AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 6742/2014/01-02-03-04-05 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI GLUCOVANCE 500 mg/5 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine 500 mg clorhidrat de metformină, echivalent cu 390 mg metformină şi 5 mg glibenclamidă. Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Comprimate filmate biconvexe, sub formă de capsulă, de culoare galbenă marcate cu «5» pe una dintre feţe. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice În tratamentul diabetului zaharat de tip 2 la adulţi, ca terapie de substituţie pentru tratamentul anterior cu metformină şi glibenclamidă la pacienţii la care glicemia este stabilă şi bine controlată. 4.2 Doze şi mod de administrare Administrare orală. Medicamentul este destinat adulţilor. Recomandări generale: Ca la toate medicamentele hipoglicemiante, doza trebuie individualizată în funcţie de răspunsul metabolic al fiecărui pacient (glicemie, HbA1c). Glucovance 500 mg/5 mg poate fi utilizat preferenţial la pacienţii care nu sunt controlaţi corespunzător cu Glucovance 500 mg/2,5 mg. Iniţierea tratamentului: Tratamentului trebuie inițiat cu o doză a medicamentului asociat echivalentă cu dozele anterioare individuale de metformină şi glibenclamidă; doza va fi crescută treptat în funcţie de rezultatele de laborator ale parametrilor glicemici. 1 Ajustarea dozei: Doza trebuie ajustată la fiecare 2 săptămâni sau mai mult, prin adăugarea unui comprimat filmat, în funcţie de valorile glicemiei. O creştere treptată a dozei poate îmbunătăţi toleranţa gastro-intestinală şi preveni apariţia hipoglicemiei. Doza maximă recomandată: • Doza maximă recomandată este de 3 comprimate filmate Glucovance 500 mg/5 mg zilnic. • În cazuri excepţionale, se recomandă creşterea dozei la 4 comprimate filmate de Glucovance 500 mg/5 mg zilnic. Utilizarea în asociere cu insulina Nu sunt disponibile date clinice despre utilizarea concomitentă a acestui medicament împreună cu insulina. Persoane în vârstă Administrarea de Glucovance trebuie ajustată în funcţie de parametrii funcţiei renale (se începe cu un comprimat filmat Glucovance 500 mg/2,5 mg); sunt necesare verificări periodice ale funcţiei renale (vezi pct. 4.4). Copii şi adolescenţi Nu este recomandată utilizarea Glucovance la copii (vezi pct. 5.1) Mod de administrare Schema terapeutică depinde de doza zilnică individuală administrată, astfel: • o dată pe zi, la micul dejun, pentru dozajul de 1 comprimat filmat pe zi, • de două ori pe zi, dimineaţa şi seara, pentru dozajul de 2–4 comprimate filmate pe zi, • de trei ori pe zi, dimineaţa, la prânz şi seara, pentru dozajul de 3 comprimate filmate pe zi. Comprimatele filmate trebuie administrate asociat cu mesele. Frecvenţa administrării trebuie ajustată în funcţie de obiceiurile alimentare ale fiecărui pacient. Totuşi, administrarea fiecărui comprimat trebuie urmată de o masă bogată cu un conţinut suficient de mare în carbohidraţi, pentru a preveni apariţia episoadelor hipoglicemice. În cazul administrării cu chelatori ai acizilor biliari, se recomadă ca administrarea Glucovance să se facă cu cel puțin 4 ore înainte de administrarea chelatorilor de acizi biliari pentru a reduce riscul absorbției scăzute (vezi pct. 4.5). 4.3 Contraindicaţii • hipersensibilitate la metformină, glibenclamidă sau alţi derivaţi de sulfoniluree şi sulfonamide sau la oricare dintre excipienţii enumerați la punctul 6.1; • diabet zaharat de tip 1 (insulino-dependent), cetoacidoză diabetică, pre-comă diabetică; • • insuficienţă renală sau disfuncţie renală (clearance-ul creatininei <60 ml/min); afecţiuni acute în care este posibilă afectarea funcţiei renale, cum sunt: deshidratare, infecţii severe, colaps circulator; afecţiuni acute sau cronice ce pot determina hipoxie tisulară, cum sunt insuficienţă cardiacă sau respiratorie, infarct miocardic recent, colaps circulator; insuficienţă hepatică, intoxicaţie acută cu alcool etilic, alcoolism; • • • porfirie; • alăptare; • asocierea cu miconazol (vezi pct. 4.5). 