AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12165/2019/01-02 Anexa 2 Rezumatul Caracteristicilor Produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Oxacilina Arena 500 mg capsule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ O capsulă conţine oxacilină 500 mg sub formă de oxacilină sodică monohidrat 550 mg. Excipienţi cu efect cunoscut: p-hidroxibenzoat de metil, p-hidroxibenzoat de n-propil şi amarant (E 123). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsule Capsule nr. 0, cu corp de culoare roşu opac şi capac de culoare gri opac, care conţin pulbere granulată albă sau aproape albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Infecţii provocate de stafilococi şi streptococi sensibili la oxacilină: - - - infecţii ale aparatului respirator; infecţii otorinolaringologice: abcese dentare, otite externe; infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi: dermatite, furunculoze, antrax, flegmoane, limfadenite, mastite, plăgi şi arsuri infectate; infecţii ale oaselor şi ale articulaţiilor: osteomielite, artrite purulente; infecţii ale tractului urogenital: sunt rareori datorate stafilococilor penicilinazo-secretori- pielonefrite, pielocistite, endometrite; alte infecţii: enterocolite cu stafilococ; endocardite sau septicemii stafilococice, în continuarea tratamentului parenteral. - - - - 4.2 Doze şi mod de administrare Durata tratamentului depinde de tipul şi gravitatea infecţiei şi de răspunsul clinic al bolnavului la medicaţie. Acesta trebuie continuat cel puţin 48 de ore de la dispariţia febrei şi a simptomelor bolii. În infecţiile stafilococice severe, tratamentul va dura minimum 14 zile. În cazul endocarditei şi al osteomielitei, durata terapiei cu oxacilină poate fi şi mai lungă. 1 Doze Adulţi Copii cu greutatea < 40 Kg şi cu vârsta mai mare de 6 ani Infecţii uşoare 500 mg la 6 h Doza maximă recomandată: 6 g pe zi Infecţii severe 1 g la 6 h în continuarea tratamentului parenteral Infecţii uşoare Infecţii severe 50 mg/kg şi zi, fracţionat în prize egale la fiecare 6 h 100 mg/kg şi zi la 4-6 h în continuarea tratamentului parenteral Forma farmaceutică de capsule nu se recomandă copiilor cu vârsta mai mică de 6 ani. La pacienţii cu insuficienţă renală severă nu este necesară reducerea dozelor. Se administrează preferabil cu o jumătate de oră înainte de masă, cu puţină apă. 4.3 Contraindicaţii - - Hipersensibilitate la oxacilină, la alte antibiotice beta-lactamice (peniciline sau cefalosporine) sau la oricare dintre excipienţi. Copii cu vârsta sub 6 ani, datorită formei farmaceutice. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Penicilinele antistafilococice nu se administrează la persoanele cu hipersensibilitate la peniciline. Se impune prudenţă la bolnavii cu antecedente de astm bronşic sau diateză alergică. Apariţia oricărei manifestări alergice impune întreruperea tratamentului. Cu toate că reacţiile alergice grave la oxacilină sunt foarte rare, înaintea începerii tratamentului este necesară efectuarea unei anamneze atente. Trebuie luat în considerare riscul alergiei încrucişate cu cefalosporinele. Se evită administrarea orală la bolnavii cu infecţii severe sau cu tulburări gastro-intestinale. Poate să apară o suprainfecţie cu microorganisme rezistente, caz în care se întrerupe administrarea oxacilinei. În cazurile grave în care se suspectează o infecţie cu stafilococi secretori de penicilinază, tratamentul cu oxacilină se începe înainte de a obţine rezultatul examenului microbiologic. Se vor supraveghea funcţiile: renală, hepatică şi hematopoietică în cursul unei terapii îndelungate cu oxacilină. Se vor urmări numărul de hematii, leucocite, valorile ureei şi al creatininei serice; dozele vor fi adaptate în funcţie de evoluţia acestor valori. Se vor urmări periodic şi valorile concentraţiilor serice ale transaminazelor, pentru a depista o posibilă apariţie a unor anomalii ale funcţiei hepatice. Excipienţii p-hidroxibenzoat de metil şi p-hidroxibenzoat de n-propil pot provoca reacţii alergice (chiar întârziate). De asemenea, amarant (E 123) poate provoca reacţii alergice. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Există relaţii de antagonism ale oxacilinei cu rifampicina şi chinina. Oxacilina poate micşora eficacitatea contraceptivelor orale (prin influenţarea florei intestinale). Probenecidul şi mezocilina inhibă eliminarea renală a oxacilinei. Acidul acetilsalicilic şi sulfonamidele deplasează oxacilina de pe proteinele plasmatice. Se va evita administrarea concomitentă cu antibiotice bacteriostatice (de exemplu, tetraciclină, cloramfenicol, eritromicină, sulfonamide), acestea putând să antagonizeze efectul bactericid al penicilinelor. Administrarea oxacilinei concomitent cu metrotrexatul scade clearance-ul metrotrexatului, rezultând creşterea toxicităţii acestuia. Utilizarea concomitentă cu oxacilina a paracetamolului, amiodaronei, daunorubicinei, estrogenilor, sărurilor de aur, metildopa, contraceptivelor orale combinate şi a acidului valproic creşte riscul de toxicitate hepatică. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Deşi studiile efectuate la multe specii de animale nu au evidenţiat efecte teratogene sau fetotoxice, oxacilina trebuie utilizată cu precauţie la gravide. 2 Deoarece oxacilina se excretă în laptele matern, în timpul administrării medicamentului trebuie luată în considerare eventualitatea întreruperii alăptării. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Medicamentul nu influenţează capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile alergice la peniciline apar la 0,7-10% din bolnavi. Sensibilizarea rezultă de obicei printr-un tratament anterior, dar anumiţi pacienţi prezintă fenomene alergice la primul contact cu o penicilină. Au fost observate două tipuri de reacţii alergice: imediate şi întârziate. Reacţiile imediate survin de obicei la 20 de minute de la administrare şi se manifestă în funcţie de severitate prin urticarie şi prurit până la edem angioneurotic, laringospasm, bronhospasm, hipotensiune arterială, colaps vascular şi exitus. Asemenea reacţii anafilactice sunt foarte rare. Un alt tip de reacţie imediată poate să apară în intervalul 20 de minute-48 de ore de la administrare şi se manifestă prin urticarie, prurit, febră, mai rar pot să apară edem, spasm laringian şi hipotensiune arterială. Reacţiile întârziate la peniciline apar după 48 de ore de la ingestie, uneori chiar după 2-4 săptămâni de la debutul tratamentului. Simptomele sunt cele caracteristice unui sindrom de tip boala serului, cum sunt urticarie, mialgii, febră, artralgii, dureri abdominale, erupţii cutanate. Pot să apară şi simptomele unei tulburări gastro-intestinale: greaţă, vărsături, diaree, stomatită. La nivelul sistemului nervos central pot surveni reacţii neurotoxice similare celor observate în decursul unui tratament cu penicilină G (tulburări ale conştienţei, mişcări anormale, crize convulsive), mai ales la pacienţii cu insuficienţă renală. S-a semnalat apariţia nefritei interstiţiale la utilizarea izoxazolilpenicilinelor. Aceasta se poate manifesta prin erupţie cutanată tranzitorie, febră, eozinofilie, hematurie, insuficienţă renală. Aceste reacţii sunt reversibile, dispărând după întreruperea tratamentului. Se va ţine cont de posibilitatea unei colite pseudomembranoase la apariţia diareei în urma tratamentului cu oxacilină. Izoxazolilpenicilinele pot să modifice flora normală a colonului, favorizând astfel proliferarea germenilor din genul Clostridium. Studiile efectuate au arătat că o toxină produsă de Clostridium difficile constituie cauza esenţială a colitei legate de utilizarea antibioticelor. Cazurile uşoare de colită răspund la simpla oprire a tratamentului. În cazurile severe se recurge la administrare de vancomicină pe cale orală. Administrarea antiperistalticelor este contraindicată în aceste cazuri. Pot să apară agranulocitoză, neutropenie, anemie, leucopenie, trombocitopenie şi depresie medulară în general reversibile la întreruperea tratamentului. Au fost raportate cazuri de hepatotoxicitate, manifestate prin febră, greţuri şi vărsături, asociate unor creşteri a valorilor serice a transaminazelor (AST, ALT). Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Oxacilina ca şi alte peniciline este practic lipsită de toxicitate în condiţii clinice. Dozele foarte mari pot provoca convulsii şi hemoragii. Fenomenele toxice sunt favorizate de insuficienţa renală. 3 Se recomandă tratament de urgenţă simptomatic, de susţinere a funcţiilor vitale şi lavaj gastric. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antibiotice beta-lactamice, peniciline rezistente la beta-lactamaze, codul ATC: J01CF04. Oxacilina este o penicilină de semisinteză aparţinând grupei izoxalolilpenicilinelor. Penicilinele aparţinând acestei grupe sunt eficace în infecţiile provocate de majoritatea stafilococilor, fapt pentru care se mai numesc şi peniciline antistafilococice. Datorită catenei voluminoase prezente în moleculă, oxacilina este rezistentă la acţiunea hidrolitică a penicilinazei, beta-lactamaza secretată de stafilococii rezistenţi la penicilina G (protecţia stereochimică împiedică enzima să atingă nucleul beta-lactamic şi să îl desfacă). Acţiunea bactericidă faţă de stafilococul auriu este sinergică cu cea a aminoglicozidelor. În rest, spectrul antibacterian al oxacilinei este asemănător cu al penicilinei G, dar sensibilitatea germenilor este mai mică; CMI faţă de stafilococii penicilinazo-negativi şi faţă de streptococi (exceptând pneumococii) sunt mai mari. Enterococul şi germenii gram-negativ sunt puţin sensibili. Specii patogene Streptococcus pyogenes (penicilinazo-negativ) Streptococcus pyogenes (penicilinazo-secretor) Streptococcus pyogenes grup A Streptococcus pneumoniae Streptococcus faecalis CMI (µg/ml) 0,35 0,40 0,05–0,1 0,5 12,5 Rezistenţa la izoxazolilpeniciline: există o rezistenţă intrinsecă legată de o structură diferită a peretelui celular, în cazul germenilor rezistenţi (modificarea sau absenţa unei proteine ţintă). Este cazul unor tulpini de stafilococi şi tulpini de Streptococcus epidermidis. Stafilococii rezistenţi la meticilină sunt rezistenţi la toate penicilinele şi cefalosporinele, la streptomicină şi tetraciclină, dar sunt sensibili la rifampicină, vancomicină şi eritromicină. Rezistenţa unor germeni gram-negativ (Neisseria, Enterobacteriaceae, Pseudomonas) se datorează faptului că oxacilina nu poate traversa peretele exterior al celulei, ca şi unei afinităţi reduse pentru proteinele membranare specifice. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Este relativ stabilă faţă de acidul clorhidric din stomac, dar absorbţia intestinală este limitată, astfel că biodisponibilitatea sistemică, după administrare orală, este de numai 30%. O doză unică de 500 mg administrată oral realizează o concentraţie plasmatică de 4 µg/ml după o oră. Oxacilina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 94,2%. Efectul este de scurtă durată, corespunzător unui timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 30-40 de minute. Se distribuie larg în ţesuturi şi în lichidele pleural, pericardic, peritoneal şi sinovial; realizează niveluri corespunzătoare celor din plasmă. Concentraţiile din oase sunt suficiente pentru eradicarea srafilococilor; concentraţiile realizate în lichidul cefalorahidian sunt însă mici. Oxacilina traversează placenta şi se excretă în laptele matern realizând concentraţii similare cu cele plasmatice. Eliminarea se face atât prin metabolizare (45% din doza administrată), cât şi prin eliminare renală (30%), în principal prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. Oxacilina prezintă o inactivare destul de rapidă în organism; din această cauză tendinţa de acumulare este mai scăzută la pacienţii cu insuficienţă renală faţă de celelalte izoxazolipeniciline. 5.3 Date preclinice de siguranţă Vezi pct. 4.6. 4 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Conţinutul capsulei Amidon de porumb Talc Stearat de magneziu Capacul capsulei Dioxid de titan (E 171) Eritrozină (E 127) Oxid negru de fer (E 172) p-Hidroxibenzoat de metil p-Hidroxibenzoat de n-propil Gelatină Corpul capsulei Dioxid de titan (E 171) Galben de chinolină (E 104) Eritrozină (E 127) Amarant (E 123) p-Hidroxibenzoat de metil p-Hidroxibenzoat de n-propil Gelatină 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu un blister din PVC/Al a 10 capsule Cutie cu 100 blistere din PVC/Al a câte 10 capsule 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Nu este cazul. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 7. Arena Group S.A., Str. Ştefan Mihăileanu Nr. 31, cod 024022, Sector 2, Bucureşti, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 12165/2019/01-02 5 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data ultimei reînnoiri a autorizației: Iunie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iunie 2019 6