AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10964//2018/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Fluoxin 20 mg capsule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare capsulă conţine fluoxetină 20 mg sub formă de clorhidrat de fluoxetină 22,36 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsulă Capsule gelatinoase tari nr. 4, cu corp albastru deschis (L 900) opac si capac albastru închis (L 830) opac, care conţin o pulbere omogenă de culoare albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice - - - Episoade de depresie majoră; Tulburare obsesiv-compulsivă; Bulimie nervoasă, ca tratament complementar psihoterapiei, pentru reducerea consumului compulsiv de alimente şi a provocării purgaţiei. Fluoxin este indicat la adulţi. 4.2 Doze şi mod de administrare Fluoxin este indicat doar la adulţi, pentru administrare orală. Doze Episoade de depresie majoră Adulţi şi vârstnici Doza recomandată este de 20-60 mg fluoxetină pe zi. Doza iniţială recomandată este de 20 mg fluoxetină pe zi. Dozele vor fi revizuite şi ajustate, dacă este necesar, la 3-4 săptămâni de la iniţierea tratamentului precum şi, ulterior, conform evaluării clinice. Cu toate că la doze mai mari de 20 mg fluoxetină pe zi există o creştere a riscului de reacţii adverse, la unii pacienţi care nu au răspuns la tratament, doza poate fi crescută gradat, până la maxim 60 mg fluoxetină pe zi (vezi pct. 5.1). Ajustarea dozelor trebuie efectuată cu atenţie, pe baza evaluării clinice individuale, sub strictă supraveghere medicală, astfel încât tratamentul să fie menţinut la doza minimă eficace. Tratamentul antidepresiv trebuie urmat pentru o perioadă de cel puţin 6 luni, pentru a asigura dispariţia completă a simptomatologiei. 1 Tulburare obsesiv-compulsivă Adulţi şi vârstnici Doza recomandată este de 20 mg fluoxetină pe zi. În lipsa răspunsului terapeutic, după două săptămâni de tratament, doza poate fi crescută gradat, până la maxim 60 mg fluoxetină pe zi, dar riscul reacţiilor adverse este mai mare. În absenţa ameliorării simptomatologiei după 10 săptămâni, tratamentul cu fluoxetină trebuie reevaluat. În cazul unui răspuns terapeutic favorabil, tratamentul poate fi continuat cu o doză ajustată individual. Cu toate că studiile clinice efectuate nu au putut preciza durata optimă a tratamentului şi având în vedere că tulburarea obsesiv-compulsivă este o afecţiune cronică, se recomandă continuarea tratamentului peste 10 săptămâni, la pacienţii care au răspuns la tratament. Ajustarea dozelor trebuie efectuată cu atenţie, sub strictă supraveghere medicală, pentru fiecare caz în parte, astfel încât să se asigure menţinerea tratamentului la doza minimă eficace. Necesitatea continuării tratamentului trebuie reevaluată periodic. Eficacitatea tratamentului cu fluoxetină, de lungă durată (peste 24 săptămâni), nu a fost demonstrată în cazul tulburării obsesiv-compulsive. Bulimie nervoasă Adulţi şi vârstnici Doza recomandată este de 60 mg fluoxetină pe zi. În cazul tratamentului bulimiei nervoase cu fluoxetină, eficacitatea terapeutică pe termen lung (peste 3 luni), nu a fost demonstrată. Toate indicaţiile Adulţi Doza recomandată poate fi crescută sau scăzută. Dozele mai mari de 80 mg fluoxetină pe zi nu au fost evaluate sistematic. Doza recomandată de fluoxetină poate fi administrată în priză unică sau divizată, în mai multe prize, cu sau fără alimente. După oprirea tratamentului, substanţa activă şi metabolitul său activ persistă în organism timp de săptămâni, fapt care trebuie avut în vedere atât la iniţierea cât şi la întreruperea tratamentului. Trebuie evitată întreruperea bruscă a administrării fluoxetinei. Dozele se vor reduce treptat, în cursul a 1-2 săptămâni, pentru a diminua riscul sindromului de întrerupere. Dacă apar semne ale sindromului de întrerupere, ca urmare a reducerii dozelor sau a opririi tratamentului, se va relua administrarea ultimei doze administrate anterior. Se va continua reducerea dozelor, dar mai gradat. (Vezi pct. 4.4.) Copii şi adolescenţi Utilizarea fluoxetinei la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani) nu este recomandată, deoarece pentru această grupă de vârstă, siguranţa şi eficacitatea medicamentului nu au fost determinate. Vârstnici Se recomandă prudenţă în cazul creşterii dozelor; doza zilnică nu va depăşi, în general, 40 mg fluoxetină. Doza maximă recomandată este de 60 mg fluoxetină pe zi. Pacienţi cu insuficienţă hepatică sau cu boli asociate La pacienţii cu insuficienţă hepatică, cu boli asociate (vezi pct. 5.2) sau la cei trataţi concomitent cu alte medicamente (vezi pct. 4.5) trebuie luată în considerare scăderea dozei de fluoxetină sau creşterea intervalului dintre doze (de exemplu, o doză de 20 mg fluoxetină administrată o dată la două zile). 