AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7708/2015/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Haemocomplettan P 1 g pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Haemocomplettan se prezintă sub formă de pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă pentru administrare intravenoasă, un flacon conţine 1 g fibrinogen uman. Produsul conţine 20 mg/ml fibrinogen uman, după reconsituire cu 50 ml apă pentru preparate injectabile pentru Haemocomplettan P 1g. Conţinutul în fibrinogen coagulabil este determinat în acord cu prevederile monografiei Farmacopeei Europene pentru fibrinogen uman. Excipient cu efect cunoscut: sodiu până la 164 mg (7,1 mmol) pentru 1 g fibrinogen. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă Pulbere de culoare albă 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Terapia şi profilaxia diatezelor hemoragice: • Ca tratament de substituţie în hipofibrinogenemie, disfibrinogenemie sau afibrinogenemie congenitală la pacienţii cu tendinţă la sângerare, pentru profilaxia pre-operatorie, înainte de sau în cursul sarcinii sau în cazul procedurilor obstreticale • Ca terapie adjuvantă pentru tratamentul sângerărilor care pot pune viaţa în pericol, în caz de hipofibrinogenemie dobândită, cum sunt următoarele condiţii 1. Creşterea consumului de fibrinogen asociat cu alte tipuri de sângerări necontrolate terapeutic, care pot pune viaţa în pericol, în caz de complicaţii obstreticale 2. Hipofibrinogenemie de diluţie în cazul pacienţilor cu traumatisme şi pierderi severe de sânge, determinată de terapia de refacere şi menţinere a volumului de sânge circulant prin administrarea de cantităţi mari de soluţii coloidale şi cristaloide 1 3. Tulburări ale sintezei factorilor de coagulare, de exemplu distrugerea marcată a parenchimului hepatic cu deficit de fibrinogen consecutiv 4. Creşterea consumului de fibrinogen asociat cu alte tipuri de sângerări necontrolate terapeutic, care pot pune viaţa în pericol, în caz de sindrom de coagulare intravasculară diseminată şi în caz de hiperfibrinoliză 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic specializat în terapia tulburărilor de coagulare. Doze Dozele şi durata terapiei de substituţie depind de severitatea tulburării, localizarea şi extinderea sângerării, precum şi de statusul clinic al pacientului. Pentru a calcula doza individuală este necesară măsurarea nivelului de fibrinogen (functional) iar pentru stabilirea frecvenţei administrărilor este necesară monitorizarea permanentă a stării generale a pacientului prin determinarea regulată a nivelului de fibrinogen şi a altor terapii de substituţie utilizate. Intervalul de normalitate pentru fibrinogenul plasmatic este 1,5 - 4,5 g/l. Nivelul minim critic, de la care crește riscul de hemoragii este de aproximativ 0,5 – 1,0 g/l. În cazul unei intervenții chirurgicale majore este necesară o monitorizare atentă a terapiei de substituție, prin determinarea parametrilor de coagulare. 1. Profilaxia în cazul pacienţilor cu hipo-, dis- sau afibrinogemie congenitală şi cu tendinţă de sângerare cunoscută Pentru a preveni sângerarea excesivă în timpul intervenţiilor chirurgicale, se recomandă tratamentul profilatic pentru a creşte nivelul de fibrinogen la 1 g/l şi a menţine acest nivel de fibrinogen până când hemostaza este asigurată sau menţinerea la peste 0,5 g/l până când rana este vindecată complet. În cazul unor intervenţii chirurgicle sau a tratamentului unui episod de sângerare, doza trebuie calculată astfel: Doza (g) = (nivelul dorit (g/l) – nivelul de bază (g/l) x 1/0.017 (g/l / g/kg) x greutatea corporală (kg) Dozajul ulterior (dozele şi frecvenţa administrărilor) trebuie adaptate pe baza stării generale a pacientului şi a rezultatelor de laborator. Timpul biologic de înjumătăţire plasmatică al fibrinogenului este de 3-4 zile. Astfel, în absenţa consumării, tratamentul repetat cu fibrinogen uman nu este în mod uzual necesar. Având în vedere acumularea care apare în cazul administrării repetate în scop profilactic, doza şi frecvenţa trebuie determinate în conformitate cu scopul terapeutic urmărit de medic pentru un anumit pacient. 