2 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Acidoza lactică Acidoza lactică este o complicaţie metabolică foarte rară, dar severă (cu o mortalitate crescută în absenţa unui tratament rapid), ce poate surveni datorită acumulării metforminei. Cazurile de acidoză lactică raportate la pacienţii trataţi cu metformină au apărut în special la pacienţi diabetici cu insuficienţă renală severă. Incidenţa acidozei lactice poate fi şi trebuie să fie scăzută prin evaluarea altor factori de risc asociaţi cum sunt: diabet zaharat insuficient controlat, cetoză, prelungirea perioadelor dintre mese, ingestie excesivă de alcool etilic, insuficienţă hepatică şi orice afecţiune asociată cu hipoxie. Diagnostic: Trebuie luat în considerare riscul de acidoză lactică în cazul simptomelor nespecifice cum ar fi dureri musculare cu tulburări digestive ca durere abdominală şi astenie severă. Acestea pot fi urmate de dispnee de tip acidotic, dureri abdominale, hipotermie şi comă. Testele de laborator diagnostice pentru acidoza lactică sunt scăderea pH-ului sanguin, creşterea lactatului plasmatic peste 5 mmol/l, a raportului lactat/piruvat şi a deficitului anionic. Dacă se suspectează acidoză metabolică, administrarea acestui medicament trebuie întreruptă, iar pacientul trebuie internat imediat (vezi pct.4.9.). Hipoglicemia Deoarece conţine o sulfoniluree, Glucovance expune pacientul la riscul apariţiei unor episoade hipoglicemice. După începerea tratamentului, o creştere progresivă a dozei poate preveni instalarea hipoglicemiei. Acest tratament trebuie prescris doar dacă pacientul respectă un program riguros al meselor (inclusiv micul dejun). Este important ca aportul de carbohidraţi să fie regulat deoarece riscul de hipoglicemie creşte în cazul întârzierii mesei sau a unui aport insuficient sau neechilibrat de carbohidraţi. Hipoglicemia este mai probabil să apară în cazul unei diete hipocalorice, după exerciţii fizice prelungite sau intense, după consumul de alcool etilic sau în timpul administrării unei combinaţii de medicamente hipoglicemiante. Diagnostic: Simptomele hipoglicemiei sunt: cefalee, foame, greaţă, vărsături, astenie fizică marcată, insomnii, nelinişte, agresivitate, reacţii necontrolate şi tulburări de concentrare, depresie, confuzie, dificultăţi în vorbire, tulburări ale vederii, tremurături, paralizie şi parestezie, ameţeală, delir, convulsii, somnolenţă, pierderea conştienţei, tulburări ale respiraţiei şi bradicardie. Datorită hipoglicemiei pot apărea: transpiraţie, anxietate, tahicardie, hipertensiune arterială, palpitaţii, angină pectorală şi aritmie. Ultimele simptome pot fi absente atunci când hipoglicemia se dezvoltă lent, în cazul neuropatiei autonome sau atunci când pacienţilor li se administrează medicamente cu acţiune beta -blocantă, clonidină, rezerpină, guanetidină sau simpatomimetice. Tratamentul hipoglicemiei: Simptomele de hipoglicemie moderată, fără pierderea conştienţei sau prezenţa unor manifestări neurologice trebuie corectate prin administrarea imediată de zahăr. Trebuie asigurate ajustarea dozajului şi/sau modificări ale programului meselor. De asemenea, sunt posibile reacţii hipoglicemice severe: comă, convulsii şi alte semne neurologice, constituind o urgenţă medicală şi necesitând tratament imediat cu glucoză intravenos din momentul în care cauza este diagnosticată sau suspectată, înainte de internarea de urgenţă a pacientului. Este importantă selectarea cu grijă a pacienţilor şi a dozării acestui medicament, precum şi acordarea instruirii adecvate a pacienţilor, pentru a reduce riscul apariţiei episoadelor de hipoglicemie. 