4.3 Contraindicaţii - - Hipersensibilitate la fluoxetină sau la oricare dintre excipienții enumeraţi la pct. 6.1. Tratament concomitent cu inhibitori ai monoaminooxidazei (inhibitor MAO). Au fost raportate cazuri grave sau chiar letale la pacienţii trataţi cu un ISRS (Inhibitor Selectiv al Recaptării Serotoninei) concomitent cu un inhibitor MAO, precum şi la pacienţi care, după ce au întrerupt tratamentul cu un ISRS au început tratamentul cu un inhibitor MAO. Tratamentul cu fluoxetină va fi iniţiat doar la 2 săptămâni de la întreruperea unui tratamentul cu un inhibitor 2 MAO nereversibil (de exemplu selegilină) sau a doua zi după întreruperea tratamentului cu un inhibitor MAO reversibil (de exemplu moclobemidă). Unii pacienţi au prezentat manifestări specifice sindromului serotoninergic (care poate fi diagnosticat ca sindrom neuroleptic malign, datorită asemănărilor). Simptomele includ: hipertermie, rigiditate, mioclonii, instabilitate vegetativă cu posibile fluctuaţii rapide ale semnelor vitale, modificări ale stării psihice cu confuzie, iritabilitate şi agitaţie extremă, care pot progresa către delir şi comă. În consecinţă, este contraindicată asocierea fluoxetinei cu un medicament care conţine inhibitor MAO. După întreruperea tratamentului cu fluoxetină şi înainte de iniţierea tratamentului cu un inhibitor MAO ireversibil (de exemplu, selegilină), trebuie să treacă un interval de cel puţin 5 săptămâni. Dacă fluoxetina a fost prescrisă în tratament de lungă durată şi/sau în doză mare, trebuie luat în considerare un interval mai mare înainte de iniţierea tratamentului cu un inhibitor MAO. Administrarea concomitentă a fluoxetinei cu un inhibitor MAO reversibil (de exemplu moclobemidă) nu este recomandată. Ca urmare, tratamentul cu fluoxetină poate fi iniţiat la o zi după întreruperea tratamentului cu un IMAO reversibil. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Administrarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani Fluoxetina nu trebuie utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. În studiile clinice s-au observat comportamente legate de suicid (tentative de suicid sau idei de suicid) şi ostilitate (comportament dominant de opoziţie şi agresiune şi furie), mai frecvent în rândul copiilor şi adolescenţilor trataţi cu antidepresive decât în rândul celor cărora li s-a administrat placebo. Dacă, cu toate acestea, se ia decizia de efectuare a tratamentului, pe baza nevoii clinice, pacientul trebuie monitorizat cu atenţie, pentru observarea promptă a apariţiei simptomelor de suicid. În plus, lipsesc datele despre siguranţa administrării pe termen îndelungat la copii şi adolescenţi, referitoare la creştere, maturizare, dezvoltare cognitivă şi comportamentală (vezi pct 5.3.). Reacţii de hipersensibilitate Au fost raportate evenimente anafilactoide, erupţii cutanate tranzitorii şi anumite reacţii sistemice progresive, uneori grave (cu afectare cutanată, renală, hepatică sau pulmonară). La apariţia erupţiei cutanate tranzitorii sau a altor manifestări de hipersensibilitate, pentru care nu se poate identifica o altă cauză, administrarea de fluoxetină trebuie întreruptă. Convulsii Convulsiile constituie un risc potenţial al medicamentelor antidepresive. În consecinţă, similar altor antidepresive, tratamentul cu fluoxetină trebuie iniţiat cu precauţie la pacienţii cu crize convulsive în antecedente. Tratamentul trebuie întrerupt dacă apar convulsii sau frecvenţa convulsiilor creşte. Administrarea de fluoxetină trebuie evitată la pacienţii cu afecţiuni convulsivante. Administrarea de fluoxetină se va evita la pacienţii cu epilepsie instabilă şi se impune supravegherea atentă a pacienţilor cu epilepsie controlată terapeutic. Manie Antidepresivele se vor utiliza cu precauţie la pacienţii cu antecedente de manie sau hipomanie. Similar oricărui alt antidepresiv, administrarea fluoxetinei se va întrerupe la pacienţii care intră într-o fază maniacală. Insuficienţa renală şi insuficienţa hepatică Fluoxetina este metabolizată hepatic în proporţie mare şi este excretată renal. La pacienţii cu afectare hepatică severă se recomandă o doză mai mică de 20 mg fluoxetină pe zi sau creşterea intervalului dintre doze, de exemplu administrarea a 20 mg fluoxetină pe zi, o dată la 2 zile. După administrarea a 20 mg fluoxetină pe zi, timp de 2 luni, la pacienţii cu insuficienţă renală severă (rata de filtrare glomerulară < 10 ml/min), care necesitau dializă, concentraţiile plasmatice ale fluoxetinei sau norfluoxetinei au fost aceleaşi ca şi la subiecţii cu funcţie renală normală. Tamoxifen 3 Fluoxetina, un inhibitor potent al CYP2D6, poate determina concentraţii reduse de endoxifen, unul dintre cei mai importanţi metaboliţi activi ai tamoxifenului. Prin urmare, fluoxetina trebuie evitată, pe cât posibil, în timpul tratamentului cu tamoxifen (vezi pct. 4.5). Afecţiuni cardiace Datele din literatură obţinute în urma unui studiu dublu orb realizat la 312 pacienţi la care