AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 9256/2016/01-17 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Cipralex 10 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine escitalopram 10 mg (sub formă de oxalat de escitalopram). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimate filmate. Comprimate filmate, albe, ovale, cu o linie mediană, cu dimensiunile de 8 x 5,5mm, marcate pe una dintre feţe cu literele „E”şi „L”de o parte şi de alta a liniei mediane. Comprimatele filmate pot fi divizate în două doze egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul episoadelor de depresie majoră. Tratamentul tulburărilor de panică însoţite sau nu de agorafobie. Tratamentul tulburărilor de anxietate socială (fobia socială). Tratamentul tulburărilor de anxietate generalizată. Tratamentul tulburărilor obsesiv-compulsive. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Nu a fost demonstrată siguranţa în cazul administrării unor doze zilnice mai mari de 20 mg. Episoade de depresie majoră Doza uzuală este de 10 mg, o dată pe zi. În funcţie de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi crescută la maximum 20 mg pe zi. În general, sunt necesare 2-4 săptămâni pentru a se obţine un răspuns antidepresiv. După ce simptomele dispar, este necesară continuarea tratamentului pe o perioadă de cel puţin 6 luni, pentru consolidarea răspunsului. Tulburări de panică însoţite sau nu de agorafobie Se recomandă o doză iniţială de escitalopram de 5 mg pentru prima săptămână, înainte de a se creşte doza la 10 mg pe zi. Doza poate fi crescută ulterior până la maximum 20 mg pe zi, în funcţie de răspunsul individual al pacientului. 1 Eficacitatea maximă se obţine după aproximativ 3 luni. Tratamentul durează câteva luni. Tulburări de anxietate socială Doza recomandată este de 10 mg, o dată pe zi. De obicei, sunt necesare 2 - 4 săptămâni pentru a se obţine ameliorarea simptomatologiei. În funcţie de răspunsul individual, doza poate fi ulterior redusă la 5 mg sau crescută la maximum 20 mg. Tulburările de anxietate socială constituie o afecţiune cu evoluţie cronică şi se recomandă tratament timp de 12 săptămâni pentru consolidarea răspunsului. Tratamentul pe termen lung la cei care au răspuns la terapie a fost studiat timp de 6 luni şi poate fi luat în considerare pentru fiecare pacient în parte, pentru a preveni recăderile; beneficiile tratamentului trebuie reevaluate la intervale regulate. Tulburările de anxietate socială constituie o terminologie de diagnostic bine definită a unei afecţiuni specifice, care nu trebuie confundată cu o atitudine excesiv de rezervată. Farmacoterapia este indicată numai dacă tulburările interferă semnificativ cu activitatea profesională şi socială. Nu a fost evaluat locul acestui tratament, comparativ cu terapia comportamentală cognitivă. Farmacoterapia este o parte din strategia terapeutică generală. Tulburări de anxietate generalizată Doza iniţială este de 10 mg, o dată pe zi. În funcţie de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi crescută la maximum 20 mg pe zi. Tratamentul pe termen lung al celor care au răspuns la terapie a fost studiat cel puţin 6 luni la pacienţi cărora li s-au administrat 20 mg pe zi. Beneficiile tratamentului şi doza trebuie reevaluate la intervale regulate (vezi pct. 5.1). Tulburări obsesiv-compulsive (TOC) Doza iniţială este de 10 mg, o dată pe zi. În funcţie de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi crescută la maximum 20 mg pe zi. Având în vedere că TOC este o afecţiune cronică, pacienţii trebuie trataţi o perioadă suficientă, pentru a se asigura faptul că nu mai prezintă simptomatologie. Beneficiile tratamentului şi doza trebuie reevaluate la intervale regulate (vezi pct. 5.1). Pacienţi vârstnici (cu vârsta >65 ani) Doza iniţială este de 5 mg, o dată pe zi. În funcţie de răspunsul individual al fiecărui pacient, doza poate fi crescută la 10 mg pe zi (vezi pct 5.2). La pacienţii vârstnici nu s-a studiat eficacitatea Cipralex în tulburările de anxietate socială. Copii şi adolescenţi Cipralex nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 4.4). Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată nu este necesară ajustarea dozelor. Este necesară prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (Clcr sub 30 ml/min) (vezi pct. 5.2). Insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată se recomandă o doză iniţială de 5 mg pe zi, în primele două săptămâni de tratament. În funcţie de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi crescută la 10 mg pe zi. La pacienţii cu reducere severă a funcţiei hepatice se recomandă precauţii şi stabilirea treptată, foarte atentă, a dozei (vezi pct. 5.2). 2 Pacienţi cu activitate scăzută a CYP2C19 La pacienţii cu activitate scăzută a CYP2C19, se recomandă o doză iniţială de 5 mg pe zi, în primele două săptămâni de tratament. În funcţie de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi crescută la 10 mg pe zi (vezi pct. 5.2 ). Întreruperea tratamentului Trebuie evitată întreruperea bruscă a tratamentului. Pentru întreruperea tratamentului cu escitalopram, doza trebuie redusă treptat, pe o perioadă de cel puţin una - două săptămâni, pentru a se evita manifestările posibile asociate sindromului de întrerupere a tratamentului (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Dacă apar simptome greu de tolerat după reducerea dozelor sau întreruperea tratamentului, atunci trebuie luată în considerare revenirea la dozele administrate anterior. Ulterior, medicul poate continua reducerea dozelor, dar mai lent. Mod de administrare Cipralex se administrează în doză zilnică unică şi poate fi administrat cu sau fără alimente. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Este contraindicat tratamentul concomitent cu inhibitorii neselectivi, ireversibili ai monoaminooxidazei (Inhibitori-MAO), din cauza riscului sindromului serotoninergic, cu agitaţie, tremor, hipertermie etc.(vezi pct.4.5). Administrarea concomitentă de escitalopram cu inhibitori reversibili ai MOA-A (de exemplu, moclobemidă) sau cu inhibitori neselectivi reversibili ai MAO - linezolid este contraindicată, din cauza riscului de instalare bruscă a sindromului serotoninergic (vezi pct.4.5). Escitalopramul este contraindicat la pacienţii diagnosticaţi cu interval QT prelungit sau la cei cu sindrom de interval QT prelungit congenital. Este contraindicată administrarea concomitentă de escitalopram cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare În cazul administrării medicamentelor din clasa inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sunt valabile următoarele atenţionări şi trebuie luate următoarele precauţii speciale: Copii şi adolescenţi Cipralex nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor. În studiile clinice care au evaluat tratamentul cu antidepresive la copii şi adolescenţi, comparativ cu administrarea de placebo, la cei trataţi cu antidepresive s-au observat mai frecvent comportament suicidar (tentativă de suicid şi idei suicidare) şi ostilitate (predominant agresivitate, manifestări de opunere şi furie). Dacă, pe baza necesităţii clinice, se ia decizia de a administra acest tratament, pacientul trebuie să fie atent monitorizat pentru apariţia simptomelor de suicid. În plus, la copii şi adolescenţi, nu sunt disponibile date referitoare la siguranţa tratamentului pe termen lung cu privire la creştere, maturizare şi dezvoltare cognitivă şi comportamentală. Anxietate paradoxală Unii pacienţi cu tulburări de panică pot prezenta accentuarea simptomelor de anxietate la începutul tratamentului cu antidepresive. Această reacţie paradoxală se reduce, de obicei, în cursul a două săptămâni de tratament continuu. Se recomandă o doză iniţială mică, pentru a reduce probabilitatea de apariţie a efectul anxiogen (vezi pct. 4.2). 3 Convulsii Administrarea de escitalopram trebuie întreruptă dacă pacientul manifestă convulsii pentru prima dată sau prezintă o creştere a frecvenţei convulsiilor (la pacienţii cu diagnostic anterior de epilepsie). La pacienţii cu epilepsie instabilă, administrarea de ISRS trebuie evitată, iar cei cu epilepsie controlată terapeutic necesită supraveghere atentă. Manie ISRS trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii cu manie/hipomanie în antecedente. Administrarea acestor medicamente trebuie întreruptă la toţi pacienţii care intră în faza de manie. Diabet zaharat Tratamentul cu ISRS poate modifica controlul glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat (hipoglicemie sau hiperglicemie). Poate fi necesară ajustarea dozelor de insulină şi/sau antidiabetice orale. Suicid/ideaţie suicidară sau agravare a stării clinice Depresia se asociază cu creşterea riscului de ideaţie suicidară, auto-vătămare şi suicid (evenimente legate de suicid). Riscul se menţine până la apariţia unor semne consistente de remisiune. Dată fiind posibilitatea ca situaţia să nu se amelioreze în primele săptămâni de tratament, pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică generală demonstrează că riscul de suicid se poate accentua în primele faze ale recuperării. Există şi alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie medicamentul Cipralex şi care se pot şi ele asocia cu un risc crescut de apariţie a unor evenimente legate de suicid. În plus, acest tip de afecţiuni poate coexista cu tulburări depresive majore şi, din această cauză, în cazul tratamentului pacienţilor cu alte afecţiuni psihice trebuie respectate aceleaşi precauţii ca în cazul pacienţilor cu tulburare depresivă majoră. Este cunoscut faptul că pacienţii cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei cu manifestări semnificative de ideaţie suicidară anterior iniţierii tratamentului prezintă un risc mai accentuat de ideaţie suicidară sau tentativă de suicid şi trebuie monitorizaţi cu atenţie pe parcursul tratamentului. Rezultatele unei meta-analize a anumitor studii clinice controlate cu placebo efectuate cu medicamente antidepresive la pacienţii adulţi au arătat existenţa unui risc accentuat de comportament suicidar în cazul medicamentelor antidepresive, comparativ cu placebo, la pacienţi cu vârsta sub 25 de ani. Terapia medicamentoasă a pacienţilor şi mai ales a celor aflaţi în situaţie de risc accentuat, trebuie să fie însoţită de supraveghere atentă, cu precădere în etapele incipiente al tratamentului şi după modificarea dozelor. Pacienţilor (şi celor care îi îngrijesc) trebuie să li se atragă atenţia cu privire la necesitatea monitorizării oricărei agravări a stării clinice, a apariţiei oricărui comportament sau ideaţii cu tentă de suicid, precum şi la obligaţia de solicitare a sfatului medicului imediat după apariţia unor astfel de simptome. Acatizie/stare de nelinişte psihomotorie Utilizarea de ISRS/INRS a fost asociată cu apariţia acatiziei, caracterizată prin stare de nelinişte neplăcută sau deranjantă şi necesitatea de a se mişca des, însoţită de incapacitatea de a sta aşezat sau în picioare. Această stare poate să apară mai ales în primele câteva săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate fi nocivă. Hiponatremie În cursul utilizării ISRS s-a raportat rar hiponatremie, determinată probabil de secreţia