AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 9079/2016/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Lipivim 200 mg capsule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare capsulă conţine fenofibrat micronizat 200 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsule Capsule gelatinoase tari, mărimea 0, cu corpul de culoare crem opac şi capul de culoare violet opac, conţinând o pulbere de culoare albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Lipivim este indicat ca supliment al dietei şi al altor tratamente nefarmacologice (de exemplu, activitate fizică, scădere ponderală) pentru următoarele: - Tratamentul hipertrigliceridemiei severe, cu sau fără valori mici ale HDL-colesterolului. - Tratamentul hiperlipidemiei mixte, în cazul în care statinele sunt contraindicate sau nu sunt tolerate. - Tratamentul hiperlipidemiei mixte la pacienţi cu risc cardiovascular crescut, în asociere cu o statină, în cazul în care valorile trigliceridelor şi HDL-colesterolului nu sunt controlate în mod adecvat. 4.2 Doze şi mod de administrare Răspunsul terapeutic trebuie monitorizat prin determinări periodice ale concentrațiilor plasmatice ale lipidelor. În cazul în care nu s-a obținut un răspuns adecvat după câteva luni (de exemplu 3 luni), trebuie luate în considerare măsuri terapeutice complementare sau diferite. Doze Adulți: Doza recomandată este de 200 mg fenofibrat (o capsulă Lipivim) administrată o dată pe zi. Populație specială Pacienți vârstnici: La pacienții vârstnici se recomandă administrarea dozelor de adult. 1 Insuficiență renală La pacienții cu insuficiență renală este necesară reducerea dozei în funcție de creatinin clearance, de exemplu: Creatinine clearance < 60 < 20 Doza Două capsule de 67 mg O capsulă de 67 mg Insuficiență hepatică Lipivim 200 mg nu este recomandat pacienților cu insuficiență hepatică din cauza lipsei datelor relevante pentru acești pacienți. Populația pediatrică Siguranța și eficacitatea fenofibratului la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu a fost stabilită. Nu există date disponibile în acest sens. Prin urmare, utilizarea fenofibratului nu este recomandat la copii și adolescenți sub 18 ani. Mod de administrare Capsulele trebuie înghițite întregi, în timpul mesei. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la fenofibrat sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. - Insuficiență hepatică (inclusiv ciroză biliară și anomalii persistente ale funcției hepatice); - Afecțiuni cunoscute ale vezicii biliare; - Insuficiență renală severă; - Pancreatită acută sau cronică, cu excepția pancreatitei acute determinate de hipertrigliceridemie severă; - Antecedente de reacții fotoalergice sau fototoxice în timpul tratamentului cu fibrați sau ketoprofen. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Cauze secundare ale hiperlipidemiei: Înaintea începerii tratamentului cu fenofibrat, trebuie luată în considerare tratarea cauzelor secundare ale hiperlipidemiei: diabet zaharat tip 2 necontrolat, hipotiroidism, sindrom nefrotic, disproteinemie, boală hepatică obstructivă, tratament farmacologic, alcoolism. În cazul pacientelor cu hiperlipidemie care utilizează estrogeni sau contraceptive care conţin estrogeni, trebuie stabilit dacă hiperlipidemia este primară sau secundară (creştere posibilă a valorilor lipidelor determinată de estrogenii administraţi pe cale orală). Funcţia hepatică Similar altor medicamente hipolipemiante, la unii pacienţi au fost raportate creşteri ale valorilor transaminazelor. În majoritatea cazurilor, aceste creşteri au fost tranzitorii, minore şi asimptomatice. Se recomandă monitorizarea valorilor serice ale transaminazelor la fiecare 3 luni în timpul primului an de tratament şi apoi periodic. Trebuie acordată atenţie pacienţilor care prezintă creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor şi tratamentul trebuie întrerupt dacă valorile AST (SGOT) şi ALT (SGPT) cresc de 3 ori peste limita superioară a valorilor normale. La apariţia simptomelor specifice hepatitei (de exemplu, icter, prurit), vor fi efectuate teste de laborator pentru confirmare şi poate fi luată în considerare întreruperea