s-a administrat fluoxetină şi cărora li s-a efectuat ECG, nu au demonstrat apariţia tulburărilor de conducere, care să determine bloc atrio-venticular. Totuşi, experienţa clinică în ceea ce priveşte afecţiunile cardiace acute, este limitată. În consecinţă, este indicată prudenţă la administrarea de fluoxetină în aceste condiţii. Scăderea în greutate Pacienţii trataţi cu fluoxetină pot prezenta scădere în greutate, de regulă proporţional cu greutatea iniţială. În studiile clinice efectuate la pacienţii cu depresie, scăderea în greutate a subiecţilor normoponderali a fost considerată, în general, nesemnificativă. Diabet zaharat La pacienţii cu diabet zaharat, administrarea de ISRS poate să modifice controlul glicemiei. În timpul tratamentului cu fluoxetină au fost raportate hipoglicemii, iar după întreruperea medicamentului au fost raportate hiperglicemii. În consecinţă, ajustarea dozelor de insulină şi/sau medicamente antidiabetice orale poate fi necesară Suicid/ideaţie suicidară sau agravare a stării clinice Depresia se asociază cu creşterea riscului de ideaţie suicidară, auto-vătămare şi suicid (evenimente legate de suicid). Riscul se menţine până la apariţia unor semne consistente de remisiune. Dată fiind posibilitatea ca situaţia să nu se amelioreze în primele săptămâni de tratament, pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape, până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică generală demonstrează că riscul de suicid se poate accentua în primele faze ale recuperării. Alte afecţiuni psihice pentru care Fluoxin este prescris pot fi, de asemenea, asociate cu un risc crescut de evenimente legate de suicid. În plus, aceste afecţiuni pot apărea împreună cu tulburare depresivă majoră. Prin urmare aceleaşi precauţii, ar trebui să fie respectate în cazul tratării pacienţilor cu alte tulburări psihiatrice ca şi în tratamentul pacienţilor cu tulburare depresivă majoră, Este cunoscut faptul că pacienţii cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei cu manifestări semnificative de ideaţie suicidară anterior iniţierii tratamentului prezintă un risc mai accentuat de ideaţie suicidară sau tentativă de suicid, trebuind să fie monitorizaţi cu atenţie pe parcursul tratamentului. Rezultatele unei meta-analize a anumitor studii clinice controlate cu placebo efectuate cu medicamente antidepresive la pacienţii adulţi au arătat existenţa unui risc accentuat de comportament suicidar în cazul medicamentelor antidepresive comparativ cu placebo la pacienţi cu vârsta sub 25 de ani. Terapia medicamentoasă a pacienţilor, şi mai ales a celor aflaţi în situaţie de risc accentuat, trebuie să fie însoţită de supraveghere atentă, cu precădere în etapele incipiente ale tratamentului şi după modificarea dozelor. Pacienţilor (şi celor care îi îngrijesc) trebuie să li se atragă atenţia cu privire la necesitatea monitorizării oricărei agravări a stării clinice, a apariţiei oricărui comportament sau ideaţii cu tentă de suicid precum şi la obligaţia de solicitare a sfatului medicului imediat după apariţia unor astfel de simptome. Acatizia/agitaţia psihomotorie Utilizarea fluoxetinei a fost asociată cu instalarea acatiziei, caracterizată printr-o percepţie subiectivă ca o stare neplăcută sau supărătoare şi prin nevoia de mişcare, însoţită adesea de incapacitatea de a sta liniştit, aşezat sau în picioare. Acest lucru poate să apară, cel mai probabil, în primele săptămâni de tratament. La pacienţii care prezintă aceste simptome, creşterea dozei de fluoxetină poate fi nocivă. Simptome de întrerupere observate la oprirea tratamentului 4 Simptomele de întrerupere la oprirea tratamentului sunt frecvente, în special dacă întreruperea tratamentului se face brusc (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, evenimentele adverse observate la întreruperea tratamentului au apărut la aproximativ 60% dintre pacienţii din ambele grupuri, fluoxetină şi placebo. Dintre aceste evenimente adverse, 17% din grupul fluoxetină şi 12% din grupul placebo au fost severe. Riscul de apariţie al simptomelor de întrerupere poate depinde de mai mulţi factori, incluzând durata tratamentului, doza administrată şi ritmul de scădere a dozei. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent sunt ameţeli, tulburări senzoriale (incluzând parestezia), tulburări ale somnului (incluzând insomnie şi vise intense), astenie, agitaţie sau anxietate, greaţă şi/sau vărsături, tremor şi cefalee. În general, aceste simptome sunt uşoare până la moderate; totuşi, la unii pacienţi, pot avea o intensitate severă. Simptomele apar, de obicei, în primele zile după întreruperea tratamentului. În general, aceste simptome sunt autolimitate şi dispar, de obicei, în aproximativ 2 săptămâni, dar la unii pacienţi pot dura 2-3 luni sau mai mult. În consecinţă se recomandă ca întreruperea tratamentului cu fluoxetină să se facă gradat, pe o perioadă de cel puţin una sau două săptămâni, în funcţie de necesităţile pacientului. (vezi, de asemenea, pct. 4.2). Hemoragie În general, inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) pot provoca hemoragii cutanate cum sunt echimozele sau purpura. În cursul tratamentului cu fluoxetină au fost raportate echimoze ca şi evenimente inconstante. Au fost raportate rar alte manifestări hemoragice (de exemplu hemoragii genitale, gastrointestinale sau alte sângerări cutanate sau mucoase). Se recomandă prudenţă la pacienţii trataţi cu ISRS, îndeosebi dacă se administrează concomitent medicamente care afectează funcţia trombocitară (de exemplu, antipsihotice atipice cum sunt clozapină, fenotiazină, majoritatea antidepresivelor triciclice, acid acetilsalicilic şi alte antiinflamatoare nesteroidiene), precum şi la pacienţii cu antecedente hemoragice. Terapie electroconvulsivantă (TEC) Au existat raportări rare, cu privire la prelungirea crizelor convulsive la pacienţii trataţi cu fluoxetină cărora li s-au efectuat electroşocuri, concomitent. Se recomandă prudenţă în aceste cazuri. Hypericum perforatum (sunătoare) Similar altor ISRS, pot să apară interacţiuni farmacodinamice între fluoxetină şi preparatele pe bază de plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum), care pot să determine potenţarea efectelor serotoninergice, determinând apariţia sindromului serotoninergic. Sindrom serotoninergic Sindromul serotoninergic sau evenimente de tipul sindromului neuroleptic malign au fost raportate rar în timpul tratamentului cu fluoxetină şi, în special, în cazul asocierii cu alte medicamente serotoninergice (printre care L-triptofanul) şi/sau cu medicamente neuroleptice. Aceste sindroame pot pune în pericol viaţa şi, în consecinţă, tratamentul cu fluoxetină trebuie întrerupt în cazul apariţiei simptomatologiei (simptome incluzând hipertermie, rigiditate, mioclonii, instabilitate vegetativă cu posibile fluctuaţii rapide ale semnelor vitale, modificări ale stării psihice cu confuzie, iritabilitate şi agitaţie extremă, care pot progresa către delir şi comă) şi trebuie iniţiat tratamentul simptomatic. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. Atunci când se iau în considerare interacţiunile medicamentoase farmacodinamice sau farmacocinetice, trebuie avut în vedere timpul de înjumătăţire prin eliminare lung al fluoxetinei (vezi pct. 5.2). Inhibitorii de monoaminooxidază (IMAO S-au raportat reacţii adverse, uneori letale, la pacienţii trataţi cu ISRS în asociere cu antidepresive care conţin inhibitori MAO, inclusiv inhibitorul MAO ireversibil (selegilină) şi inhibitorul MAO reversibil 5 (moclobemidă), precum şi la bolnavii care au întrerupt recent tratamentul cu un ISRS şi au început un tratament cu inhibitor MAO. Fluoxetina nu trebuie administrată concomitent cu un inhibitor MAO sau în decurs de 14 zile de la întreruperea tratamentului cu un inhibitor MAO. După întreruperea tratamentului cu fluoxetină şi înainte de începerea tratamentului cu un inhibitor MAO trebuie să treacă un interval de cel puţin 5 săptămâni. Dacă fluoxetina a fost prescrisă în tratament de lungă durată şi/sau în doză mare, este necesar un interval mai mare. Fenitoină -La administrarea concomitentă a fenitoinei cu fluoxetină au fost observate modificări ale valorilor plasmatice. În unele cazuri, au avut loc fenomene de toxicitate. Ca urmare este necesară monitorizarea clinică a pacientului şi determinarea concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei. Medicamente serotoninergice Administrarea concomitentă a fluoxetinei cu medicamente serotoninergice (de exemplu tramadol, triptani) poate determina creşterea efectelor serotoninergice. Utilizarea concomitentă a triptanilor determină un risc suplimentar de hipertensiune arterială şi de vasoconstricţie arterială coronariană. Litiu şi triptofan Au fost raportate sindroame serotoninergice atunci când se asociază ISRS cu litiu sau triptofan. În consecinţă, utilizarea concomitentă a fluoxetinei cu aceste medicamente trebuie făcută cu prudenţă. În cazul asocierii fluoxetinei cu litiu este necesară o monitorizare mai atentă şi mai frecventă a pacientului. Medicamente metabolizate prin intermediul CYP2D6 Deoarece metabolizarea fluoxetinei (ca şi aceea a antidepresivelor triciclice şi a altor antidepresive cu selectivitate pentru serotonină) implică CYP2D6, asocierea de medicamente care sunt metabolizate de către această enzimă poate fi cauză de interacţiuni. Tratamentul concomitent cu medicamente astfel metabolizate, care au un indice terapeutic mic (cum ar fi flecainida, encainida, vinblastina, carbamazepina şi antidepresivele triciclice) trebuie iniţiat şi ajustat la limita inferioară a dozajului. Această recomandare se aplică şi în cazul în care fluoxetina a fost administrată în cursul celor 5 săptămâni anterioare. Tamoxifen