3 Dacă pacientul are episoade de hipoglicemie repetate care sunt severe sau care sunt asociate cu pierdere de cunoştinţă, trebuie luate în considerare alte variante de tratament decât Glucovance. Factorii ce favorizează hipoglicemia: administrarea concomitentă a alcoolului, în special asociată cu dietă restrictivă, refuzul sau (mai frecvent la vârstnici) incapacitatea pacientului de a coopera, • • • malnutriţia, mesele neregulate sau omise, perioadele de post sau modificarea dietei, • • • • • raportul inadecvat între exerciţiile fizice şi aportul de carbohidraţi, insuficienţa renală, insuficienţa hepatică severă, supradozajul de Glucovance, anumite tulburări endocrine: insuficienţă tiroidiană, insuficienţă hipofizară sau a glandei corticosuprarenale, administrarea concomitentă a unor medicamente (vezi pct. 4.5). • Insuficienţa renală şi hepatică Farmacocinetica şi/sau farmacodinamia medicamentului Glucovance pot fi modificate la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau insuficienţă renală severă. Dacă la aceşti pacienţi apare hipoglicemie, ea poate fi prelungită şi trebuie iniţiat un tratament corespunzător. Informaţii pentru pacient Trebuie explicate pacientului şi familiei acestuia riscul apariţiei hipoglicemiei, simptomele şi tratamentul acesteia, ca şi afecţiunile predispozante. De asemenea, trebuie luat în considerare riscul unei acidoze lactice în prezenţa unor semne nespecifice cum sunt: crampe musculare asociate cu simptome digestive, dureri abdominale şi astenie marcată, dispnee cauzată de acidoza lactică, hipotermie şi comă. În particular, pacientul trebuie informat despre importanţa respectării dietei, a urmării unui program de exerciţii fizice regulate şi a controlului periodic al glicemiei. Dezechilibrul glicemiei În cazul intervenţiilor chirurgicale sau în caz de decompensare diabetică, trebuie avută în vedere înlocuirea temporară acestui tratament cu insulină. Simptomele hiperglicemiei sunt: poliurie, polidipsie şi xerodermie. Funcţia renală Deoarece metformina este excretată pe cale renală, clearance-ul creatininei (acesta poate fi determinat din valorile creatininei serice prin utilizarea formulei Cockcroft-Gault) trebuie determinat înainte de iniţierea tratamentului, iar apoi la intervale regulate astfel : o cel puţin o dată pe an la pacienţii cu funcţie renală normală, o cel puţin de 2–4 ori pe an la pacienții cu clearence-ul creatininei la limita inferioară a valorilor normale şi la pacienţii vârstnici. Scăderea funcţiei renale la pacienţii vârstnici este frecventă şi asimptomatică. Trebuie luate precauţii speciale în situaţiile în care excreţia renală poate fi afectată, de exemplu la începerea tratamentului cu antihipertensive sau diuretice sau când se începe un tratament cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). Administrarea substanţelor de contrast iodate Administrarea intravasculară a substanţelor de contrast pe bază de iod pentru examene radiologice poate determina insuficienţă renală. Aceasta poate determina acumulare de metformină şi poate predispune la 4 acidoză lactică. Ţinând cont de starea funcţiei renale, se va întrerupe administrarea de Glucovance cu 48 de ore înaintea testului sau în timpul testului şi nu se va relua tratamentul înainte de 48 de ore, dar numai după reevaluarea funcţiei renale, care să fie găsită ca fiind normală (vezi pct. 4.5.). Utilizarea concomitentă a glibenclamidei cu alte medicamente Utilizarea concomitentă a glibenclamidei cu alcool etilic, fenilbutazonă sau danazol nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Intervenţiile chirurgicale Deoarece Glucovance conţine clorhidrat de metformină, tratamentul cu Glucovance trebuie întrerupt cu 48 ore înainte de intervenţiile chirurgicale elective efectuate sub anestezie generală, spinală sau peridurală şi nu se va relua mai devreme de 48 ore după aceste intervenţii sau după reluarea nutriţiei orale şi numai după ce funcţia renală a fost reevaluată şi găsită normală. Alte precauţii Toţi pacienţii trebuie să continue dieta, cu o distribuţie regulată a aportului de carbohidraţi pe parcursul zilei. Pacienţii supraponderali trebuie să continue dieta hipocalorică. În timpul tratamentului cu Glucovance este necesară efectuarea, în mod regulat, de exerciţii fizice. Testele de laborator uzuale pentru monitorizarea diabetului zaharat trebuie efectuate periodic (glicemie, HbA1c). Tratamentul pacienţilor cu deficit de G6PD cu medicamente din clasa derivaţilor de sulfoniluree poate determina anemie hemolitică. Deoarece glibenclamida aparţine clasei chimice a derivaţilor de sulfoniluree, se recomandă prudenţă la utilizarea Glucovance la pacienţii cu deficit de G6PD şi se poate lua în considerare alternativa utilizării unor medicamente hipoglicemiante ce nu aparţin acestei clase. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Asocieri contraindicate Legate de glibenclamidă Miconazolul (administrat sistemic sau ca gel oromucozal): Creşte efectul hipoglicemiant, cu apariţia posibilă a fenomenelor de hipoglicemie, ce pot merge până la comă (vezi pct. 4.3). Asocieri nerecomandate Legate de sulfoniluree Alcoolul etilic : Efecte de tip disulfiram (intoleranţă la alcool) pentru clorpropamidă, glibenclamidă, glipizidă, tolbutamidă. Creşterea răspunsului hipoglicemic (prin inhibiţia reacţiilor de compensare), care poate facilita apariţia comei hipoglicemice (vezi pct. 4.4). Se recomandă evitarea consumul de alcool etilic sau de medicamente ce conţin alcool etilic. Fenilbutazona (administrare sistemică): Creşte efectul hipoglicemiant al derivaţilor de sulfoniluree (prin deplasarea derivaţilor de sulfoniluree de pe situsurile de legare de pe proteine şi/sau scăderea eliminării lor). 5 Se recomandă utilizarea altui antiinflamator cu interacţiuni mai puţine sau prevenirea pacienţilor şi începerea automonitorizării glicemiei; dacă este cazul, se ajustează doza de antidiabetic pe parcursul tratamentului cu antiinflamator şi după terminarea acestuia. Legate de toate medicamentele antidiabetice Danazol: În cazul în care asocierea nu poate fi evitată, se previne pacientul şi se începe automonitorizarea glicemiei. Dacă este posibil, se ajustează doza de antidiabetic în timpul tratamentului cu danazol şi după terminarea acestuia. Legate de metformină Alcool etilic Intoxicaţia acută cu alcool etilic este asociată cu un risc crescut de acidoză lactică, mai ales în cazurile de post alimentar (vezi pct. 4.4) sau malnutriţie şi insuficienţă hepatocelulară. Se recomandă evitarea consumului de alcool etilic sau utilizarea de medicamente ce conţin alcool etilic. Asocieri ce necesită precauţie Legate de toate medicamentele antidiabetice Clorpromazina: La doze mari (100 mg clorpromazină pe zi), determină creşterea glicemiei (prin scăderea eliberării de insulină). Precauţii de utilizare: se previne pacientul şi se începe automonitorizarea glicemiei. Dacă este posibil se ajustează doza de antidiabetic pe parcursul tratamentului cu neuroleptic şi după terminarea acestuia. Corticosteroizi (glucocorticoizi) şi tetracosactid (administrare sistemică şi locală): Creşterea glicemiei, asociată uneori cu cetoză (glucocorticoizii scad toleranţa la carbohidraţi). Precauţii de utilizare: se previne pacientul şi se începe automonitorizarea glicemiei. Dacă este posibil se ajustează doza de antidiabetic în timpul tratamentului cu corticosteroizi şi după terminarea acestuia. Agonişti β2: Creşterea nivelului glicemiei datorită agoniştilor β2 Precauţii de utilizare: se previne pacientul şi se începe automonitorizarea glicemiei. Dacă este posibil se trece la tratament cu insulină. Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (de exemplu captopril, enalapril): IECA pot scădea nivelul glicemiei. Dacă este necesar, în timpul sau după întreruperea tratamentului cu IECA, se va ajusta doza de Glucovance. Legate de metformină Diuretice: Acidoză lactică determinată de metformină, ca urmare a unei insuficienţe renale funcţionale, legate eventual de administrarea de diuretice şi în mod special, a celor de ansă. Substanţe de contrast iodate: Administrarea intravasculară a substanţelor de contrast pe bază de iod poate determina insuficienţă renală. Aceasta poate determina acumulare de metformină şi poate predispune la acidoză lactică. Ţinând cont de starea funcţiei renale, se va întrerupe administrarea de Glucovance cu 48 de ore înaintea testului sau în timpul testului şi nu se va relua tratamentul înainte de 48 de ore, dar numai după reevaluarea funcţiei renale, care să fie găsită ca fiind normală. 