tratamentului cu fenofibrat. Pancreas Pancreatita a fost raportată la pacienţi cărora li se administrează fenofibrat (vezi pct. 4.3 „Contraindicații” şi 4.8 „Reacții adverse”). Aceasta poate reprezenta un semn de lipsă de eficacitate la pacienţii cu hipertrigliceridemie severă, un efect direct al medicamentului sau un fenomen secundar mediat prin formarea de calculi sau noroi biliar, în tractul biliar, ducând la obstrucţia canalului biliar 2 comun. Sistemul muscular În timpul administrării fibraţilor sau altor medicamente hipolipidemiante s-au raportat cazuri de toxicitate musculară, inclusiv cazuri foarte rare de rabdomioliză, cu sau fără afectare renală. Incidenţa acestor tulburări creşte în caz de hipoalbuminemie şi insuficienţă renală în antecedente. Pacienţii care prezintă factori predispozanţi pentru miopatie şi/sau rabdomioliză, incluzând vârsta peste 70 de ani, antecedente personale sau familiale de afecţiuni ereditare musculare, insuficienţă renală, hipotiroidism şi consum excesiv de alcool etilic, pot avea un risc crescut de apariţie a rabdomiolizei. În cazul acestor pacienţi trebuie evaluat atent raportul beneficiu - risc al tratamentului cu fenofibrat. Trebuie suspectată apariţia afectării musculare la pacienţii care prezintă mialgie difuză, miozită, crampe musculare, stare de slăbiciune musculară şi /sau creşteri importante ale concentraţiei CPK (valori de peste 5 ori mai mari decât valoarea normală). În aceste cazuri, tratamentul cu fenofibrat trebuie întrerupt. Riscul de afectare musculară poate fi crescut dacă medicamentul este administrat în asociere cu un alt fibrat sau un inhibitor de HMG-CoA reductază, mai ales în cazul pre-existenţei unei boli musculare. În consecinţă, asocierea fenofibratului cu un inhibitor de HMG-CoA reductază sau alt fenofibrat trebuie rezervată pacienţilor cu dislipidemie mixtă severă şi risc crescut pentru evenimente cardiovasculare, fără istoric de boală musculară. Această modalitate de tratament asociat trebuie utilizată cu precauţie, iar pacienţii trebuie cu atenţie monitorizaţi pentru observarea promptă a semnelor de afectare musculară. Funcţia renală Tratamentul trebuie întrerupt în cazul creşterii creatininemiei > 50% limita superioară a valorilor normale. Se recomandă determinarea creatininemiei în primele 3 luni după iniţierea tratamentului iar apoi periodic (pentru recomandări referitoare la doză, a se vedea pct. 4.2. “Doze și mod de administrare”). 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Anticoagulante orale Fenofibratul potenţează efectul anticoagulantelor orale şi poate determina creşterea riscului de sângerare. La pacienţii care efectuează tratament cu anticoagulante orale, trebuie scăzută doza de anticoagulant cu aproximativ ⅓ la începutul tratamentului şi apoi trebuie ajustată treptat, dacă este necesar, în funcţie de monitorizarea valorilor INR (International Normalized Ratio). Prin urmare această asociere nu este recomandată. Ciclosporină S-au raportat câteva cazuri severe de insuficienţă renală reversibilă în timpul administrării concomitente de fenofibrat şi ciclosporină. De aceea, funcţia renală a acestor pacienţi trebuie monitorizată cu atenţie şi tratamentul cu fenofibrat trebuie întrerupt în caz de alterare severă a parametrilor de laborator. Inhibitori ai HMG-CoA reductazei sau alţi fibrați Riscul de apariţie a toxicităţii musculare grave este crescut în cazul în care un fibrat este utilizat concomitent cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei sau alţi fibraţi. Această modalitate de tratament asociat trebuie utilizată cu precauţie, iar pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru observarea promptă a semnelor de afectare musculară (vezi şi pct. 4.4. „Atenționări și precauții speciale pentru utilizare”). Glitazone: S-au raportat câteva cazuri de reducere reversibilă paradoxală a HDL-colestrolului, în timpul administrării concomitente a fenofibratului și glitazonelor. Prin urmare, se recomandă monitorizarea HDL-colestrolului în cazul în care una din aceste componente se adaugă schemei de tratament, precum și întreruperea tratamentului în cazul în care valoarea HDL-colestrolului este prea scăzută. 