AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 1845/2009/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Clopixol Acuphase 50 mg/ml soluţie injectabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare ml soluţie injectabilă conţine acetat de zuclopentixol 50 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă Solutie uleioasă gălbuie (galben deschis), limpede, fără particule vizibile. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul iniţial al psihozelor acute, incluzând episoadele maniacale şi exacerbarea psihozelor cronice. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Adulţi Dozajul trebuie individualizat în funcţie de starea clinică a pacientului. În general, intervalul dintre doze este cuprins, obişnuit, între 50 - 150 mg (1 – 3 ml) intramuscular; dacă este necesar, administrarea se repetă, de preferinţă, la intervale de 2 – 3 zile. La unii pacienţi poate fi necesară o injecţie suplimentară la 24 – 48 ore de la prima administrare. Acetatul de zuclopentixol nu este destinat utilizării de lungă durată, durata tratamentului nu trebuie să depăşească două săptămâni. Doza maximă acumulată pe o cură de tratament nu trebuie să depăşească 400 mg, iar numărul injecţiilor nu va depăşi 4. În cursul terapiei de întreţinere, tratamentul trebuie continuat cu zuclopentixol administrat oral sau decanoat de zuclopentixol intramuscular, conform următoarelor recomandări: 1) Trecerea la zuclopentixol pe cale orală După 2 - 3 zile de la ultima injecţie cu acetat de zuclopentixol, la un pacient care a fost tratat cu 100 mg acetat de zuclopentixol, tratamentul oral trebuie început cu o doză de aproximativ 40 mg pe zi, eventual fracţionat. Dacă este necesar, doza poate fi crescută ulterior cu 10 - 20 mg la intervale de 2 - 3 zile până la 75 mg pe zi sau mai mult. 2) Trecerea la decanoat de zuclopentixol 1 Concomitent cu ultima injecţie de acetat de zuclopentixol (100 mg), trebuie injectat intramuscular 200 - 400 mg (1-2 ml) decanoat de zuclopentixol 200 mg/ml; administrarea decanoatului de zuclopentixol se repetă la intervale de 2 săptămâni. Pot fi necesare doze mai mari sau intervale de timp mai scurte. Acetatul de zuclopentixol şi decanoatul de zuclopentixol pot fi amestecate în aceeaşi seringă şi administrate în injecţie unică (co-injectate). Dozele ulterioare de decanoat de zuclopentixol şi intervalul dintre injecţii trebuie ajustate corespunzător răspunsului pacientului. Pacienţi în vârstă La pacienţii în vârstă poate fi necesară reducerea dozei. Doza maximă pentru o injecţie este de 100 mg. Copii Clopixol Acuphase nu este recomandat pentru utilizare la copii, datorită datelor clinice insuficiente. Insuficienţă renală Clopixol Acuphase poate fi administrat în doze uzuale pacienţilor cu insuficienţă renală. Insuficienţă hepatică Pacienţilor cu insuficienţă hepatică trebuie să li se administreze jumătate din dozele recomandate şi, dacă este posibil, să li se determine concentraţia plasmatică. Mod de administrare Clopixol Acuphase se administrează prin injectare intramusculară în cadranul supero-extern din regiunea gluteală. Volumele care depăşesc 2 ml trebuie administrate separat, în două locuri diferite. Tolerabilitatea locală este bună. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Stare de şoc-colaps, afectarea stării de conştienţă de diferite etiologii (de exemplu, intoxicaţie acută cu alcool etilic, barbiturice sau opiacee), comă. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Similar oricărui neuroleptic în timpul tratamentului, există posibilitatea apariţiei sindromului neuroleptic malign (hipertermie, rigiditate musculară, tulburări ale stării de conştienţă, instabilitatea sistemului nervos vegetativ). Riscul este mai crescut cu agenţii cu potenţă mai mare. Pacienţii cu sindrom cerebral organic preexistent, retard mintal, consumatorii de alcool etilic şi substanţe opioide prezintă risc letal crescut. Tratament: se întrerupe administrarea neurolepticului. Se instituie tratament simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. Poate fi utilă administrarea de dantrolen şi bromocriptină. Simptomele pot persista mai mult de o săptămână după întreruperea neurolepticelor orale şi uneori, perioade mai mari când sunt asociate cu formele depot ale medicamentului. Similar altor medicamente neuroleptice, acetatul de zuclopentixol trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu sindrom cerebral organic, convulsii şi boli hepatice în stadii avansate. Aşa cum se cunoaşte în cazul altor medicamente psihotrope‚ zuclopentixol poate modifica răspunsul organismului la insulină şi glucoză, necesitând ajustarea dozelor de medicamente în cadrul terapiei antidiabetice. 