În literatura de specialitate au fost raportate interacţiuni farmacocinetice între inhibitorii CYP2D6 şi tamoxifen, arătând o reducere de 65-75% a concentraţiilor plasmatice de endoxifen, unul dintre formele cele mai active de tamoxifen. În unele studii la utilizarea concomitentă a unor antidepresive ISRS a fost raportată eficacitate redusă de tamoxifen. Luând în considerare că efectul redus de tamoxifen nu poate fi exclus, administrarea concomitentă cu inhibitori puternic ai CYP2D6 (inclusiv fluoxetină) trebuie evitată, pe cât este posibil (vezi pct. 4.4). Alte medicamente cu activitate asupra SNC În cazul administrării concomitente au fost raportate creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale carbamazepinei, haloperidolului, clozapinei, diazepamului, alprazolamului şi fenitoinei. În unele cazuri au apărut fenomene de toxicitate. Anticoagulante orale Au fost raportate modificări inconstante ale efectelor anticoagulante (modificări ale valorilor investigaţiilor diagnostice şi/sau semne şi simptome clinice), atunci când fluoxetina se asociază cu anticoagulantele orale. La pacienţii trataţi cu warfarină este necesară monitorizarea atentă a coagulării la începerea sau întreruperea tratamentului cu fluoxetină (vezi pct. 4.4). Terapie electroconvulsivantă (TEC) Au existat raportări rare, cu privire la prelungirea crizelor convulsive la pacienţii trataţi cu fluoxetină cărora li s-au efectuat electroşocuri, concomitent. Se recomandă prudenţă în aceste cazuri. 6 Alcool etilic Conform datelor obţinute din studiile clinice, fluoxetina nu creşte concentraţiile plasmatice şi efectele alcoolului etilic. Totuşi, asocierea cu băuturi alcoolice nu este recomandată în timpul tratamentului cu un ISRS. Sunătoare (Hypericum perforatum) Similar altor ISRS, pot să apară interacţiuni farmacodinamice între fluoxetină şi preparatele pe bază de plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum), care pot să determine creşterea reacţiilor adverse. 4.6 Fertilitatea, Sarcina şi alăptarea Date epidemiologice au sugerat faptul că utilizarea inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) în sarcină, în special în ultima parte a acesteia, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la nou-născut (HAPPN). Riscul constatat a fost de aproximativ 5 cazuri la 1000 de sarcini. În populaţia generală, apar 1-2 cazuri de HAPPN la 1000 de sarcini. Sarcină Unele studii epidemiologice sugerează un risc crescut de defecte cardiovasculare asociate cu utilizarea de fluoxetină în timpul primului trimestru. Mecanismul este necunoscut. În general, datele sugerează că riscul de a avea un copil cu un defect cardiovascular în urma expunerii fluoxetină maternă este de 2/100, comparativ cu o rată de aşteptat pentru astfel de defecte de aproximativ 1/100 din populaţia generală. Fluoxetina poate fi utilizată în timpul sarcinii, dar este necesară prudenţă, în special în timpul ultimului trimestru de sarcină sau imediat înaintea delivrenţei, datorită următoarelor manifestări care au fost raportate la nou-născuţi: iritabilitate, tremor, hipotonie, plâns persistent, dificultăţi la supt şi tulburări ale somnului. Aceste simptome pot fi un semn al efectelor serotoninergice sau ale unui sindrom de întrerupere. Întârzierea apariţiei sau durata simptomatologiei sunt atribuibile timpului de înjumătăţire prin eliminare lung al fluoxetinei (4-6 zile) şi a metabolitului său activ, norfluoxetina (4-16 zile). În concluzie, fluoxetina se va administra în timpul sarcinii doar atunci când este absolut necesar, după evaluarea raportului beneficiu terapeutic matern/risc potenţial la nou-născut. Alăptare Se cunoaşte faptul că fluoxetina şi metabolitul său activ, norfluoxetina, se excretă în laptele matern. S-au raportat evenimente adverse asupra sugarilor alăptaţi de mame tratate cu fluoxetină. Dacă tratamentul cu fluoxetină este considerat necesar, trebuie luată în considerare întreruperea alăptării. Totuşi, dacă alăptarea continuă, se va prescrie doza minimă eficace de fluoxetină. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Deşi s-a demonstrat că fluoxetina nu afectează performanţa psihomotorie la voluntarii sănătoşi, orice medicament psihoactiv poate tulbura judecata şi performanţa. Pacienţii trebuie atenţionaţi să nu conducă vehicule, să nu folosească utilaje sau să lucreze în condiţii potenţial periculoase, până când nu sunt cunoscute efectele individuale ale fluoxetinei. 4.8 Reacţii adverse Cele mai frecvente reacţii adverse raportate la pacienţii trataţi cu fluoxetină au fost cefalee, greaţă, insomnie, oboseală şi diaree. Intensitatea şi frecvenţa reacţiilor adverse pot să scadă odată cu continuarea tratamentului şi, în general, nu conduc la întreruperea medicaţiei. 