3 Enzimele citocromului P450 Studiile in vitro folosind microzomi hepatici umani au indicat faptul că fenofibratul şi acidul fenofibric nu sunt inhibitori ai citocromului (CYP) P450 izoformele CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP1A2. Aceştia sunt inhibitori slabi ai CYP2C19 şi CYP2A6 şi inhibitori slabi până la moderaţi ai CYP2C9 la concentraţii terapeutice. Pacienţi cărora li se administrează concomitent fenofibrat şi medicamente cu indice terapeutic îngust metabolizate prin CYP2C19, CYP2A6 şi în special CYP2C9 trebuie atent monitorizaţi şi dacă este necesar se recomandă ajustarea dozei acestor medicamente. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date adecvate privind utilizarea fenofibratului la femeile gravide. Studiile la animale nu au demonstrat apariţia vreunui efect teratogen. S-au evidenţiat efecte embriotoxice în cazul administrării dozelor cuprinse în intervalul celor care determină toxicitate maternă (vezi pct. 5.3.”Date preclinice de siguranță”). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. De aceea, Lipivim 200 mg trebuie utilizat în timpul sarcinii numai după evaluarea atentă a raportului risc/beneficiu. Alăptarea Nu există date despre excreția fenofibratului în laptele matern. De aceea fenofibratul nu trebuie utilizat la femeile care alăptează. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Lipivim 200 mg nu are nici o influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Cele mai frecvente reacții adverse raportate în timpul tratamentului cu fenofibrat sunt tulburările digestive, gastrice sau intestinale. Clasa MedDRA de sisteme și organe Frecvente >1/100, <1/10 Mai puțin frecvente >1/1000, <1/100 Rare >1/10000, <1/1000 Foarte rare <1/10000 incluzând cazuri izolate Scăderea hemoglobinei Scăderea numărului de leucocite Hipersensibilitate Tulburări hematologice și limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări ale sistemului nervos Tulburări vasculare Tulburări gastro- intestinale Semne și simptome gastro-intestinale (durere abdominală, grețuri, vărsături, Cefalee Tromboembolism (embolism pulmonar, tromboză venoasă profundă)* Pancreatită* 4 diaree și flatulență) moderate ca severitate Transaminaze crescute (vezi pct. 4.4.) Colelitiază (vezi pct.4.4.) Hepatită Alopecie, reacții de fotosensibilitate Hipersensibilitate cutanată (de ex. rash, prurit, urticarie) Tulburări musculare(de ex. mialgie, miozită, spasme musculare și slăbiciune Disfuncție sexuală Creșterea creatininei serice Creșterea ureei serice Tulburări hepatobiliare Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice și ale țesutului conjunctiv Tulburări ale aparatului genital și sânului Investigații diagnostice * În studiul FIELD, studiu randomizat placebo-controlat efectuat la 9795 pacienţi cu diabet zaharat de tip II, s-a observat o creştere semnificativă statistic a cazurilor de pancreatită la pacienţii la care s-a administrat fenofibrat comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (0,8% versus 0,5%; p = 0,031). În acelaşi studiu, a fost observată o creştere semnificativă statistic a incidenţei embolismului pulmonar (0,7% în grupul placebo versus 1,1% în grupul cu fenofibrat; p = 0,022) şi o creştere nesemnificativă statistic a incidenţei trombozei venoase profunde (placebo: 1,0 % [48/4900 pacienţi] versus fenofibrat 1,4% [67/4895 pacienţi]; p = 0,074). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.Profesioniştii din domeniul sãnãtãţii sunt rugaţi sã raporteze orice reacţie adversã suspectatã la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro 4.9 Supradozaj Până în prezent, nu s-a raportat nici un caz de supradozaj. Nu se cunoaşte un antidot specific. Dacă se suspectează un supradozaj, se administrează tratament simptomatic şi se instituie măsurile adecvate de susţinere a funcţiilor vitale. Fenofibratul nu se poate elimina prin hemodializă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: hipocolesterolemiante şi hipotrigliceridemiante, codul ATC: C10AB05 5 Mecanism de acțiune Fenofibratul este un derivat de acid fibric ale cărui efecte de modificare a profilului lipidic raportat la om sunt mediate prin acţiune asupra PPARα (Peroxisome Proliferator Activated Receptor type α). Prin acest mecanism, fenofibratul intensifică lipoliza şi eliminarea din plasmă a particulelor aterogene bogate în trigliceride prin activarea lipoproteinlipazei şi prin diminuarea sintezei de apoproteină CIII. De asemenea, activarea PPARα induce o creştere a sintezei apoproteinelor AI, AII. Efecte farmacodinamice Efectele menţionate mai sus ale fenofibratului asupra lipoproteinelor determină o scădere a fracţiilor lipidice cu densitate foarte mică şi mică (VLDL şi LDL) care conţin apoproteina B şi o creştere a fracţiunii de lipoproteine cu densitate mare (HDL), care conţine apoproteinele AI şi AII. În plus, prin modularea sintezei şi catabolismului fracţiei lipidice VLDL, fenofibratul determină creşterea clearance-ului LDL şi determină scăderea particulelor LDL mici şi dense, ale căror concentraţii sunt crescute la fenotipul lipoproteinic aterogen, tulburare frecvent întâlnită la pacienţii care prezintă risc de boală coronariană. Eficacitate și siguranță clinică În timpul studiilor clinice efectuate cu fenofibrat, valoarea colesterolului total a fost redusă cu 20-25%, a trigliceridelor cu 40-55%, iar cea a HDL-colesterolului a crescut cu 10-30%. La pacienţii cu hipercolesterolemie, la care concentraţia de LDL-colesterol este scăzută cu 20-35%, efectul general asupra colesterolului constă în scăderea raportului dintre colesterolul total şi HDLcolesterol, al celui dintre LDL-colesterol şi HDL-colesterol şi al celui dintre Apo B şi Apo AI, toate acestea fiind markeri ai riscului aterogen. Datorită efectului său asupra LDL colesterolului şi trigliceridelor, tratamentul cu fenofibrat trebuie să fie benefic la pacienţii cu hipercolesterolemie cu sau fără hipertrigliceridemie, inclusiv hiperlipoproteinemie secundară cum este de exemplu diabetul zaharat de tip 2. Pacienţii cu fibrinogenemie crescută şi nivel ridicat al Lp(a) au prezentat scăderi semnificative ale acestor parametrii în timpul studiilor cu fenofibrat. Există dovezi privind faptul că tratamentul cu fibraţi poate reduce evenimentele de cardiopatie coronariană, dar nu s-a demonstrat că fibraţii scad mortalitatea de orice cauză în cadrul prevenţiei primare sau secundare a bolilor cardiovasculare. Studiul asupra lipidelor „Acţiune pentru controlul riscului cardiovascular în diabetul zaharat” (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)) a fost un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo, care a cuprins 5518 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, cărora li s-a administrat fenofibrat în asociere cu simvastatină. Tratamentul cu fenofibrat şi simvastatină nu a prezentat nicio diferenţă semnificativă comparativ cu monoterapia cu simvastatină, în ceea ce priveşte rezultatul principal compus, infarctul miocardic fără evoluţie letală, accidentul vascular cerebral fără evoluţie letală şi decesul de cauze cardiovasculare (risc relativ [RR] 0,92, IÎ 95% 0,79-1,08, p = 0,32 ; reducerea riscului absolut: 0,74%). În grupul prespecificat de pacienţi cu dislipidemie, definit ca acel grup aflat în terţila cu cele mai mici valori ale HDL-C (≤34 mg/dl sau 0,88 mmol/l) şi în terţila cu cele mai mari valori ale trigliceridelor (TG) (≥204 mg/dl sau 2,3 mmol/l) la momentul iniţial, tratamentul cu fenofibrat şi simvastatină a demonstrat o scădere relativă de 31% comparativ cu monoterapia cu simvastatină, în ceea ce priveşte rezultatul principal compus (risc relativ [RR] 0,69, IÎ 95% 0,49-0,97, p = 0,03 ; scăderea riscului absolut: 4,95%). O altă analiză de subgrup prespecificat a identificat o interacţiune, semnificativă din punct de vedere statistic, a tratamentului în funcţie de sex (p = 0,01) indicând un beneficiu terapeutic posibil al terapiei asociate la bărbaţi (p=0,037), dar un risc potenţial mai mare în ceea ce priveşte rezultatul principal la femeile cărora li s-a administrat terapie asociată, comparativ cu monoterapia cu simvastatină (p=0,069). 