inadecvată de hormon antidiuretic (ADH), care, în general, a dispărut la întreruperea tratamentului. Se recomandă precauţie la pacienţii cu acest risc, cum sunt vârstnicii sau pacienţii cu ciroză sau în cazul utilizării concomitente cu alte medicamente care pot determina hiponatremie. Hemoragii 4 În cursul tratamentului cu ISRS au fost raportate cazuri de sângerări subcutanate anormale, cum sunt echimoze şi purpură. ISRS/ INRS poate crește riscul de hemoragii postpartum (vezi pct. 4.6, 4.8). Se recomandă precauţii la pacienţii care utilizează ISRS, în special dacă utilizează concomitent anticoagulante orale, medicamente cunoscute că modifică funcţia plachetară (de exemplu: medicamente antipsihotice atipice şi fenotiazine, majoritatea medicamentelor antidepresive triciclice, acid acetilsalicilic şi antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), ticlopidină şi dipiridamol) precum şi la pacienţii cu tendinţă de sângerare. TEC (terapie electroconvulsivantă) Există date clinice limitate privind administrarea concomitentă a ISRS şi TEC, de aceea se recomandă precauţie în aceste cazuri. Sindromul serotoninergic Se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente de escitalopram şi medicamente cu efecte serotoninergice, cum sunt triptani (inclusiv sumatriptan), opioide (inclusiv tramadol) şi triptofan. În cazuri rare, sindromul serotoninergic a fost raportat la pacienţi care au utilizat ISRS concomitent cu medicamente cu efecte serotoninergice. Apariţia unei asocieri de simptome, cum sunt agitaţie, tremor, mioclonii şi hipertermie poate indica dezvoltarea sindromului serotoninergic. În cazul în care apare această simptomatologie, tratamentul cu ISRS şi medicamente cu efecte serotoninergice trebuie întrerupt imediat şi trebuie iniţiat un tratament simptomatic. Sunătoare Utilizarea concomitentă a ISRS cu preparate din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) poate determina creşterea incidenţei reacţiilor adverse (vezi pct. 4.5 ). Simptome asociate întreruperii tratamentului observate la oprirea acestuia La oprirea administrării apar frecvent simptome asociate întreruperii tratamentului, în special dacă întreruperea se face brusc (vezi pct 4.8). În studiile clinice, evenimentele adverse raportate la oprirea tratamentului au apărut la aproximativ 25% dintre pacienţii trataţi cu escitalopram şi la 15% dintre cei cărora li s-a administrat placebo. Riscul apariţiei simptomelor asociate întreruperii tratamentului poate fi dependent de câţiva factori care includ durata terapiei, dozele şi rata reducerii dozelor. Reacţiile cele mai frecvent raportate au fost: ameţeli, tulburări senzoriale (incluzând parestezii şi senzaţii de şoc electric), tulburări de somn (incluzând insomnie şi vise intense), stare de agitaţie sau anxietate, greaţă şi/sau vărsături, tremor, stare de confuzie, transpiraţii, cefalee, diaree, palpitaţii, instabilitate emoţională, iritabilitate şi tulburări de vedere. În general, aceste simptome sunt uşoare până la moderate, deşi, la unii pacienţi pot fi severe ca intensitate. Aceste simptome apar, de obicei, în cursul primelor câteva zile după întreruperea tratamentului, dar au existat raportări foarte rare privind astfel de simptome la pacienţi care din neglijenţă au omis o doză. În general, aceste simptome sunt autolimitante şi dispar în decurs de 2 săptămâni, în unele cazuri putând persista (2-3 luni sau mai mult). Ca urmare, se recomandă ca pentru oprirea tratamentului, doza de escitalopram să se reducă treptat pe o perioadă de câteva săptămâni sau luni, în funcţie de situaţia pacientului (vezi „Simptome asociate întreruperii tratamentului observate la oprirea acestuia”, pct. 4.2). Disfuncție sexuală Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)/inhibitorii recaptării serotoninei și noradrenalinei (IRSN) pot cauza simptome de disfuncție sexuală (vezi pct. 4.8). Au existat raportări privind disfuncție sexuală de lungă durată în care simptomele s-au menținut în pofida întreruperii administrării ISRS/IRSN. Boală coronariană Din cauza experienţei clinice limitate, se recomandă precauţii la pacienţii cu boală ischemică coronariană (vezi pct. 5.3). Prelungire a intervalului QT S-a constatat că escitalopram determină prelungire a intervalului QT, dependentă de doza de 5 medicament. Cazuri de prelungire a intervalului QT şi de aritmie ventriculară, incluzând torsada vârfurilor, au fost raportate în perioada de după punerea pe piaţă, predominant la pacienţi de sex feminin cu hipopotasemie sau cu prelungire a intervalului QT preexistentă sau cu alte afecţiuni cardiace (vezi pct. 4.3, 4.5, 4.8, 4.9, şi 5.1). Se recomandă prudenţă la pacienţii cu bradicardie semnificativă sau la pacienţii cu infarct miocadic acut recent sau cu insuficienţă cardiacă decompensată. Tulburările electrolitice, cum sunt hipopotasemia şi hipomagneziemia, cresc riscul de aritmii maligne şi, ca urmare, aceste tulburări trebuie corectate înaintea iniţierii tratamentului cu escitalopram. Dacă pacienţii cu afecţiune cardiacă stabilizată din punct de vedere clinic sunt trataţi cu escitaloporam, trebuie luată în considerare efectuarea unei ECG înainte de începerea tratamentului. Dacă pe parcursul tratamentului cu escitalopram apar semne de aritmie cardiacă, tratamentul cu escitalopram trebuie întrerupt şi trebuie efectuată o ECG. Glaucom cu unghi închis Medicamentele ISRS, incluzând escitalopram, pot avea un efect asupra dimensiunilor pupilei determinând midriază. Acest efect midriatic are potenţialul de a îngusta unghiul irido-corneean al globului ocular, provocând creşterea presiunii intraoculare