6 Legate de glibenclamidă Beta-blocante: Toate beta-blocantele maschează unele din simptomele hipoglicemiei: palpitaţiile şi tahicardia. Cele mai multe beta-blocante neselective cresc incidenţa şi severitatea stărilor de hipoglicemie. Pacientul trebuie prevenit şi începută automonitorizarea glicemiei, mai ales la începutul tratamentului. Fluconazol: Creşterea timpului de înjumătăţire a derivaţilor de sulfoniluree, cu eventuala apariţie a manifestărilor hipoglicemice. Se previne pacientul şi se începe automonitorizarea glicemiei şi, dacă este posibil, se ajustează tratamentul cu antidiabetice în timpul administrării de fluconazol şi după întreruperea acestuia. Bosentan Risc de scădere a efectului hipoglicemiant al glibenclamidei deoarece bosentan reduce concentraţia plasmatică a glibenclamidei. La pacienţii trataţi concomitent cu glibenclamidă şi bosentan, a fost raportat un risc accentuat de creştere a valorilor enzimelor hepatice. Se previne pacientul, se începe monitorizarea glicemiei şi a valorilor enzimelor hepatice şi se ajustează dozajul tratamentului antidiabetic, dacă este necesar. Chelatori ai acizilor biliari: Când se administrează concomitent concentrația plasmatică de glibenclamidă este redusă ceea ce poate conduce la un efect hipoglicemic redus. Acest efect nu a fost observat dacă glibenclamida este administrată cu o anumită perioadă de timp înainte de administrarea celuilalt medicament. Se recomandă ca Glucovance să fie administrat cu cel puțin 4 ore înainte de chelatori ai acizilor biliari. Alte interacţiuni:asocieri ce trebuie luate în considerare: Legate de glibenclamidă Desmopresină: Scăderea efectului antidiuretic. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu sunt disponibile date clinice sau preclinice referitoare la sarcini expuse terapiei cu Glucovance. Riscuri legate de diabetul zaharat Când nu poate fi menţinut sub control, diabetul (gestaţional sau permanent), duce la creşterea incidenţei anomaliilor congenitale şi a mortalităţii perinatale. Diabetul zaharat trebuie ţinut sub control pe toată durata sarcinii pentru a reduce riscul apariţiei anomaliilor congenitale. Riscuri legate de metformină (vezi pct.5.3) Studiile efectuate la animale nu au demonstrat existenţa unor efecte nocive asupra sarcinii, dezvoltării embrionare sau fetale, nașterii sau dezvoltării postnatale. Datele limitate privind utilizarea de metformină la femeile gravide nu au e evidenţiat un risc crescut de apariție a anomaliilor congenitale. Riscuri legate de glibenclamidă (vezi pct.5.3) Studiile efectuate la animale nu au demonstrat existenţa unui risc teratogen. 7 În absenţa efectului teratogen la animale, nu sunt de aşteptat malformaţii fetale la om deoarece, până în prezent, substanţele care produc malformaţii la om s-au dovedit teratogene şi la 2 specii în studiile bine controlate la animale. În practica clinică, nu există în prezent date relevante pe care să se bazeze o evaluarea a potenţialelor malformaţii sau fetotoxicităţii datorate glibenclamidei administrate în timpul sarcinii. Abordare terapeutică Controlul adecvat al glicemiei permite o dezvoltare normală a sarcinii la această categorie de paciente. Glucovance nu trebuie utilizat în tratamentul diabetului pe perioada sarcinii. Este foarte important ca pentru menţinerea glicemiei normale să fie utilizată insulina. În cazul diabetului gestaţional se recomandă trecerea de la antidiabeticele orale la insulină imediat ce femeia intenţionează să rămână gravidă sau în cazul în care ea a utilizat antidiabetice orale la începutul sarcinii. De asemenea, se recomandă monitorizarea glicemiei neonatale. Alăptarea Metformina este eliminată în laptele matern. Nu au putut fi observate reacţii adverse la nou-născuţi/copii alăptaţi de mame aflate sub tratament cu metformină. Cu toate acestea, la om, în absenţa datelor privitoare la trecerea glibenclamidei în laptele matern şi ţinând cont de riscurile hipoglicemiei la nou-născut, acest medicament este contraindicat în timpul alăptării. Fertilitatea Nu s-a observat afectarea fertilităţii la şobolani masculi sau femele, în cazul administrării de metformină în doze de până la 600 mg/kg/zi, care reprezintă de aproximativ trei ori doza maximă recomandată la om pe baza comparării ariilor de suprafaţă corporală. Fertilitatea şobolanilor masculi sau femele nu a fost afectată de administrarea orală de glibenclamidă la doze de 100 şi 300 mg/kg/zi. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Pacienţii trebuie preveniţi în legătură cu simptomele hipoglicemiei şi trebuie sfătuiţi să fie precauţi când conduc vehicule sau folosesc utilaje. 4.8 Reacţii adverse La începerea tratamentului, cele mai frecvente reacţii adverse sunt greaţă, vomă, diaree, durere abdominală şi pierderea apetitului, care dispar spontan în majoritatea cazurilor. Pentru prevenirea lor se recomandă administrarea Glucovance în 2 sau 3 prize zilnice şi creşterea treptată a dozelor. Tulburări vizuale trecătoare pot apărea la începutul tratamentului datorită scăderii glicemiei. Următoarele reacţii adverse pot apare sub tratamentul cu Glucovance. Frecvenţa de apariţie este definită după cum urmează: foarte frecvente ≥1/10; frecvente ≥1/100 - <1/10; mai puţin frecvente ≥1/1000 - <1/100; rare ≥1/10000 - <1/1000; foarte rare < 1/10000. Tulburări hematologice şi limfatice: Acestea sunt reversibile dacă se întrerupe tratamentul. Rare: Leucopenie, trombocitopenie. Foarte rare: Agranulocitoză, anemie hemolitică, aplazie medulară şi pancitopenie. Tulburări metabolice şi de nutriţie: Hipoglicemie (vezi pct.4.4) Mai puțin frecvente: Crize de porfirie hepatică şi porfirie cutanată. 8 Foarte rare: Acidoză lactică (vezi pct. 4.4). Scăderea absorbţiei de vitamină B12 cu scăderea valorilor serice în cazul tratamentului pe termen lung cu metformină. Se va lua în considerare o astfel de etiologie la pacienţii cu anemie megaloblastică. În caz de ingestie de alcool etilic poate apărea reacţie de tip disulfiram. Tulburări ale sistemului nervos: Frecvente: Modificări de gust. Tulburări oculare: Pot apărea tulburări tranzitorii de vedere, în special la începutul tratamentului datorită scăderii glicemiei. Tulburări gastro-intestinale: Foarte frecvente: Tulburări gastro-intestinale precum: greaţă, vărsături, diaree, dureri abdominale şi pierderea apetitului. Aceste efecte secundare pot apărea frecvent la începutul tratamentului şi pot dispărea spontan în timpul tratamentului în majoritatea cazurilor. Pentru a preveni aceste efecte secundare, se recomandă administrarea Glucovance în 2-3 prize pe zi. Creşterea treptată a dozei va îmbunătăţi tolerabilitatea digestivă. Afecțiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: Poate apărea o reacţie de hipersensibilitate încrucişată între sulfonamide şi derivaţii lor. Rare: Reacţii cutanate ca prurit, urticarie, rash maculopapular. Foarte rare: Angeită alergică cutanată şi viscerală, eritem multiform, dermatită exfoliantă, fotosensibilizare, urticarie ce poate evolua spre colaps. Pot apărea reacţii încrucişate la sulfonamide şi derivaţi. Tulburări hepatobiliare: Foarte rare: Modificări ale funcţiei hepatice sau hepatită necesitând întreruperea tratamentului. Investigatii diagnostice: Mai puțin frecvente: În general o creştere moderată a ureei şi creatininei serice. Foarte rare: Hiponatremie. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Dozele foarte mari pot grăbi apariţia hipoglicemiei datorată prezenţei derivaţilor de sulfoniluree (vezi pct. 4.4.). Dozele foarte mari sau existenţa concomitentă a factorilor de risc pot determina acidoză lactică datorită prezenţei metforminei (vezi pct. 4.4.). Acidoza lactică este o urgenţă medicală şi trebuie tratată în spital. Cel mai eficace tratament constă în eliminarea lactatului şi a metforminei prin hemodializă. Clearance-ul plasmatic al glibenclamidei poate fi prelungit la bolnavii cu afecţiuni hepatice. Deoarece glibenclamida se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, ea nu poate fi eliminată prin dializă. 