6 Acest lucru nu a fost observat la subgrupul menţionat mai sus, care a inclus pacienţi cu dislipidemie; de asemenea, nu a existat o dovadă clară a beneficiului terapeutic la femeile cu dislipidemie cărora li s-a administrat fenofibrat şi simvastatină şi nu poate fi exclus un posibil efect nociv la acest subgrup. Depozitele extravasculare de colesterol (xantoame tendinoase sau tuberoase) pot fi reduse sau eliminate după terapia cu fenofibrat. Pacienţii cu valori crescute ale fibrinogenului, trataţi cu fenofibrat au manifestat reduceri semnificative ale acestui parametru, precum şi cei cu nivele ridicate de Lp(a). Alţi markeri ai inflamaţiei precum proteina C reactivă, sunt reduşi în urma tratamentului cu fenofibrat. Efectul uricozuric al fenofibratului determină scăderea cu aproximativ 25% a concentraţiilor plasmatice de acid uric, ceea ce poate fi un beneficiu adiţional pentru pacienţii dislipidemici cu hiperuricemie. Fenofibratul a demonstrat în studiile la animale şi într-un studiu clinic, un efect antiagregant plachetar, care a determinat o reducere a agregării plachetare indusă de ADP, acid arahidonic şi epinefrină. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbție Concentrațiile plasmatice maxime (Cmax) sunt atinse după 4-5 ore de la administrarea orală. Pe durata tratamentului continuu, nu există variații intraindividuale ale concentrației plasmatice. Absorbția fenofibratului din tractul gastro-intestinal este crescută în cazul administrării cu alimente. Distribuție Acidul fenofibric se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice (peste 99%). Metabolizare După administrare orală, fenofibratul este hidrolizat rapid de către esteraze rezultând acidul fenofibric, metabolitul său activ. Forma nemodificată a fenofibratului nu se regăsește în plasmă. Fenofibratul nu este substrat pentru CYP3A4, nefiind implicat metabolismul hepatic microzomial. Eliminare Fenofibratul se excretă în principal pe cale urinară: majoritatea produşilor de degradare sunt eliminaţi în 6 zile. Fenofibratul este în principal excretat sub formă de acid fenofibric şi de derivat glucuronoconjugat. La pacienții vârstnici, clearance-ul plasmatic total aparent nu este modificat. Studiile de farmacocinetică, după administrarea dozei unice și dozelor repetate au evidențiat lipsa acumulării medicamentului. Acidul fenofibric nu se elimină prin hemodializă. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al acidului fenofibric este de aproximativ 20 ore. 5.3 Date preclinice de siguranţă Studiile de toxicitate cronică nu au furnizat informaţii relevante despre toxicitatea specifică a fenofibratului. Studiile referitoare la mutagenitatea fenofibratului au furnizat rezultate negative. La şobolani şi şoareci, s-a observat apariţia tumorilor hepatice în cazul administrării de doze mari, apariţia acestora fiind atribuită proliferării peroxizomale. Aceste modificări sunt specifice rozătoarelor mici şi nu au fost observate la alte specii de animale. Acest lucru nu are relevanţă pentru utilizarea terapeutică la om. Studiile efectuate la şoareci, şobolani şi iepuri nu au evidenţiat vreun efect teratogen. S-au observat efecte embriotoxice în cazul administrării dozelor cuprinse în intervalul de doze care determină efect maternotoxic. În cazul administrării dozelor mari s-a observat prelungirea perioadei de gestaţie şi 7 dificultăţi la naştere. Nu s-au observat semne ale vreunui efect asupra fertilităţii. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Conţinutul capsulei: Prosolv HD 90 (celuloză microcristalină 98% şi dioxid de siliciu coloidal 2%) Stearat de magneziu Laurilsulfat de sodiu Dioxid de siliciu coloidal anhidru Capul capsulei: Dioxid de titan (E 171) Eritrozină (E 127) Indigo carmin (E 132) Oxid negru de fer (E 172) Gelatină Corpul capsulei: Dioxid de titan (E 171) Negru de fer (E 172) Oxid galben de fer (E 172) Oxid roşu de fer (E 172) Gelatină 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25 ˚C, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 capsule. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ S.C. VIM SPECTRUM S.R.L. 547367 Corunca nr. 409, jud. Mureş, România 8 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 9079/2016/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iunie 2016 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iunie 2016 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro . 9