şi multiple de simvastatină demonstrează că după doze multiple nu se produce o acumulare a produsului medicamentos. Distribuţie Legarea de proteinele plasmatice a simvastatinei şi a metaboliţilor săi activi este > 95%. Eliminare Simvastatina este un substrat al izoenzimei CYP3A4 (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Metaboliţii principali ai simvastatinei prezenţi în plasma umană sunt beta-hidroxiacidul şi patru metaboliţi activi suplimentari. După o doză orală de simvastatină radioactivă administrată la om, 13% din radioactivitate a fost excretată în urină şi 60% în fecale în decurs de 96 de ore. Cantitatea regăsită în fecale reprezintă echivalenți ai medicamentului absorbit excretat în bilă, cât şi medicamentul neabsorbit. După injectarea intravenoasă a metabolitului beta-hidroxiacid, timpul său de înjumătăţire a fost de 1,9 ore. O medie de numai 0,3% din doza i.v. a fost excretată în urină, sub formă de inhibitori. Simvastatina este transportată activ în hepatocite de transportorul OATP1B1. Simvastatina este un substrat al transportorului de eflux al proteinei rezistente la cancerul mamar (BCRP). Grupe speciale de pacienţi Purtătorii genei SLCO1B1 alela c.521T > C au o activitate a OATP1B1 mai scăzută. Expunerea medie (ASC) la metabolitul activ principal, acid simvastatinic este de 120% la purtătorii heterozigoţi (CT) ai alelei C şi 221% la purtătorii homozigoţi (CC), comparativ cu pacienţii care au cel mai frecvent întâlnit genotip (TT). Alela C este întâlnită la 18% din populaţia europeană. La pacienţii cu polimorfism SLCO1B1 există risc de creştere a expunerii la simvastatină, care poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct 4.4). 5.3 Date preclinice de siguranţă Pe baza studiilor convenţionale la animale, farmacodinamice, de toxicitate repetată, genotoxicitate şi carcinogenitate nu există alte riscuri pentru pacient decât cele care pot fi aşteptate ţinând cont de mecanismul farmacologic. La dozele maxime tolerate atât la şobolan, cât şi la iepure, simvastatina nu a produs malformaţii fetale şi nu a avut nici un efect asupra fertilităţii, funcţiei de reproducere sau a dezvoltării neonatale. 6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor: Nucleu: Lactoză monohidrat Amidon pregelatinizat 19 Butilhidroxianisol Acid ascorbic Acid citric Amidon de porumb Celuloză microcristalină Stearat de magneziu Film: Hipromeloză Dioxid de titan (E171) Talc Propilenglicol 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 30º C. A se păstra în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Vasilip 10 mg comprimate filmate Cutie cu 4 blistere din PVC/PE/PVDC/Al a câte 7 comprimate filmate. Vasilip 20 mg comprimate filmate Cutie cu 4 blistere din PVC/PE/PVDC/Al a câte 7 comprimate filmate. Vasilip 40 mg comprimate filmate Cutie cu 4 blistere din PVC/PE/PVDC/Al a câte 7 comprimate filmate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Nu sunt necesare precauții speciale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ KRKA d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 15047/2023/01 15048/2023/01 1600/2009/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data ultimei reînnoiri a autorizației: Vasilip 10 mg comprimate filmate - Iulie 2023 Vasilip 20 mg comprimate filmate - Iulie 2023 Vasilip 40 mg comprimate filmate – Aprilie 2009 20 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iulie 2023 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.