2 Similar altor medicamente aparţinând grupului de medicamente antipsihotice, zuclopentixolul poate determina prelungirea intervalului QT. Persistenţa intervalului QT prelungit poate creşte riscul aritmiilor maligne. De aceea, zuclopentixolul acetat trebuie administrat cu precauţie pacienţilor susceptibili (cu hipokaliemie, hipomagneziemie sau predispoziţie genetică) şi pacienţilor cu antecedente de tulburări cardiovasculare, de exemplu, QT prelungit, bradicardie semnificativă (< 50 bătăi pe minut), infarct miocardic acut recent, insuficienţă cardiacă decompensată sau aritmie cardiacă. Administrarea concomitentă cu alte antipsihotice trebuie evitată (vezi pct. 4.5) Cazuri de tromboembolism venos au fost raportate la administrarea de medicamente antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice adesea prezinţă un risc dobândit pentru tromboemblolism venos, toţi factorii posibili pentru riscul de tromboembolism venos trebuie identificaţi înainte şi în timpul tratamentului cu zuclopenthixol acetat şi trebuie luate măsuri preventive. Pacienţi în vârstă Accident vascular cerebral În studiile clinice randomizate, controlate cu placebo, la pacienţi cu demenţă, cărora li s-au administrat antipsihotice atipice a fost observată o creştere de aproximativ 3 ori a riscului reacţiilor adverse cerebro-vasculare. Mecanismul pentru acest risc crescut nu este cunoscut. Acest risc crescut nu poate fi exclus şi în cazul administrării altor antipsihotice sau la alte grupuri de pacienţi. Zuclopentixolul trebuie administrat cu precauţie pacienţilor cu factori de risc pentru accidente vasculare cerebrale. Creşterea mortalităţii la pacienţii în vârstă cu demenţă Date din două studii observaţionale arată că pacienţii vârstnici cu demenţă care sunt trataţi cu antipsihotice prezintă un risc uşor crescut de deces comparativ cu cei care nu sunt trataţi cu antipsihotice. Nu sunt date suficiente pentru a prezenta o estimare precisă a gradului de risc şi cauzele creşterii riscului sunt necunoscute. Zuclopentixol acetat nu are indicaţie aprobată pentru a trata tulburări de comportament din demenţă. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Asocieri care necesită precauţie Zuclopentixol acetat poate creşte efectul sedativ al alcoolului, efectul barbituricelor şi al altor substanţe deprimante ale SNC. Neurolepticele pot creşte sau reduce efectul medicamentelor antihipertensive; efectul antihipertensiv al guanetidinei şi al altor medicamente cu acţiune similară este redus. Administrarea concomitentă a neuroleptice cu litiu creşte riscul neurotoxic. Antidepresive triciclice şi neurolepticele îşi inhibă reciproc metabolizarea. Acetatul de zuclopentixol poate scădea efectul levodopa şi al medicamentelor adrenergice. Utilizarea concomitentă de metoclopramidă şi piperazină creşte riscul tulburărilor extrapiramidale. Deoarece zuclopentixol este metabolizat parţial prin intermediul CYP2D6, administrarea concomitentă cu medicamente cunoscute ca inhibitori ai acestei enzime poate determina reducerea clearance-ului zuclopentixolului. Prelungirea intervalului QT în legătură cu tratamentul cu antipsihotice poate fi exacerbată prin administrarea concomitentă a altor medicamente care determină creşterea semnificativă a intervalului QT. Administrarea concomitentă a unor astfel de medicamente trebuie evitată. Clasele relevante includ: - clasa Ia şi III antiaritmice (de exemplu: chinidină, amiodaronă, sotalol, dofetilidă); - unele antipsihotice (de exemplu tioridazină); 3 - unele macrolide (de exemplu eritromicină); - unele antihistaminice (de exemplu: terfenadină, astemizol); - unele chinolone (de exemplu: gatifloxacină, moxifloxacină). Lista de mai sus nu este completă şi trebuie evitate alte medicamente care determină creşterea semnificativă