şi glaucom cu unghi închis, în special la pacienţii cu predispoziţie. Ca urmare, escitalopramul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu glaucom cu unghi închis sau istoric medical de glaucom. Excipienți Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Interacţiuni farmacodinamice Administrări concomitente contraindicate IMAO neselectivi ireversibili S-au raportat cazuri de reacţii adverse grave la pacienţii cărora li s-a administrat un ISRS concomitent cu un inhibitor neselectiv ireversibil al monoaminooxidazei (IMAO) şi la pacienţii care au întrerupt recent tratamentul cu ISRS şi au început tratamentul cu un astfel de IMAO (vezi pct. 4.3). În unele cazuri, pacienţii au dezvoltat sindrom serotoninergic (vezi pct. 4.8). Este contraindicată administrarea concomitentă a escitalopramului cu IMAO neselectivi ireversibili. Tratamentul cu escitalopram poate fi început la 14 zile după oprirea tratamentului cu un IMAO ireversibil. Este necesară o perioadă de cel puţin 7 zile după întreruperea tratamentului cu escitalopram, înainte de a începe tratamentul cu un IMAO neselectiv, ireversibil. IMAO-A reversibili, selectivi (moclobemida) Administrarea concomitentă a escitalopramului cu un IMAO-A, cum este moclobemida, este contraindicată, din cauza riscului apariţiei sindromului serotoninergic (vezi pct. 4.3). Dacă o astfel de administrare concomitentă se dovedeşte necesară, tratamentul trebuie iniţiat la doza minimă recomandată şi sub supraveghere clinică atentă. Inhibitori MAO neselectivi, reversibili (linezolid) Antibioticul linezolid este un inhibitor MAO reversibil, neselectiv şi nu trebuie administrat pacienţilor trataţi cu escitalopram. Dacă se demonstrează că administrarea concomitentă este necesară, acesta trebuie să se facă cu doze minime şi sub monitorizare clinică atentă (vezi pct. 4.3) Inhibitori MAO-B selectivi, ireversibili (selegilină) Administrarea concomitentă cu selegilină (un IMAO-B ireversibil) necesită precauţii, din cauza 6 riscului dezvoltării sindromului serotoninergic. Dozele de selegilină de până la 10 mg pe zi prezintă siguranţă în cazul administrării concomitente cu citalopram racemic. Prelungire a intervalului QT Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile farmacocinetice şi farmacodinamice între escitalopram şi alte medicamente care prelungesc intervalul QT. Nu poate fi exclus un efect cumulativ al escitalopram şi al acestor medicamente. Din acest motiv, este contraindicată administrarea concomitentă de escitalopram cu medicamente care prelungesc intervalul QT, cum sunt antiaritmice de clasă IA şi III, antipsihotice (de exemplu, derivaţii de fenotiazină, pimozidă, haloperidol), antidepresive triciclice, unele medicamente antimicrobiene (de exemplu, sparfloxacină, moxifloxacină, eritromicină administrată i.v., pentamidină, antimalarice, în special halofantrină), anumite antihistaminice (de exemplu, hidroxizină, astemizol, mizolastină). Administrări concomitente care necesită precauţii la utilizare: Medicamente cu efecte serotoninergice Administrarea concomitentă cu medicamente cu efecte serotoninergice, de exemplu: opioide (inclusiv tramadol) și triptani (inclusiv sumatriptan), poate determina sindrom serotoninergic (vezi pct 4.4). Medicamente care scad pragul convulsivant ISRS pot scădea pragul convulsivant. Sunt necesare precauţii la utilizarea concomitentă a altor medicamente care pot să scadă pragul convulsivant (cum sunt antidepresive (triciclice, ISRS), neuroleptice (fenotiazine, tioxantene şi butirofenone), mefloquină, bupropionă şi tramadol). Litiu, triptofan S-a raportat intensificarea efectelor la utilizarea concomitentă a ISRS cu litiu sau triptofan, de aceea sunt necesare precauţii în cazul acestor administrări concomitente. Sunătoare (Hypericum perforatum) Utilizarea concomitentă a ISRS cu preparate din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) poate duce la creşterea incidenţei reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4). Hemoragii În cazul utilizării concomitente de escitalopram cu anticoagulante orale se poate produce modificarea efectului anticoagulant. La pacienţii trataţi cu anticoagulante orale trebuie supravegheată coagularea sanguină când încep sau întrerup tratamentul cu escitalopram (vezi pct. 4.4). Utilizarea concomitentă a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) poate creşte tendinţa de sângerare (vezi pct. 4.4) Alcool Nu este de aşteptat nicio interacţiune de natură farmacodinamică sau farmacocinetică între escitalopram şi alcoolul etilic. Totuşi, similar celorlalte medicamente cu efecte psihotrope, nu este recomandabil consumul de alcool în cursul tratamentului cu escitalopram. Medicamente care induc hipopotasemie/hipomagneziemie Este necesară precauţie hipopotasemie/hipomagneziemie, întrucât aceste stări cresc riscul de aritmii maligne (vezi pct.4.4). în cazul utilizării concomitente cu medicamente care induc Interacţiuni farmacocinetice Influenţa altor medicamente asupra farmacocineticii escitalopramului Metabolizarea escitalopramului se face, în principal, prin intermediul CYP2C19. În măsură mai mică pot contribui şi CYP3A4 şi CYP2D6. Metabolizarea metabolitului principal, S-DCT (escitalopram demetilat) pare să fie catalizată parţial de CYP2D6. Administrarea concomitentă de escitalopram cu omeprazol 30 mg o dată pe zi (un inhibitor CYP2C19) duce la o creştere moderată (cu aproximativ 50%) a concentraţiei plasmatice de escitalopram. 