7 Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de severitate şi frecvenţă, astfel: Foarte frecvente: ≥ 1/10 Frecvente: ≥1/100 şi <1/10 Mai puţin frecvente: ≥1/1000 şi <1/100 Rare: ≥1/10000 şi <1/1000 Foarte rare: <1/10000, inclusiv cazurile izolate Cu frecvenţă necunoscută. Reacţiile adverse prezentate au fost observate în studiile clinice (n = 9297) şi din raportările spontane. Unele dintre aceste reacţii adverse sunt comune cu alte ISRS. Tulburări ale sistemului imunitar Rare: reacţie anafilactoidă, reacţie de tip boala serului. Tulburări endocrine Cu frecvenţă necunoscută: secreţie insuficientă a hormonului antidiuretic Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente: Rare: scăderea apetitului (incluzând anorexie) hiponatremia (natremie sub 110 mol/l) Tulburări psihice Foarte frecvente: Frecvente: Mai puţin frecvente: Rare: Cu frecvenţă necunoscută: insomnie anxietate, nervozitate, nelinişte, stres, scăderea libidoului (pierderea libidoului), tulburări de somn, vise anormale (incluzând coşmar) depersonalizare, stare de spirit crescut, euforie, tulburări de concentrare şi de gândire, disfuncţie sexuală (ejaculare întârziată sau absentă, lipsa orgasmului), bruxism hipomanie, manie, halucinaţii, agitaţie, atacuri de panică idei şi comportament suicidar (aceste simptome pot să se datoreze bolii de bază), confuzie Tulburări ale sistemului nervos cefalee Foarte frecvente: Frecvente: Mai puţin frecvente: Cu frecvenţă necunoscută: tulburări de concentrare, ameţeli, disgeuzie, letargie, somnolenţă (incluzând hipersomnie, sedare), tremor convulsii, nelinişte psihomotorie/acatizie, sindrom Buccoglossal sindrom serotoninergic Tulburări oculare Frecvente: Mai puţin frecvente: Tulburări cardiace Frecvente: Tulburări vasculare Frecvente: vedere înceţoşată midriază palpitaţii. înroşire (incluzând bufeuri). 8 Mai puţin frecvente: Rare: hipotensiune arterială. vasculită, vasodilataţie. Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Frecvente: Mai puţin frecvente: Rare: Cu frecvenţă necunoscută: căscat. dispnee. faringită. evenimente pulmonare (incluzând procese inflamatorii de histopatologie nespecifică şi/sau fibroză), epistaxis. Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente: Frecvente: Mai puţin frecvente: Rare: Cu frecvenţă necunoscută: Tulburări hepatobiliare Cu frecvenţă necunoscută: diaree, greaţă. vărsături, dispepsie, xerostomie. disfagie. durere esofagiană. hemoragii gastro-intestinale. Foarte rar au fost raportate cazuri de hepatită idiosincrazică. Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente: erupţii cutanate (incluzând eriteme, erupţii cutanate exfoliative, erupţii cutanate la căldură, erupţii cutanate, erupţii cutanate eritematoase, erupţii cutanate foliculare, erupţii cutanate generalizate, erupţii cutanate maculare, erupţii macular-papulare, erupţii cutanate morbilliforme, erupţii cutanate papulare, erupţii pruriginoase, erupţii cutanate veziculare, eriteme ombilicale), urticarie, prurit, hiperhidroză. alopecie, tendinţe crescute la echimoză, transpiraţii. edem angioneurotic, echimoze, fotosensibilitate, purpură. eritem polimorf care pot progresa la sindrom Stevens-Johnson sau necroliză epidermică toxică (sindrom Lyell). Mai puţin frecvente: Rare: Cu frecvenţă necunoscută: Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv şi osos Frecvente: Mai puţin frecvente: Cu frecvenţă necunoscută: artralgii. spasme musculare. mialgii. Tulburări renale şi ale căilor urinare Frecvente: Mai puţin frecvente: Rare: Cu frecvenţă necunoscută: urinare frecventă. disurie. retenţie urinară. tulburări de micţiune. Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului Frecvente: hemoragii genitale (incluzând hemoragie col uterin, disfuncţie uterină, hemoragie uterină, hemoragie genitală, menometroragie, menoragie, metroragie, polimenoree, hemoragie post-menopauză, hemoragii uterine, hemoragii vaginale), disfuncţie erectilă, tulburare de ejaculare 9 Mai puţin frecvente: Rare: Cu frecvenţă necunoscută: (incluzând eşec la ejaculare, disfuncţie la ejaculare, ejaculare prematură, ejaculare întârziată, ejaculare retrograd). disfuncţie sexuală. galactoree. priapism. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: Frecvente: Mai puţin frecvente: Cu frecvenţă necunoscută: epuizare (incluzând astenie). senzaţie de nervozitate, frisoane. indispoziţie, senzaţii anormale, senzaţie de frig, senzaţie de cald. hemoragii cutaneo-mucoase. Investigaţii diagnostice Frecvente: Cu frecvenţă necunoscută: scădere în greutate. valori anormale ale testelor funcţiei hepatice. În timpul sau la scurt timp după încetarea tratamentului cu fluoxetină, s-au raportat cazuri de ideaţie suicidară şi comportamente de tip suicidar (vezi pct. 4.4.). Fracturi osoase: studii epidemiologice, în principal efectuate la pacienţii de 50 ani şi mai vârstnici, arată un risc crescut de fracturi osoase la pacienţii trataţi cu ISRS şi antidepresante triciclice. Mecanismul care conduce la acest risc este necunoscută. Simptome