a intervalului QT (de exemplu: cisapridă, litiu). Medicamentele care determină tulburări ale echilibrului hidroelectrolitic, cum sunt: diureticele tiazidice (hipokaliemie) şi medicamentele care determină creşterea concentraţiei plasmatice a zuclopentixolului trebuie, de asemenea, utilizate cu precauţie, deoarece pot creşte riscul prelungirii intervalului QT şi apariţiei aritmiilor maligne (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitate, sarcină şi alăptare Sarcina Zuclopentixol acetat nu trebuie administrat în timpul sarcinii exceptând cazurile în care beneficiul terapeutic matern aşteptat depăşeşte riscul teoretic fetal. La nou-născuţii expuşi la medicaţie antipsihotică (inclusiv zuclopentixol acetat) în trimestrul al III-lea de sarcină, pot apărea reacţii adverse, inclusiv reacţii extrapiramidale şi/sau simptome de întrerupere, care pot varia ca severitate şi durată după naştere. S-au raportat simptome precum agitaţie, hipertonie musculară, hipotonie musculară, tremor, somnolenţă, tulburări respiratorii şi dificultăţi de alimentaţie. În consecinţă, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Studiile la animale nu au evidenţiat toxicitate reproductivă (vezi pct. 5.3). Alăptarea Deoarece zuclopentixolul se excretă în laptele matern în cantităţi mici, este puţin probabil să afecteze sugarul în cazul administrării dozelor terapeutice. Doza ingerată de sugar reprezintă sub 1% din doza administrată mamei (exprimată în mg/kg). Alăptarea poate fi continuată în timpul tratamentului cu zuclopentixol acetat dacă se consideră că este importantă pentru starea clinică a pacientei, dar se recomandă supravegherea sugarului, în special în primele 4 săptămâni de la naştere. Fertilitatea La om, s-au raportat reacţii adverse cum ar fi: hiperprolactinemie, galactoree, amenoree, libido redus, disfuncţii erectile şi tulburări de ejaculare (vezi pct. 4.8). Acestea pot avea un impact negativ asupra funcţiei sexuale şi fertilităţii la femei şi/sau bărbaţi. Dacă apar semne clinice semnificative de hiperprolactinemie, galactoree, amenoree sau disfuncţii sexuale, trebuie laută în coniderare reducere dozei (dacă se poate) sau oprirea tratamentului. Aceste efecte sunt reversibile la oprirea tratatmentului. Administrarea de zuclopentixol la şobolani masculi şi femele a fost asociată cu o uşoară întârziere la împerechere. Într-un experiment în care zuclopentixol a fost administrat în alimente, s-au observat tulburări la împerechere şi procent redus de concepţie. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Clopixol Acuphase este un medicament cu efect sedativ. Pacienţii care urmează un tratament cu medicamente psihotrope pot prezenta unele tulburări de atenţie sau de concentrare trebuie avertizaţi despre posibilitatea afectării capacităţii lor de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse 4 Majoritatea reacţiilor adverse sunt dependente de doză. Frecvenţa şi severitatea acestor reacţii adverse sunt mai pronunţate în faza iniţială a tratamentului şi scad în intensitate în timpul continuării acestuia. Pot să apară reacţii de tip extrapiramidal, în special în timpul primelor zile după injectarea medicamentului sau la începutul tratamentului. În majoritatea cazurilor aceste reacţii adverse pot fi controlate prin scăderea dozei şi/sau prin administrarea medicamentelor antiparkinsoniene. Administrarea de rutină, în scop preventiv, a medicamentelor antiparkinsoniene nu este recomandată. Medicamentele antiparkinsoniene nu ameliorează diskinezia tardivă, ci o pot agrava aceste simptome. Se recomandă reducerea dozei sau, dacă este posibil, întreruperea terapiei. În cazul akatisiei persistente pot fi utile benzodiazepinele sau propranololul. Frecvenţa reacţiilor adverse este prezentată conform datelor din literatura de specialitate şi din raportările spontane: Frecvenţa este definită folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Afecţiuni hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Rare Rare Trombocitopenie, neutropenie, leucopenie, agranulocitoză. Reacţii de hipersensibilitate, reacţii anafilactice. Tulburări endocrine Rare Hiperprolactinemie. Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări la nivelul aparatului auditiv şi cel labirintic. Frecvente Mai puţin frecvente Rare Frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente către rare Foarte rare Frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Apetit alimentar crescut, greutate corporală crescută. Apetit alimentar scăzut, greutate corporală scăzută. Hiperglicemie, afectarea toleranţei la glucoză, hiperlipidemie. Insomnie, depresie, anxietate, nervozitate, vise anormale, agitaţie, libidou scăzut. Apatie, coşmaruri, libidou crescut, stare de confuzie. Somnolenţă, akatisie, hiperkinezie, hipokinezie. Tremor, distonie, hipertonie, ameţeli, cefalee, parestezie, tulburări de atenţie, amnezie, mers anormal. Diskinezie tardivă, hiperreflexie, diskinezie, parkinsonism, sincopă, ataxie, tulburări de vorbire, hipotonie, convulsii, migrenă. Sindrom neuroleptic malign. Tulburări de acomodare, vedere anormală. Crize oculogire, midriază. Vertij. Hiperacuzie, tinitus. 5 Tulburări cardiace Frecvente Tahicardie, palpitaţii. Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Tulburări hepato-biliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Rare Mai puţin frecvente Foarte rare Electrocardiogramă: interval QT prelungit. Hipotensiune arterială, bufeuri. Tromoembolism venos Frecvente Congestie nazală, dispnee. Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Foarte rare Frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Necunoscută Mai puţin frecvente Rare Frecvente Mai puţin frecvente Xerostomie Hipersecreţie salivară, constipaţie, vărsături, dispepsie, diaree. Durere abdominală, greaţă, flatulenţă. Teste funcţionale hepatice anormale. Hepatită colestatică, icter. Hiperhidroză, prurit. Erupţii cutanate tranzitorii, reacţii de fotosensibilizare, tulburări de pigmentare, seboree, dermatită, purpură. Mialgie. Rigiditate musculară, trismus, torticolis. Tulburări de micţiune, retenţie urinară, poliurie. Astenie, fatigabilitate, stare generală de rău, durere. Sete, hipotermie, hipertermie, reacţie la locul de administrare. Sindrom de întrerupere la nou-născut (vezi pct 4.6) Tulburări de ejaculare, disfuncţie erectilă, tulburări ale orgasmului la femei, uscăciune la nivelul mucoasei vulvo-vaginale. Ginecomastie, galactoree, amenoree, priapism. Astenie, fatigabilitate, stare generală de rău, durere. Sete, hipotermie, hipertermie, reacţie la locul de administrare. Similar altor medicamente din clasa terapeutică a antipsihoticelor, au fost raportate în legătură cu administrarea zuclopentixolului acetat: cazuri rare de prelungire a intervalului QT, aritmii ventriculare-fibrilaţie ventriculară, tahicardie ventriculară, torsada vârfurilor şi moarte subită inexplicabilă (vezi pct. 4.4). Întreruperea bruscă a administrării zuclopentixolului acetat poate determina simptome ale sindromului de întrerupere. Cele mai frecvente simptome sunt: greaţă, vărsături, anorexie, diaree, rinoree, 6 transpiraţii, mialgii, parestezie, insomnie, nelinişte, anxietate şi agitaţie. Pacienţii pot, de asemenea, să prezinte vertij, senzaţii alternative de cald-rece şi tremor. În general, simptomele apar după 1-4 zile de la întrerupere şi dispar în decurs de 7-14 zile. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Având în vedere modul de administrare, este puţin probabil să se producă simptome de supradozaj. Simptomatologie Somnolenţă‚ comă, simptome extrapiramidale, convulsii, şoc, hipertermie sau hipotermie. În cazul unui supradozaj asociat cu medicamente cunoscute pentru efecte asupra inimii s-au raportat: modificări de ECG, prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor, stop cardiac şi aritmii ventriculare. Tratament Tratamentul este simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. Trebuie instituite măsuri pentru susţinerea aparatului respirator şi cardiovascular. Adrenalina (epinefrina) nu trebuie utilizată, deoarece în această situaţie poate accentua hipotensiunea arterială. Convulsiile pot fi tratate cu diazepam şi tulburările de mişcare cu biperiden. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: neuroleptice (antipsihotice) codul ATC: N05AF05. Mecanism de acţiune Zuclopenthixol este un neuroleptic din grupul tioxantenelor. Efectul antipsihotic al medicamentelor neuroleptice este datorat efectului de blocare a receptorilor dopaminergici, dar este posibil să contribuie şi blocarea receptorului 5-HT (5-hidroxitriptamină). In vitro, zuclopentixolul are afinitate mare atât pentru receptorii dopaminergici D1 cât şi pentru D2, precum şi pentru receptorii alfa1-adrenergici şi 5-HT2, dar nu are afinitate pentru receptorii colinergici muscarinici. De asemenea, are afinitate slabă pentru receptorii histaminergici (H1) şi nu are activitate de blocare pentru receptorii alfa2-adrenergici. In vivo, afinitatea de legare de receptorii D2 este mai puternică decât cea pentru receptorii D1. Zuclopentixolul s-a dovedit un neuroleptic potent în toate studiile de comportament privind activitatea neurolepticelor (efectul de blocare al receptorilor dopaminergici). S-a stabilit o corelaţie între modelele testelor in vivo‚ afinitatea pentru receptorii D2 in vitro şi media dozelor antipsihotice orale zilnice. Similar altor neuroleptice, zuclopentixolul creşte prolactinemia. Studii farmacologice au arătat un efect pronunţat la 4 ore după administrarea parenterală de acetat de zuclopentixol în soluţie uleioasă. Un efect mai accentuat a fost înregistrat în primele 1 - 3 zile după injectare. După aceste zile efectul scade rapid. Eficacitate şi siguranţă clinică 7 În clinică, acetatul de zuclopentixol este indicat pentru tratamentul iniţial a1 psihozelor acute, maniei şi exacerbarea psihozelor cronice. O singură injectare cu acetat de zuclopentixol asigură o reducere rapidă şi pronunţată a simptomelor psihotice. Durata acţiunii este de 2 - 3 zile şi, de regulă, una sau două injecţii sunt suficiente înainte ca pacientul să treacă la tratamentul cu forme orale sau depot. În afară de reducerea semnificativă sau completă a simptomelor schizofreniei cum sunt halucinaţiile, iluziile şi tulburările de gândire, zuclopentixolul are şi un efect marcat asupra simptomelor asociate cum sunt ostilitatea, suspiciunea, agitaţia şi agresivitatea. Zuclopentixolul induce o sedare tranzitorie dependentă de doză. Totuşi, o astfel de sedare iniţială este de obicei avantajoasă în faza acută a bolii, deoarece calmează pacientul în perioada dinaintea instalării efectului antipsihotic. Sedarea nespecifică se instalează rapid după injectare, este semnificativă după 2 ore şi atinge maximum în aproximativ 8 ore, după care se reduce semnificativ şi rămâne la un nivel minim chiar şi după injecţii repetate. Acetatul de zuclopentixol este eficace în special în tratamentul pacienţilor psihotici care sunt agitaţi, neliniştiţi, ostili sau agresivi. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Prin esterificarea zuclopentixolului cu acid acetic, se produce transformarea în acetat de zuclopentixol, care are un caracter lipofil mai pronunţat. După dizolvarea în soluţie uleioasă şi injectarea intramusculară sub formă de soluţie uleioasă, esterul difuzează lent din faza uleioasă în faza apoasă a corpului, unde este rapid hidrolizat eliberând substanţa activă (zuclopentixolul). După injectare intramusculară, concentraţia plasmatică maximă se realizează în decurs de 24 – 48 ore (în medie 36 ore) după care concentraţiile plasmatice scad lent. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin distribuţie (care reflectă eliberarea de la nivelul locului de injectare) este de aproximativ 32 ore. Distribuţie Volumul aparent de distribuţie (Vd)β este de aproximativ 20 l/kg. Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 98 – 99%. Biotransformare Metabolizarea zuclopentixolului are trei căi principale – sulfoxidarea‚ N-dezalchilarea la nivelul catenei laterale şi glucurono-conjugarea. Metaboliţii sunt inactivi din punct de vedere farmacologic. Zuclopentixolul are o concentraţie mai mare decât metaboliţii săi în creier şi alte ţesuturi. Eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (T½ β) este de aproximativ 20 ore şi clearance-ul sistemic mediu (Cls) este de aproximativ 0,86 1/min. Zuclopentixolul este excretat în principal prin fecale, dar este prezent în mică măsură (aproximativ 10%) şi în urină. Numai aproximativ 0,1% din doză este excretată nemodificată în urină, ceea ce arată că încărcarea renală este neglijabilă. La mamele care alăptează, zuclopentixolul este excretat în cantităţi mici în lapte. La femeile