2. Tratamentul sângerărilor Adulti Pentru sângerările apărute perioperator se administrează în general 2 g (sau 30 mg/kg greutate corporală), cu perfuzii ulterioare aşa cum se recomandă. În caz de hemoragie severă, de exemplu utilizare obstetricală/ruptură de placentă, este necesară adminstrarea unor cantităţi mari (4 – 8 g) de fribrinogen Copii Dozele trebuie determinate pe baza greutăţii corporale şi a necesarului clinic, dar sunt de obicei 20-30 mg/kg. Mod de administrare Perfuzie sau injecţie intravenoasă. Haemocomplettan trebuie reconstituit aşa cum este descris la punctul 6.6. Soluţia reconstituită trebuie să fie încălzită la temperatura camerei sau a corpului înainte de administrare, Apoi se injectează lent intravenos sau perfuzabil la o viteză de perfuzie confortabilă pentru pacient. 2 Viteza de injectare sau perfuzie nu trebuie să depăşească aproximativ 5 ml pe minut. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Tromboză manifestă sau infarct miocardic, cu excepţia hemoragiilor care pot pune viaţa în pericol. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Există un risc de tromboză atunci când sunt trataţi cu fibrinogen uman pacienţii cu deficienţă congenitală, în special la administarea de doze mari sau de doze repetate. Pacienţii cărora li se administrează fibrinogen uman trebuie observaţi îndeaproape pentru depistarea semnelor sau simptomelor de tromboză. La pacienţii cu antecedente de cardiopatii coronariene sau infarct miocardic, cu boli hepatice, peri şi post- operator, la nou-născuţi sau la pacienţii cu risc de evenimente tromboembolice sau coagulare intravasculară diseminată, beneficiul potenţial al tratamentului cu fibrinogen din plasmă umană trebuie evaluat în raport cu riscul complicatiilor tromboembolice. Trebuie avute în vedere monitorizarea atentă şi precauţia la utilizare. În general, în caz de sângerări, starea sistemului de coagulare trebuie analizat prin determinări diagnostice corespunzătoare. Pentru tratamentul deficienţei de fibrinogen dobândite, în special în caz de coagulare intravasculară diseminată sau boli hepatice, trebuie manifestată atenţie la faptul că nu există doar deficit de fibrinogen izolat, ci există în mod normal un deficit al tuturor factorilor de coagulare şi inhibitorilor. Astfel, ca tratament de primă linie se recomandă o administrare echilibrată de plasmă proaspătă congelată sau de medicamente cu factor specific sau inhibitor. Este necesară monitorizarea atentă a sistemului de coagulare. În cazul în care apar reacţii alergice sau de tip anafilactic, injectarea sau perfuzarea trebuie oprite imediat. În caz de şoc anafilactic se iniţiază tratamentul standard al şocului. În cazul terapiei de substitutie cu factori de coagulare pentru alte deficienţe congenitale, reacţia anticorpilor a fost observată, însă nu există date curente cu privire la fibrinogen. Informaţii importante cu privire la anumiţi excipienţi ai Haemocomplettan Haemocomplettan conţine până la 164 mg (7,1 mmol) sodiu pentru 1 g fibrinogen. Aceasta se corelează cu 11,5 mg (0,5 mmol) sodiu per kg greutate corporală a pacientului dacă este recomandată doza iniţială de 70 mg/kg greutate corporală. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu. Siguranţă virală Măsurile standard de prevenire a infecţiilor rezultate din utilizarea medicamentelor preparate din sânge sau plasmă umană includ selecţia donatorilor, screeningul donărilor individuale şi al rezervelor de plasmă pentru markeri specifici de infecţie şi includerea etapelor de producţie eficace pentru inactivarea/îndepărtarea virusurilor. În ciuda acestor măsuri, atunci când sunt administrate medicamente preparate din sânge sau plasmă umană, posibilitatea transmiterii agenţilor infecţioşi nu poate fi exclusă în totalitate. Aceasta se aplică, de asemenea, virusurilor necunoscute şi celor nou-apărute, precum şi altor agenţi patogeni. Procedurile de inactivare/îndepărtare virală sunt considerate eficace pentru virusurile încapsulate cum sunt virusul imunodeficienţei umane (HIV), virusul hepatitei B (VHB) şi virusul hepatitei C (VHC), cât şi pentru virusul neîncapsulat al hepatiei A (VHA). Aceste proceduri pot avea valoare limitată faţă de virusurile neîncapsulate cum ar fi parvovirusul B-19 şi alţi agenţi infecţioşi transmisibili. Infecţia cu parvovirusul B19 poate fi gravă la gravide (infecţie fetală) şi la persoanele cu imunodeficienţă sau eritropoeză crescută (de exemplu anemie hemolitică). Se recomandă vaccinarea corespunzătoare (împotriva hepatitei A şi hepatitei B) pentru pacienţii cărora li se administrează în mod regulat/repetat medicamente ce conţin fibrinogen uman. 3 Se recomandă ca de fiecare dată când se administrează Haemocomplettan P 1 g unui pacient, să se înregistreze numele şi seria medicamentului, pentru a păstra o legătură între pacient şi seria medicamentului. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Până în prezent, nu se cunosc interacţiuni ale produselor ce conţin fibrinogen din plasmă umană cu alte medicamente. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu s-au realizat studii asupra funcţiei de reproducere pe animale cu Haemocomplettan (vezi pct 5.3). Deoarece substanţa activă este de origine umană, aceasta este catabolizată în acelaşi mod ca şi proteina proprie a pacientului. Aceşti constituenţi fiziologici ai sângelui uman nu se aşteaptă să inducă reacţii adverse asupra reproducerii sau asupra fătului. Siguranţa utilizării medicamentelor cu fibrinogen din plasmă umană în timpul sarcinii nu a fost stabilită în studiile clinice controlate. Experienţa clinică cu privire la administrarea medicamentelor cu fibrinogen în tratamentul complicaţiilor obstetricale sugerează că nu sunt de aşteptat efecte nocive asupra sarcinii, sănătăţii fătului sau nou-născutului. Alăptarea Nu este cunoscut dacă Haemocomplettan se elimină în laptele matern. Siguranţa utilizării medicamentelor cu fibrinogen din plasmă umană în timpul alăptării nu a fost stabilită în studiile clinice controlate. Nu se poate exclude un risc ce poate să apară la sugar. Trebuie luată o decizie cu privire la întreruperea alăptării sau întreruperea terapiei cu Haemocomplettan, luând în considerare beneficiul alăptării sugarului şi beneficiul terapiei pentru femeie. Fertilitatea Nu există date cu privire la efectele Haemocomplettan asupra fertilităţii. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Haemocomplettan nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Următoarele reacţii adverse au fost raportate în urma experienţei post-marketing precum şi în literatura de specialitate. Următoarele categorii standard de frecvenţă au fost utilizate: Foarte frecvente: ≥ 1/10 Frecvente: ≥ 1/100 şi <1/10 Mai puţin frecvente: ≥ 1/1000 şi <1/100 Rare: ≥ 1/10000 şi <1/1000Foarte rare < 1/10000 (incluzând cazuri izolate) Clasificarea pe organe Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare ale Tulburări sistemului imunitar Tulburări vasculare Reacţii alergice sau de tip anafilactic (precum urticarie generalizată, rash, scăderea presiunii sanguine) Episoade tromboembolice (incluzând infarctul miocardic şi embolismul 4 Tulburări la şi generale nivelul locului de administrare pulmonar) (vezi, de asemenea pct 4.4) Creşterea temperaturii corporale Pentru informaţii cu privire la siguranţă, în ceea ce priveşte transmiterea agenţilor patogeni, vezi pct. 4.4. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Pentru a evita supradozajul se recomandă monitorizarea regulată a concentraţiei plasmatice a fibrinogenului în timpul tratamentului (vez ipct 4.2). În caz de supradozaj, riscul de dezvoltare a complicaţiilor tromboembolice este crescut. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antihemoragice, fibrinogen uman, codul ATC: B02BB01 În prezenţa trombinei, factorului de coagulare XIII activat (F XIIIa) şi a ionilor de calciu, fibrinogenul uman (factor de coagulare I) este convertit într-o reţea de fibrină tridimensională, este convertit într-un cheag hemostatic de fibrină stabil, elastic şi tridimensional. Administrarea de fibrinogen uman conferă o creştere a nivelului plasmatic de fibrinogen şi poate corecta temporar defectul de coagulare al pacienţilor cu deficit de fribrinogen. Un studiu pivot de fază II a evaluat farmacocinetica după o singură doză (vezi 5.2 Proprietăţi farmacocinetice) şi, de asemenea, a furnizat date privind eficacitatea utilizând efectul surogat al fermităţii maxime a cheagului (FMC), cât şi date privind siguranţa. Pentru fiecare subiect, FMC a fost determinată înainte (valoarea de bază) şi după o oră de la administrarea unei doze unice de Haemocomplettan de 70 mg/kg greutate corporală. S-a dovedit că Haemocomplettan este eficient în creşterea fermităţii cheagului la pacienţii cu deficit congenital de fibrinogen (afibrinogenemie) determinată prin măsurători de tromboelastometrie. Eficacitatea hemostatică în episoadele acute de sângerare şi corelarea sa cu FMC sunt verificate într-un studiu post-marketing. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Fibrinogen plasmatic uman este un constituent normal al plasmei umane şi acţionează ca fibrinogenului endogen. În plasmă, timpul biologic de înjumătăţire plasmatică a fibrinogenului este de 3 - 4 zile. Proprietăţile farmacocinetice ale Haemocomplettan P 1 g sunt identice cu proprietăţile fibrinogenului endogen. Haemocomplettan P 1 g se administrează intravenos şi este disponibil imediat, la o concentraţie plasmatică corespunzătoare dozei administrate. 5 Un studiu de farmacocinetică a evaluat farmacocinetica dozei unice înainte şi după administrarea concentratului de fibrinogen uman la pacienţii cu afibrinogenemie congenital. Acest studiu prospectiv, deschis, multicentric include 5 subiecţi de gen feminin şi 10 subiecţi de gen masculin cu vârsta cuprinsă între 8 şi 61 ani (2 copii, 3 adolescenţi, 10 adulţi). Doza medie a fost 77,0 mg/kg greutate corporală (variază între 76,6 – 77,4 mg/kg). S-a prelevat sânge de la 15 subiecţi pentru a determina activitatea fibrinogenului (măsurabilă fiind doar la 14 subiecţi), la valoarea de bază şi până la 14 zile de la finalizarea perfuziei. Suplimentar, recuperarea in vivo (RIV) incrementală definită ca o creştere maximă a concentraţiei plasmatice în fibrinogen per doză în mg/kg greutate corporală, a fost determinată din concentraţiile obtinuţe până la 4 ore după perfuzie. Valoarea mediană pentru RIV incrementală a fost 7,7 (variază între 1,30-2,73) mg/dl per mg/kg greutate corporală. Următorul tabel furnizează rezultatele farmacocinetice. Valoarea mediană (intervalul) 77,1 (55,73-117,26) 1,3 (1,00-2,10) 126,8 (81,73-156,40) 7,8 (6,13-12,14) 0,55 (0,45-0,86) 85,9 (66,14-126,44) 52,7 (36,22-67,67) 1,7 (1,30-2,73) Rezultatele farmacocinetice pentru activitatea fibrinogenului Medie ± DS Parametru (n=14) 78,7 ± 18,13 t1/2 [h] 1,4 ± 0,27 Cmax [g/l] 124,3 ± 24,16 ASC pentru doza de 70 mg/kg [h·mg/ml] Partea extrapolată din ASC [%] Cl [ml/h/kg] TMR [h] VSE [ml/kg] RIV [mg/dl per mg/kg greutate corporală] t1/2 = timpul de înjumătăţire final la eliminare h = oră Cmax = concentraţia maximă