7 Administrarea concomitentă de escitalopram cu cimetidină 400 mg de două ori pe zi (inhibitor enzimatic general, cu potenţă moderată) duce la o creştere moderată (cu aproximativ 70%) a concentraţiei plasmatice de escitalopram. Se recomandă prudenţă la administrarea concomitentă de escitalopram cu cimetidină. Poate fi necesară ajustarea dozelor. Ca urmare, se impun precauţii în cazul utilizării concomitente cu inhibitori CYP2C19 (cum sunt: omeprazol, esomeprazol,fluconazol, fluvoxamină, lansoprazol, ticlopidină) sau cimetidină. Pe baza monitorizării reacţiilor adverse apărute în cazul tratamentului concomitent poate fi necesară o reducere a dozelor de escitalopram (vezi pct. 4.4). Efectul escitalopramului asupra farmacocineticii altor medicamente Escitalopramul este un inhibitor al enzimei CYP2D6. Se recomandă precauţii în cazul administrării concomitente de escitalopram cu medicamente a căror metabolizare este mediată în special de această enzimă şi care au un indice terapeutic îngust, cum sunt flecainida, propafenona şi metoprololul (când sunt utilizate în insuficienţă cardiacă) sau cu unele medicamente care acţionează la nivelul SNC şi sunt metabolizate în principal de CYP2D6, de exemplu: medicamente antidepresive, cum sunt desipramină, clomipramină şi nortriptilină sau antipsihotice, cum sunt risperidonă, tioridazină şi haloperidol. Este necesară ajustarea dozajului. Administrarea concomitentă cu desipramină sau metoprolol determină în ambele cazuri dublarea concentraţiilor plasmatice ale celor două substraturi CYP2D6. De asemenea, studiile in vitro au demonstrat că escitalopramul poate determina o uşoară inhibare a CYP2C19. Se recomandă precauţii în cazul administrării concomitente cu medicamente metabolizate prin intermediul CYP2C19. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Pentru escitalopram sunt disponibile numai date clinice limitate privind expunerea în timpul sarcinii. Studiile efectuate la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3.). Cipralex nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar şi numai după evaluarea atentă a raportului risc/beneficiu terapeutic. Nou-născutul trebuie supravegheat, dacă mama a continuat să utilizeze Cipralex în ultima perioadă de sarcină, în special în trimestrul al treilea. Trebuie evitată întreruperea bruscă a tratamentului în timpul sarcinii. În cazul administrării de ISRS/INRS femeilor gravide în ultima perioadă de sarcină s-au raportat următoarele simptome la nou-născut: detresă respiratorie, cianoză, apnee, convulsii, instabilitate termică, tulburări ale suptului, vărsături, hipoglicemie, hipertonie musculară, hipotonie musculară, accentuare a reflexelor, tremor, nelinişte, iritabilitate, letargie, plâns prelungit, somnolenţă şi dificultăţi de adormire. Aceste manifestări pot fi determinate fie de efectul serotoninergic, fie fac parte din simptomele de întrerupere a tratamentului. În majoritatea cazurilor complicaţiile survin imediat sau curând (<24 ore) după naştere. Datele epidemiologice au sugerat că utilizarea de ISRS în sarcină, în particular în trimestrul al III-lea de sarcină, pot creşte riscul de hipertensiune arterială pulmonară persistentă la nou născuţi (HPPN). Riscul observat a fost de aproximativ 5 cazuri la 1000 de sarcini. În populaţia generală apar 1 până la 2 cazuri de HPPN la 1000 de sarcini. Datele observaționale indică un risc crescut (mai puțin decât dublu) de hemoragii postpartum după expunere la ISRS/INRS cu o lună înainte de naștere (vezi pct. 4.4, 4.8). Alăptarea La om, este de aşteptat ca escitalopramul să fie excretat în lapte. În consecinţă, alăptarea nu este recomandată în timpul tratamentului. 8 Fertilitatea Date provenite din studiile efectuate la animale au evidenţiat faptul că escitalopramul poate afecta calitatea spermei (vezi pct. 5.3). Raportările de caz pentru unele ISRS au arătat că efectele asupra calităţii spermei la om sunt reversibile. Până în prezent, nu s-a observat un impact asupra fertilităţii la om. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Deşi nu s-a dovedit că escitalopramul afectează intelectul sau performanţele psihomotorii, orice medicament psihoactiv poate afecta capacitatea intelectuală sau îndemânarea. Pacienţii trebuie atenţionaţi cu privire la riscul potenţial de a le fi influenţată capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse sunt mai frecvente în primele 1 - 2 săptămâni de tratament şi, de obicei, scad în intensitate şi frecvenţă pe parcursul continuării tratamentului. Tabel cuprinzând reacţiile adverse Reacţiile adverse cunoscute pentru ISRS şi raportate, de asemenea, pentru escitalopram fie în cadrul studiilor clinice controlate, fie ca evenimente adverse raportate spontan după punerea pe piaţă a medicamentului, sunt prezentate mai jos clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt cele din studiile clinice; acestea nu sunt corectate cu placebo. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi ≤1/100), rare (≥1/10000 şi ≤1/1000), foarte rare (≤1/10000), sau cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Aparate, sisteme şi organe Frecvenţa Reacţii adverse Cu frecvenţă necunoscută Trombocitopenie Rare Reacţii anafilactice Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări endocrine Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cu frecvenţă necunoscută Secreţie inadecvată de ADH Scădere a apetitului alimentar, creştere a apetitului alimentar, creştere în greutate Scădere în greutate Hiponatremie, anorexie1 Anxietate, nelinişte, vise anormale scădere a libidoului Femei: anorgasmie Bruxism, agitaţie, nervozitate, atac de panică, stare de confuzie Agresivitate, depersonaliza re, halucinaţii Episod maniacal, ideaţie suicidară, comportament suicidar2 