tratate cu preparate orale sau cu decanoat, la starea de echilibru, înaintea administrării următoare, media raportului concentraţiei în laptele matern/concentraţie plasmatică a fost de aproximativ 0,29. Linearitate Cinetica este liniară. După administrarea a 100 mg acetat de zuclopentixol, media concentraţiei plasmatice maxime este de aproximativ 102 nmol/1 (41 ng/ml). După 3 zile de la injectare, 8 concentraţia plasmatică este aproximativ o treime din concentraţia plasmatică maximă, 35 nmol/1 (14 ng/ml). Pacienţi în vârstă Parametrii farmacocinetici sunt practic independenţi de vârsta pacienţilor. Insuficienţă renală Pe baza parametrilor eliminării menţionaţi mai sus se poate aprecia că reducerea funcţiei renale nu va avea mare influenţă asupra concentraţiilor plasmatice ale medicamentului. Insuficienţă hepatică Nu sunt disponibile date pentru acest grup de pacienţi. Polimorfism Un studiu in vivo a arătat că o parte din căile de metabolizare sunt supuse polimorfismului genetic al oxidării sparteinei/debrisochinei (CYP2D6). 5.3 Date preclinice de siguranţă Toxicitate acută Zuclopentixolul are toxicitate acută mică. Toxicitate cronică În studiile de toxicitate cronică nu au fost demonstrate efecte toxice la dozele terapeutice de zuclopentixol. Toxicitate asupra funcţiei de reproducere Într-un studiu pe trei generaţii la şobolani, a fost observată o întârziere în împerechere. După împerechere, nu a existat niciun efect asupra fertilităţii. Într-un experiment în care zuclopentixol a fost administrat în alimente, s-au observat tulburări la împerechere şi procent redus de concepţie. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la animale nu au evidenţiat efecte embriotoxice sau teratogene. Într-un studiu efectuat în perioada peri- sau postnatală la şobolani, administrarea dozelor de 5 şi 15 mg/kg şi zi au determinat creşterea mortalităţii natale, reducerea supravieţuirii puilor şi întârzierea dezvoltării acestora. Semnificaţia clinică a acestor date nu este clară şi este posibil ca efectul asupra puilor să fie datorat neglijenţei mamelor expuse la doze toxice de zuclopentixol. Mutagenitate şi carcinogenitate Zuclopentixolul nu are potenţial mutagen sau carcinogen. Într-un studiu la şobolan privind oncogenitatea administrarea unei doze de 30 mg/kg şi zi timp de 2 ani, a determinat creşteri uşoare ale frecvenţei adenocarcinomului mamar, adenomului şi carcinomului insular pancreatic la femele şi carcinomului parafolicular tiroidian. Creşterea uşoară a frecvenţei acestor tumori este frecventă pentru antagoniştii D2 care cresc secreţia de prolactină când sunt administraţi la şobolani. Datorită diferenţelor fiziologice între şobolani şi om privitor la prolactina semnificaţia clinică a acestor rezultate nu este clară, dar se acceptă că nu este previzibil un risc carcinogen pentru pacienţi. Toxicitate locală Se observă afectare locală musculară după injectarea soluţiei apoase de neuroleptice, inclusiv de zuclopentixol. Afectarea muşchiului după injectarea soluţiei apoase este mai mare decât după injectarea unei soluţii uleioase de acetat de zuclopentixol şi de decanoat de zuclopentixol. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Trigliceride cu lanţ mediu. 9 6.2 Incompatibilităţi Acetatul de zuclopentixol poate fi amestecat numai cu decanoatul de zuclopentixol care se dizolvă, de asemenea, în trigliceride cu lanţ mediu. Acetatul de zuclopentixol nu trebuie amestecat cu alte forme depot pe bază de ulei de susan care produc modificări nete ale proprietăţilor farmacocinetice ale produselor respective. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se ţine fiolele în cutie pentru a fi protejate de lumină. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 5 fiole din sticlă incoloră a câte un ml soluţie injectabilă. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Orice medicament neutilizat sau materialrezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ H.Lundbeck A/S Ottiliavej 9, DK-2500 Valby-Copenhaga Danemarca 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 1845/2009/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reînnoirea autorizaţiei - Iulie 2009 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Noiembrie, 2020 10