în timpul celor 4 ore ASC = aria de sub curbă Cl = clearance TNR = timpul mediu de rezistenţă VSE = volumul de distribuţie la starea de echilibru DS = deviaţia standard RIV = recuperarea in vivo 8,4 ± 1,72 0,59 ± 0,13 92,8 ± 20,11 52,7 ± 7,48 1,8 ± 0,35 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au demonstrat un risc special la subiecţii umani pe baza studiilor conventionale asupra toxicităţii la administrarea unei doze unice şi siguranţei farmacologice. Studiile preclinice cu administrare de doze repetate (toxicitate cronică, carcinogenicitate şi mutagenicitate) nu pot fi realizate în mod rezonabil pe modelele animale convenţionale datorită dezvoltării anticorpilor ca urmare a administrării de proteine umane heterologe. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Albumină umană Clorhidrat de L-arginină Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Clorură de sodiu Citrat de sodiu 6 6.2 Incompatibilităţi Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, diluanţi sau solvenţi cu excepţia celor menţionaţi la pct 6.6. Este recomandată utilizarea unui set de perfuzare standard pentru administrare intravenoasă pentru soluţia reconsituită la temperatura camerei. 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani. Stabilitatea fizico-chimică a soluţiei reconstituite a fost demonstrată pentru 8 ore la temperatura camerei (max. +25°C). Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat după reconstituire. Dacă soluţia reconstituită nu se administrează imediat, păstrarea la temperatura camerei (max. +25°C) nu trebuie să depăşească 8 ore. Soluţia reconstituită nu trebuie păstrată la frigider. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2°C - 8 °C). A nu se congela! A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu un flacon din sticlă incoloră tip II, sigilat cu dop ce nu conţine latex (cauciuc bromobutilic) şi capsă din aluminiu prevăzută cu disc din plastic. 1 flacon conţine 1 g fribrinogen uman 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Instrucţiuni generale • Reconstituirea şi extragerea trebuie efectuate în condiţii aseptice. • Soluţiile reconstituite trebuie verificate vizual înaintea administrării cu privire la particule sau decolorare. • Soluţia trebuie să fie aproape incoloră până la gălbuie, limpede până la uşor opalescentă şi cu pH neutru. A nu se utiliza soluţii care sunt tulburi sau prezintă sedimente (depozite). Reconstituire • Pulberea şi solventul din flacoanele sigilate se aduc la temperatura camerei sau a corpului (nu peste 37°C). • Haemocomplettan P 1 g trebuie reconstituit cu 50 ml apă pentru preparate injectabile (50 ml pentru 1 g). • Se îndepărtează capacul flaconului de Haemocomplettan P 1 g pentru a expune porţiunea centrală a dopului din cauciuc. • Se şterge suprafaţa dopului cu o soluţie antiseptică şi se lasă să se usuce. • Cu ajutorul unui dispozitiv de transfer adecvat, se adaugă solventul în flaconul pentru perfuzie. Se asigură udarea completă a pulberii. • Se roteşte uşor flaconul, până când pulberea este dizolvată complet şi soluţia este gata pentru administrare. Se va evita agitarea puternică, care provocă spumare. Soluţia trebuie reconstituită complet în maxim 15 minute (în general, între 5 şi 10 minute). • Soluţia reconstituită trebuie administrată imediat prin injectare separată sau printr-o linie de perfuzare (vezi pct. 6.3). • A se evita pătrunderea sângelui în seringile care conţin medicament. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CSL Behring GmbH Emil-von-Behring-Str. 76, 35041 Marburg, Germania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 7708/2015/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2015 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iunie 2019 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro . 8