Cefalee Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente 9 Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cu frecvenţă necunoscută Tulburări oculare Mai puţin frecvente Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Tulburări cardiace Rare Cu frecvenţă necunoscută Tulburări vasculare Cu frecvenţă necunoscută Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Frecvente Tulburări gastro-intestinale Mai puţin frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Tulburări hepato-biliare Cu frecvenţă necunoscută Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice, ale ţesutului conjunctiv şi osos Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Insomnie, somnolenţă, ameţeli, parestezii, tremor Tulburări ale gustului, tulburări de somn, sincopă Sindrom serotoninergic Diskinezie, tulburări de mişcare, convulsii, nelinişte psihomotorie/ acatizie1 Midriază, tulburări de vedere Tinitus Tahicardie Bradicardie Prelungire a intervalului QT Aritmie ventriculară, incluzând torsada vârfurilor. Hipotensiune arterială ortostatică Sinuzită, căscat Epistaxis Greaţă Diaree, constipaţie, vărsături, xerostomie Hemoragii gastro-intestinale (incluzând hemoragii rectale) Hepatită, valori anormale ale testelor funcţiei hepatice Creştere a sudoraţiei Urticarie, alopecie, erupţii cutanate tranzitorii, prurit Echimoze, angioedem Artralgii, mialgii Bărbaţi: tulburări de ejaculare, impotenţă Femei: metroragii, menometroragii Galactoree Bărbaţi: priapism Hemoragie postpartum3 Fatigabilitate, febră cu valori foarte mari Edeme Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente Mai puţin frecvente 1 Aceste evenimente au fost raportate pentru clasa terapeutică ISRS. ² Cazuri de ideaţie suicidară şi de comportament suicidar au fost raportate pe parcursul tratamentului cu escitalopram sau la scurt timp după întreruperea tratamentului (a se vedea secţiunea 4.4). 3 Acest eveniment a fost raportat pentru clasa terapeutică ISRS/INRS (vezi pct. 4.4 și 4.6). Prelungire a intervalului QT Cazuri de prelungire a intervalului QT şi de aritmie ventriculară, inclusiv torsada vârfurilor, au fost raportate în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului, predominant la pacienţii de sex 10 Cu frecvenţă necunoscută Retenţie urinară feminin, cu hipopotasemie, prelungire preexistentă a intervalului QT sau alte boli cardiace (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5, 4.9 şi 5.1). Efecte de clasă Studii epidemiologice, efectuate în principal la pacienţi cu vârsta de 50 de ani şi peste, au arătat un risc crescut de fracturi osoase la pacienţii trataţi cu ISRS sau antidepresive triciclice. Mecanismul care determină acest risc nu este cunoscut. Simptome asociate întreruperii tratamentului observate la oprirea acestuia De regulă, oprirea tratamentului cu ISRS/INRS (în special când se face brusc) duce la apariţia simptomelor asociate întreruperii tratamentului. Reacţiile raportate cel mai frecvent sunt: ameţeli, tulburări senzoriale (incluzând parestezii şi senzaţii de şoc electric), tulburări de somn (incluzând insomnie şi vise intense), agitaţie sau anxietate, greaţă şi/sau vărsături, tremor, stare de confuzie, transpiraţii, cefalee, diaree, palpitaţii, instabilitate emoţională, iritabilitate şi tulburări de vedere. În general, aceste evenimente sunt uşoare până la moderate şi sunt autolimitante, totuşi la unii pacienţi pot fi mai severe şi/sau cu durată mai lungă. De aceea, se recomandă ca tratamentul cu escitalopram să se întrerupă progresiv prin reducerea treptată a dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro. Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Toxicitate Datele clinice privind supradozajul cu escitalopram sunt limitate şi multe cazuri implică supradozaj concomitent cu alte medicamente. În majoritatea cazurilor, rapoartele au evidenţiat faptul că simptomele au lipsit sau au fost uşoare. Au fost raportate rar cazuri letale de supradozaj cu escitalopram utilizat în monoterapie; în majoritatea cazurilor a fost supradozaj cu medicamente utilizate concomitent. Au fost raportate supradozaje cu doze de escitalopram cuprinse între 400 şi 800 mg, în monoterapie, fără niciun simptom sever. Simptome Simptomele raportate în cazurile de supradozaj cu escitalopram includ simptome legate în principal de sistemul nervos central (variind de la ameţeli, tremor şi agitaţie la cazuri rare de sindrom serotoninergic, convulsii şi comă), de tractul gastro-intestinal (greaţă/vărsături), de aparatul cardiovascular (hipotensiune arterială, tahicardie, prelungire a intervalului QT şi aritmie) şi induse de dezechilibrul balanţei hidroelectrolitice (hipokaliemie, hiponatremie). Conduită terapeutică Nu există antidot specific. Se stabileşte şi se menţine permeabilă calea respiratorie, se asigură menţinerea adecvată a oxigenării şi a funcţiei respiratorii. Trebuie luate în considerare efectuarea de spălături gastrice şi utilizarea de cărbune activat. Trebuie efectuate spălături gastrice cât mai curând după ingestia orală a medicamentului. Se recomandă monitorizarea cardiacă şi a semnelor vitale, împreună cu măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale. În caz de supradozaj, este recomandată monitorizarea ECG la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă/bradiaritmie, la pacienţii care utilizează concomitent medicamente ce prelungesc intervalul QT sau la pacienţii cu tulburări de metabolism, de exemplu, insuficienţă hepatică. 