9 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: biguanide şi sulfonamide în combinaţii, codul ATC: A10BD02 Metformina este o biguanidă cu efect antihiperglicemic la diabetici, scăzând atât glicemia bazală cât şi pe cea postprandială. Nu stimulează secreţia insulinică şi, astfel, nu produce hipoglicemie. Metformina acţionează prin 3 mecanisme: (1) reduce formarea de glucoză hepatică prin inhibarea gluconeogenezei şi a glicogenolizei, (2) la nivel muscular, prin creşterea sensibilităţii la insulină, stimulează captarea periferică şi utilizarea glucozei, (3) întârzie absorbţia intestinală a glucozei. Metformina stimulează sinteza intracelulară de glicogen prin acţionarea asupra glicogen-sintetazei. Metformina creşte capacitatea de transport a tuturor tipurilor de transportori membranari de glucoză (GLUT). La om, independent de acţiunea asupra glicemiei, metformina are efecte favorabile şi asupra metabolismului lipidic. Acest lucru s-a observat pentru doze terapeutice în studii clinice controlate efectuate pe termen mediu sau lung: metformina scade nivelul colesterolului total, LDL colesterolului şi trigliceridelor. În studiile clinice realizate până în prezent pentru terapia combinată de metformină şi glibenclamidă, aceste efecte favorabile asupra metabolismului lipidic nu au fost demonstrate. Glibenclamida face parte din a II-a generaţie de derivaţi de sulfoniluree cu timp mediu de înjumătăţire plasmatică. Ea determină scăderea acută a glicemiei prin stimularea eliberării de insulină din pancreas, acest efect fiind dependent de prezenţa celulelor beta funcţionale în insulele Langerhans. Stimularea secreţiei insulinice postprandiale de către glibenclamidă are o importanţă majoră. Administrarea glibenclamidei la diabetici induce creşterea răspunsului postprandial al secreţiei de insulină. Creşterea răspunsului posprandial al secreţiei de insulină şi peptidul C persistă după cel puţin 6 luni de la începerea tratamentului. Metformina şi glibenclamida au locuri şi mecanisme diferite de acţiune dar efectul lor este complementar. Glibenclamida stimulează pancreasul să secrete insulină, în timp ce metformina scade rezistenţa celulară la insulină acţionând la nivel periferic (muşchi striat) şi hepatic asupra sensibilităţii la insulină . Rezultatele din studiile clinice dublu-orb, controlate, în comparaţie cu produse de referinţă pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2, inadecvat controlat prin monoterapie cu metformină sau glibenclamidă asociată cu dietă şi exerciţii fizice, au demonstrat că asocierea celor două substanţe a avut un efect sinergic în controlul glicemiei. Copii şi adolescenţi: Într-un studiu controlat activ, dublu orb, desfăşurat pe o perioadă de 26 de săptămâni, s-au urmărit 167 de copii cu diabet zaharat tip 2, cu vârsta cuprinsă între 9 şi 16 ani, necontrolaţi adecvat cu dietă şi exerciţiu fizic, cu sau fără tratament antidiabetic oral. Administrarea unui tratament cu o combinaţie fixă de 250 mg clorhidrat de metformină şi 1,25 mg glibenclamidă nu s-a dovedit superioară în reducerea HbA1C în comparaţie cu administrarea separată de metformină sau glibenclamidă. De aceea, Glucovance nu trebuie utilizat la copii. 10 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Proprietăţi legate de asociere Biodisponibilitatea asocierii metformină-glibenclamidă este similară cu cea observată dacă se administrează concomitent un comprimat filmat de metformină şi un comprimat filmat de glibenclamidă. Biodisponibilitatea metforminei din asociere nu este afectată de ingestia de alimente. Biodisponibilitatea glibenclamidei din asociere nu este afectată de ingestia de alimente, dar viteza sa de absorbţie este stimulată de ingestia de alimente. Proprietăţi legate de metformină Absorbţie După administrarea orală a unei doze de metformină, sub formă de comprimat, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) este atinsă în aproximativ 2,5 ore (tmax). Biodisponibilitatea absolută după administrarea unui comprimat de metformină de 500 mg sau 850 mg este de aproximativ 50-60% la subiecţii sănătoşi.După administrarea orală, fracţia neabsorbită regăsită în materiile fecale a fost de 20-30%. După administrarea orală, absorbţia este incompletă şi saturabilă. Se presupune că absorbţia metforminei nu este