de întrerupere observate la oprirea tratamentului: sistarea tratamentului cu fluoxetină determină de obicei simptome de întrerupere. Simptomele raportate cel mai frecvent sunt ameţeala, tulburări senzoriale (incluzând parestezia), tulburări ale somnului (incluzând insomnie şi vise intense), astenie, agitaţie sau anxietate, greaţă şi/sau vărsături, tremor şi cefalee. În general, aceste simptome sunt uşoare până la moderate; totuşi la unii pacienţi pot căpăta o intensitate severă şi/sau prelungită (vezi pct. 4.4). În consecinţă, atunci când tratamentul cu fluoxetină nu mai este necesar, se recomandă scăderea gradată a dozelor (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Cazurile de supradozaj cu fluoxetină administrată în monoterapie au, în general, evoluţie benignă. Simptomele supradozajului au inclus greaţă, vărsături, convulsii şi semne de alterare a statusului SNC-variind ca intensitate de la excitaţie până la comă, tulburări respiratorii şi tulburări cardiovasculare-variind ca intensitate de la aritmii asimptomatice până la stop cardiac. Mortalitatea atribuită supradozajului cu fluoxetină, administrată în monoterapie, a fost extrem de rară. Se recomandă monitorizarea funcţiilor vitale, împreună cu tratament simptomatic şi măsuri de susţinere. Nu se cunoaşte un antidot specific. Este improbabil ca diureza forţată, dializa, hemoperfuzia şi exsanguinoperfuzia să fie benefice. Administrarea de cărbune activat, care poate fi utilizat concomitent cu sorbitol, poate fi la fel de sau poate chiar mai eficace decât provocarea de vărsături sau lavaj gastric. În tratamentul supradozajului se va lua în considerare posibilitatea implicării mai multor medicamente. La pacienţii care au utilizat în mod accidental sau în mod voit doze de antidepresiv triciclic mai mari decât cele recomandate poate 10 fi necesară o perioadă de supraveghere medicală strictă mai lungă, dacă sunt sub tratament cu fluoxetină sau li s-a administrat recent acest medicament. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antidepresive, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei, codul ATC: N06AB03. Fluoxetina este un inhibitor selectiv al recaptării de serotonină, fapt care explică mecanismul său de acţiune. Fluoxetina nu are, practic, nicio afinitate faţă de alţi receptori cum ar fi: α1-, α2- şi β- adrenergici, serotoninergici, dopaminergici, histaminici, muscarinici sau GABA. Episoadele depresive majore: S-au efectuat studii clinice controlate, versus placebo şi comparator activ, la pacienţi diagnosticaţi cu episod depresiv major. Conform aprecierii după scala de depresie Hamilton (HAM-D) fluoxetina a fost semnificativ mai eficace decât placebo. În aceste studii fluoxetina a demonstrat o rată de răspuns (definită prin reducerea cu 50% a scorului HAM-D) şi de remisie a simptomatologiei semnificativ superioară faţă de placebo. Răspuns la doză: În cadrul studiilor cu doze fixe, curba doză - răspuns este plată, neoferind nici o sugestie în privinţa avantajului de eficacitate al utilizării unor doze mai mari decât cele recomandate. Totuşi, există unele date clinice care sugerează că o creştere a dozei poate fi benefică la anumiţi pacienţi. Tulburarea obsesiv-compulsivă: În studii clinice de administrare pe termen scurt (24 săptămâni), fluoxetina a fost semnificativ mai eficace decât placebo. S-a demonstrat un efect terapeutic la doza de 20 mg/zi; de asemenea, s-a observat că doze superioare (40-60 mg/zi) dau o rată superioară de răspuns. Studiile clinice realizate pe termen lung (trei studii de extensie pe termen scurt şi un studiu pentru prevenţia recăderilor) nu au putut confirma eficacitatea pe termen îndelungat. Bulimia nervoasă: În cursul studiilor clinice pe termen scurt (în medie 16 săptămâni) realizate pe pacienţi trataţi ambulator pentru bulimie nervoasă (conform criteriilor diagnostice ale DSM-III-R), fluoxetina în doză de 60 mg/zi a fost semnificativ mai eficace decât placebo în reducerea hiperfagiei bulimice, a vărsăturilor sau a utilizării laxativelor. Nu s-a putut stabili menţinerea eficacităţii tratamentului pe timp îndelungat. S-a efectuat două studii clinice controlate cu placebo, la pacienţi cu tulburare disforică pre-menstruală (PMDD) în conformitate cu criteriile de diagnostic DSM-IV. Au fost incluse pacienţii cu simptome de severitate suficientă pentru a afecta funcţia socială şi profesională şi relaţii cu alţii. Pacienţii care au utilizat contraceptive orale au fost excluse. În primul studiu de 20 mg/doza zilnică, timp de 6 cicluri, a fost observată o îmbunătăţire a parametrilor principali de eficacitate (iritabilitate, anxietate şi disforie). În al doilea studiu, cu dozare intermitentă în faza luteală (20 mg/zi, timp de 14 de zile) timp de 3 cicluri, a fost observată o ameliorare a parametrilor principali de eficacitate (scara de evaluare zilnică a problemelor severe). Cu toate acestea, concluziile definitive privind eficacitatea şi durata de tratament nu pot fi trase din aceste studii. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie 11 Fluoxetina se absoarbe bine după administrarea orală. Biodisponibilitatea nu este modificată de prezenţa alimentelor în tractul gastro-intestinal. Distribuţie Fluoxetina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (aproximativ 95%) şi este larg distribuită în organism (volum de distribuţie 20-40 l/kg). Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru se realizează după câteva săptămâni de tratament. În cazul tratamentului prelungit, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt similare celor atinse la 4-5 săptămâni. Metabolizare Fluoxetina are un profil farmacocinetic non-linear cu metabolizare la primul pasaj hepatic. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă la 6-8 ore de la administrarea orală. Fluoxetina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic prin intermediul enzimei CYP2D6, formând prin demetilare metabolitul activ norfluoxetina (demetilfluoxetină) şi alţi metaboliţi neidentificaţi, care sunt eliminaţi renal. Eliminare Timpul de înjumătătire plasmatică prin eliminare al fluoxetinei este de 4-6 zile, iar cel al metabolitului său activ este de 4-16 zile. Timpii de înjumătăţire plasmatică prin eliminare prelungiţi determină persistenţa medicamentului în organism timp de 5-6 săptămâni de la întreruperea tratamentului. Eliminarea se face în principal pe cale renală (aproximativ 60%). Fluoxetina se excretă în laptele matern. Vârstnici La pacienţii vârstnici sănătoşi profilul farmacocinetic al fluoxetinei este similar cu cel al adulţilor. Insuficienţă hepatică În caz de insuficienţă hepatică (ciroză alcoolică), timpii de înjumătăţire plasmatică prin eliminare ai fluoxetinei şi norfluoxetinei cresc, putând fi cuprinşi între 7 şi 12 zile. Se recomandă o scădere a dozelor sau creşterea intervalului dintre doze. Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă (anurie), după administrarea unei doze unice de fluoxetină, parametrii farmacocinetici nu au fost modificaţi faţă de cei ai adultului sănătos. Cu toate acestea, în cazul administrării de doze repetate, s-a remarcat o creştere a concentraţiilor plasmatice la starea de echilibru. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele nonclinice nu au evidenţiat niciun risc de carcinogenitate sau mutagenitate în studiile in vitro sau pe animale. Într-un studiu de toxicologie juvenilă pe şobolani CD, administrarea de clorhidrat de fluoxetină în doza de 30mg/kg/zi în zilele postnatale 21-90 a dus la degenerarea ireversibilă şi necroza testiculelor, vacuolizarea epiteliului epididimal, imaturitatea şi lipsa de activitate a tractului reproductiv feminin şi scăderea fertilităţii. Întârzierie în maturizarea sexuală a avut loc la masculi (10 şi 30mg/kg/zi) şi femele (30mg/kg/zi). Importanţa acestor rezultate la om este necunoscută. La şobolanii cu doza administrată de 30 mg/kg a scăzut lungimea femurului faţă de grupul de control şi au fost observate degenerarea musculaturii scheletice, necroză şi regenerare. La doza de 10 mg/kg/zi, concentraţiile plasmatice obţinute la animale au fost de aproximativ 0,8 – 8,8 ori (fluoxetina) şi de 3,6 – 23,2 ori (norfluoxetina), faţă de cele observate la copii şi adolescenţi. La 3 mg/kg/zi, concentraţiile plasmatice obţinute la animale au fost de aproximativ 0,04 – 0,5 ori (fluoxetina) şi de 0,3 – 2,1 ori (norfluoxetina) faţă de cele obţinute la copii şi adolescenţi. 12 Un studiu efectuat pe soareci juvenili a indicat că inhibarea transportorului serotoninei previne formarea normală a oaselor. Această observaţie pare a fi susţinută de rezultatele clinice. Reversibilitatea acestui efect nu a fost stabilită. Un alt studiu la şoareci juvenili (tratate în zilele postnatale 4-21), a demonstrat că inhibarea transportorului serotoninei a avut efecte de lungă durată asupra comportamentului şoarecilor. Nu există informaţii asupra reversibilităţii acestui efect. Relevanţa clinică a acestei observaţii nu a fost stabilită. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Conţinutul capsulei Amidon de cartof Stearat de magneziu Corp Indigotină (E 132) Dioxid de titan ( E 171) Gelatină Capac Oxid negru de fer (E 172) Eritrozină (E 127) Indigotină (E 132) Dioxid de titan ( E 171) Gelatină 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25C, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 7 capsule. Cutie cu 4 blistere din PVC/Al a câte 7 capsule. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 13 S.C. Vim Spectrum S.R.L. 547367 Corunca nr.409, jud. Mureş România 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 10964/2018/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Septembrie 2018 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Septembrie 2018 14