11 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antidepresive, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei, codul ATC: N06AB10 Mecanism de acţiune Escitalopramul este un inhibitor selectiv al recaptării serotoninei (5-HT), cu afinitate mare pentru situsurile principale de legare. De asemenea, se leagă de un situs alosteric la nivelul transportorului de serotonină, cu o afinitate de 1000 de ori mai mică. Escitalopramul nu are sau are o afinitate mică pentru o serie de receptori, incluzând receptorii 5-HT1A, 5-HT2, DA D1 şi D2, receptorii 1-, 2-, -adrenergici, receptorii histaminergici H1, receptorii colinergici muscarinici, receptorii benzodiazepinici şi opioizi.Inhibarea recaptării 5-HT este singurul mecanism de acţiune care explică efectele farmacologice şi clinice ale escitalopramului. Efecte farmacodinamice Într-un studiu care a evaluat ECG la subiecţi sănătoşi, dublu-orb, controlat cu placebo, modificarea faţă de valoarea iniţială a intervalului QTc (corecţia Fridericia) a fost de 4,3 ms (IÎ 90%: 2,2 ; 6,4) la doza de 10 mg pe zi şi de 10,7 ms (IÎ 90 %: 8,6;12,8) la doze mai mari decât cea terapeutică 30 mg pe zi (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5, 4.8 şi 4.9). Eficacitate clinică Episoade de depresie majoră Escitalopramul s-a dovedit eficace în tratamentul de fază acută al episoadelor de depresie majoră în trei din patru studii dublu-orb, controlate cu placebo, de scurtă durată (8 săptămâni). Într-un studiu privind profilaxia recăderilor, de lungă durată, la 274 de pacienţi care au răspuns pe parcursul primei faze deschise de tratament de 8 săptămâni la tratamentul cu escitalopram în doze de 10 mg sau 20 mg pe zi, s-au administrat, în continuare, în următoarele 36 de săptămâni, aleator, escitalopram în aceeaşi doză sau placebo. În acest studiu, pacienţii cărora li s-a administrat în continuare escitalopram au avut un timp de recădere semnificativ mai lung în timpul celor 36 de săptămâni, comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. Tulburări de anxietate socială Escitalopramul a fost eficace atât în trei studii cu durată scurtă (12 săptămâni), cât şi într-un studiu de 6 luni de profilaxie a recăderilor în tulburări de anxietate socială. Într-un studiu de 24 săptămâni, de stabilire a dozei, a fost demonstrată eficacitatea dozelor de escitalopram de 5 mg, 10 mg şi 20 mg. Tulburări de anxietate generalizată Escitalopramul administrat în doze de 10 mg şi 20 mg pe zi a fost eficace în patru din patru studii controlate cu placebo. În totalitatea datelor colectate din trei studii cu protocol similar, care au comparat 421 pacienţi trataţi cu escitalopram cu 419 pacienţi cărora li s-a administrat placebo, 47,5%, respectiv 28,9% persoane au răspuns la tratament şi 37,1%, respectiv 20,8% au prezentat recăderi. Efectul susţinut a fost remarcat din săptămâna 1. Într-un studiu randomizat, de menţinere a eficacităţii, efectuat la 373 pacienţi care au răspuns în cursul primelor 12 săptămâni de tratament deschis, menţinerea eficacităţii escitalopramului administrat în doză de 20 mg pe zi a fost demonstrată în a 24-a şi până în a 76-a săptămână. Tulburări obsesiv-compulsive Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, escitalopramul administrat în doză de 20 mg pe zi a fost evaluat faţă de placebo prin scorul total Y-BOCS, după 12 săptămâni. După 24 săptămâni, ambele doze de escitalopram de 10 mg şi 20 mg pe zi au fost superioare, comparativ cu placebo. 12 Prevenirea recăderilor a fost demonstrată pentru escitalopram administrat în doze de 10 şi 20 mg pe zi la pacienţii care au răspuns la terapia cu escitalopram în perioada deschisă de tratament cu durata de 16 săptămână care au fost incluşi ulterior într-o perioadă de tratament placebo-controlat, dublu-orb, randomizat, cu durata de 24 săptămâni. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Absorbţia este aproape completă şi independentă de ingestia de alimente. (Timpul mediu până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime (valoarea medie a Tmax) este de 4 ore după administrarea de doze repetate). Similar citalopramului racemic, biodisponibilitatea absolută a escitalopramului este de aşteptat să fie de aproximativ 80%. Distribuţie Volumul aparent de distribuţie (Vd/F) după administrare orală este de aproximativ 12 până la 26 l/kg. Legarea de proteinele plasmatice este sub 80% atât pentru escitalopram, cât şi pentru principalii săi metaboliţi. Metabolizare Escitalopramul este metabolizat la nivel hepatic în metaboliţii escitalopram demetilat şi escitalopram didemetilat. Ambii metaboliţi sunt farmacologic activi. Ca alternativă, azotul poate fi oxidat formând N-oxid-metabolit. Atât substanţa activă, cât şi metaboliţii acesteia se excretă parţial sub formă de glucuronoconjugaţi. După administrarea de doze repetate, concentraţiile plasmatice medii ale metaboliţilor demetil şi didemetil reprezintă, de regulă, 28-31%, respectiv <5% din concentraţia plasmatică a escitalopramului. Metabolizarea escitalopramului în metabolitul escitalopram demetil este mediată iniţial de către CYP2C19. Sunt posibile şi contribuţiile enzimelor CYP3A4 şi CYP2D6. Eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2) după administrarea de doze repetate este de aproximativ 30 de ore, iar clearance-ul plasmatic oral (Cloral) este de aproximativ 0,6 l/min. Metaboliţii principali au un timp de înjumătăţire plasmatică semnificativ mai mare. Se consideră că escitalopram şi metaboliţii principali se elimină atât pe cale hepatică (prin metabolizare), cât şi pe cale renală, astfel că cea mai mare parte din doză se excretă sub formă de metaboliţi în urină. Liniaritate Farmacocinetica este liniară. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse după aproximativ 1 săptămână. Valoarea concentraţiei plasmatice la starea de echilibru este de aproximativ 50 nmol/l (cu un interval de 20-125 nmol/l) şi se obţine după administrarea unei doze zilnice de 10 mg. Pacienţi vârstnici (>65 ani) Escitalopramul pare să se elimine mai lent la pacienţii vârstnici, faţă de cei tineri. La voluntarii vârstnici sănătoşi, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) este cu aproximativ 50% mai mare, faţă de voluntarii tineri sănătoşi (vezi pct. 4.2). Insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (clasele A şi B clasificare Child-Pough), timpul de înjumătăţire plasmatică al escitalopramului a fost de aproximativ două ori mai lung şi expunerea a fost cu aproximativ 60% mai mare, comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală (vezi pct. 4.2). Insuficienţă renală La pacienţii cu funcţie renală redusă (Clcr 10-53 ml/min), pentru citalopramul racemic s-au observat valori mai mari ale timpului de înjumătăţire plasmatică şi o uşoară creştere a expunerii. Nu au fost studiate concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor, dar acestea pot fi crescute (vezi pct. 4.2). Polimorfism 13 S-a observat că metabolizatorii lenţi, cu activitate mai mică a CYP2C19 au concentraţii plasmatice duble de escitalopram faţă de metabolizatorii rapizi. Nu au fost observate modificări semnificative ale expunerii pentru metabolizatorii lenţi, cu activitate mai mică a CYP2D6 (vezi pct. 4.2). 5.3 Date preclinice de siguranţă Nu a fost efectuat întregul set de studii preclinice uzuale cu escitalopram, deoarece studiile toxicocinetice şi toxicologice cu escitalopram şi citalopram efectuate la şobolan au indicat profile similare. Ca urmare, toate informaţiile privind citalopramul pot fi extrapolate la escitalopram. Escitalopramul şi citalopramul au produs toxicitate cardiacă, inclusiv insuficienţă cardiacă congestivă, după câteva săptămâni de tratament, în studii toxicologice comparative efectuate la şobolan în care s- au utilizat doze care au produs efecte toxice generale. Cardiotoxicitatea pare să se coreleze mai curând cu concentraţiile plasmatice maxime, decât cu expunerea sistemică (ASC). Concentraţiile plasmatice maxime care nu au indus reacţii adverse au fost mai mari (de 8 ori) faţă de cele atinse în practica clinică, în timp ce valorile ASC pentru escitalopram au fost numai de 3-4 ori mai mari comparativ cu valorile obţinute în practica clinică. Valorile ASC pentru enantiomerul S al citalopramului au fost de 6-7 ori mai mari decât cele atinse în cazul practicii clinice. Aceste rezultate sunt determinate, probabil, de influenţa exagerată asupra aminelor biogene, adică de efectele farmacologice principale până la secundare, care induc modificări hemodinamice (reducere a fluxului coronarian) şi ischemie. Totuşi, mecanismul exact al cardiotoxicităţii la şobolan nu este clar. Experienţa clinică cu citalopram şi cea din studiile clinice cu escitalopram nu evidenţiază că aceste rezultate au corelare clinică. După tratamentul prelungit cu escitalopram şi citalopram la şobolan s-a observat o creştere a conţinutului de fosfolipide în unele ţesuturi, de exemplu la nivelul plămânului, epididimului şi ficatului. Modificările observate în epididim şi ficat au fost observate la expuneri similare celor obţinute la om. Efectul este reversibil după încetarea tratamentului. Acumularea de fosfolipide (fosfolipidoză) a fost observată la animale în cazul utilizării mai multor medicamente cu caracter cationic amfifilic. Nu se ştie dacă acest fenomen are relevanţă semnificativă la om. În studiile de toxicitate asupra dezvoltării efectuate la şobolan, au fost observate efecte embriotoxice (reducere a greutăţii fetale şi întârziere reversibilă în osificare) la expuneri (exprimate prin ASC) mai mari faţă de valorile din practica clinică. Nu s-a observat o frecvenţă crescută de apariţie a malformaţiilor congenitale. Un studiu pre- şi post-natal a indicat o supravieţuire redusă în cursul perioadei de alăptare pentru expuneri (exprimate prin ASC) mai mari faţă de cele atinse în timpul utilizării clinice. Date provenite din studiile efectuate la animale arată faptul că, la valori de expunere mult mai mari comparativ cu cele obţinute la om, citalopramul determină o reducere a indicelui de fertilitate şi a indicelui de sarcină, scădere a numărului implantărilor embrionare precum şi prezenţa de spermatozoizi anormali. Pentru escitalopram nu există date disponibile referitoare la aceste aspecte ale fertilităţii la animale. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Celuloză microcristalină silicifiată (celuloză microcristalină și dioxid de siliciu coloidal anhidru) Talc Croscarmeloză sodică Stearat de magneziu Film: Hipromeloză 5 mPas Macrogol 400 14 Dioxid de titan (E 171) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu blistere transparente din PVC-PE-PVdC/ Al cu 14, 28, 56, 98 comprimate filmate Cutie cu blistere transparente cu doze unitare cu 49x1, 56x1, 98x1, 100x1, 500x1 comprimate filmate Cutie cu blistere albe din PVC-PE-PVdC/ Al cu 14, 20, 28, 50, 100, 200 comprimate filmate Cutie cu flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu 100, 200 comprimate filmate Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea rezidurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ H. Lundbeck A/S Ottiliavej 9, 2500 Valby, Danemarca 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 9256/2016/01-17 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data reînnoirii autorizaţiei – August 2016 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iunie 2022 15