liniară. La dozele şi schema terapeutică uzuale, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru se obţin după 24-48 ore şi sunt în general sub 1μg/ml. În studiile clinice controlate, concentraţia plasmatică maximă de metformină (Cmax) nu a depăşit 5 μg/ml, chiar şi la doze maxime. Distribuţie Legarea de proteinele plasmatice este neglijabilă. Metformina pătrunde în eritrocite. Concentraţia maximă sanguină este mai mică decât cea plasmatică şi apare în aproximativ acelaşi timp. Eritrocitele reprezintă cel mai probabil un compartiment de distribuţie secundar. Volumul mediu de distribuţie plasmatic (Vd) variază de la 63 la 276 l. Metabolizare Metformina este eliminată nemetabolizată prin urină. La om nu s-au identificat metaboliţi. Eliminare Clearance-ul renal al metforminei este > 400 ml/min, ceea ce indică o eliminare prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. După o doză orală, timpul de înjumătăţire prin eliminare terminal, aparent este aproximativ 6,5 ore. În cazul afectării funcţiei renale, clearance-ul renal este scăzut în aceeaşi proporţie cu cel al creatininei; în aceste cazuri, timpul de înjumătăţire prin eliminare este prelungit, ceea ce duce la creşterea concentraţiilor plasmatice de metformină. Proprietăţi legate de glibenclamidă Absorbţie Glibenclamida este rapid absorbită după administrarea orală (> 95%). Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în aproximativ 4 ore. Distribuţie Glibenclamida se leagă în proporţie mare de albuminele plasmatice (99%), fenomen răspunzător pentru unele interacţiuni medicamentoase. Metabolizare Glibenclamida este metabolizată complet în ficat în doi metaboliţi. Insuficienţa hepatică scade metabolizarea hepatică a glibenclamidei, încetinind apreciabil eliminarea sa. 11 Eliminare Glinbenclamida este excretată sub formă de metaboliţi prin bilă (60%) şi prin urină (40%), eliminarea fiind completă după 45-72 ore. Timpul terminal de înjumătăţire prin eliminare este de 4-11 ore. Excreţia biliară a metaboliţilor creşte în caz de insuficienţă renală proporţional cu severitatea acesteia, până când clearance-ul creatininei ajunge la 30 ml/min. Astfel, eliminarea glibenclamidei nu este afectată de insuficienţa renală atât timp cât clearance-ul cretininei nu scade sub 30 ml/min. Copii şi adolescenţi Nu s-au evidenţiat diferenţe între farmacocinetica glibenclamidei şi metforminei la copiii şi adulţii sănătoşi, raportate la greutate şi sex. 5.3 Date preclinice de siguranţă Nu au fost efectuate studii preclinice privind asocierea metformină-glibenclamidă. Datele preclinice privind metformina şi glibenclamida nu au evidenţiat riscuri speciale de utilizare la om, având la bază studiile convenţionale de toxicitate la doze repetate, studiile de genotoxicitate, potenţialul carcinogen. Studiile cu metformină şi glibenclamidă efectuate pe animale nu indică în mod direct sau indirect efecte dăunătoare în privinţa sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării de după naştere. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Celuloză microcristalină Croscarmeloză sodică Povidonă K30 Stearat de magneziu. Film Opadry 31-F22700 (galben) conține: lactoză monohidrat, hipromeloză, dioxid de titan (E 171), macrogol, oxid galben de fer (E 172), oxid roşu de fer (E 172), galben de chinolină lac (E 104)). 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 4 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 12 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 2 blistere PCV/Al a câte 15 comprimate filmate. Cutie cu 4 blistere PCV/Al a câte 15 comprimate filmate. Cutie cu 6 blistere PCV/Al a câte 15 comprimate filmate. Cutie cu 8 blistere PCV/Ala câte 15 comprimate filmate. Cutie cu 3 blistere PCV/Al a câte 20 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Merck Santé s.a.s. 37 rue Saint-Romain, 69379 Lyon Cedex 08, Franţa 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 6742/2014/01-05 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: August 2014. 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Octombrie, 2024 13