AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 6072/2014/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Ceftamil 1 g pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă. 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare flacon cu pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine ceftazidimă 1 g sub formă de ceftazidimă pentahidrat. Excipient cu efect cunoscut: fiecare flacon conţine 2,3 mmol (54 mg) sodiu. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă Pulbere de culoare albă sau galben pal. 4. DATE CLINICE 4.1. Indicaţii terapeutice Infecţii bronhopulmonare la pacienţi cu fibroză chistică Ceftamil este indicat pentru tratamentul infecţiilor enumerate mai jos la adulţi, adolescenţi şi copii, incluzând nou-născuţi (de la naştere).  Pneumonie nosocomială   Meningită bacteriană  Otită medie cronică supurativă  Otită externă malignă      Peritonită asociată cu dializa la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă peritoneală continuă  Infecţii ale tractului urinar complicate Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi, complicate Infecţii intraabdominale complicate Infecţii osteoarticulare ambulatorie (DPCA). Tratamentul pacienţilor cu bacteremie care apare în asociere cu, sau este suspicionată a fi asociată cu oricare dintre infecţiile enumerate mai sus. Ceftazidima poate fi utilizată în tratamentul pacienţilor cu neutropenie care prezintă febră suspicionată a fi determinată de o infecţie bacteriană. 1 Ceftazidima poate fi utilizată în profilaxia perioperatorie a infecţiilor tractului urinar la pacienţii la care se efectuează rezecţie transuretrală a prostatei (RTUP). Când se optează pentru ceftazidimă, trebuie să se ţină cont de spectrul său antibacterian, care se limitează în principal la bacterii aerobe Gram-negativ (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Ceftazidima trebuie admnistrată concomitent cu alte antibiotice ori de câte ori spectrul său de acţiune nu acoperă bacteriile patogene posibil implicate. Trebuie avute în vedere ghidurile oficiale referitoare la utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene. 4.2. Doze şi mod de administrare Doze Tabel 1: Adulţi, adolescenţi şi copii cu greutate 40 kg Doză pentru administrare 100 până la 150 mg/kg şi zi la fiecare 8 ore, maxim 9 g pe zi1 2 g la fiecare 8 ore 1-2 g la fiecare 8 ore 1-2 g la fiecare 8 ore sau 12 ore 1 g la inducerea anesteziei şi a doua doză la îndepărtarea cateterului 1 g până la 2 g la fiecare 8 ore Doza pentru administrare Doză de încărcare de 2 g urmată de perfuzie continuă cu 4 până la 6 g la fiecare 24 de ore 1 Administrare intermitentă Infecţie Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică Neutropenie febrilă Pneumonie nosocomială Meningită bacteriană Bacteremie* Infecţii osteoarticulare Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi complicate Infecţii intraabdominale complicate Peritonită asociată cu dializa la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă peritoneală continuă ambulatorie (DPCA) Infecţii ale tractului urinar complicate Profilaxia perioperatorie în rezecţia transuretrală a prostatei (RTUP) Otită medie cronică supurată Otită externă malignă Perfuzie continuă Infecţie Neutropenie febrilă Pneumonie nosocomială Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică Meningită bacteriană Bacteremie* Infecţii osteo-articulare Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi complicate Infecţii intraabdominale complicate Peritonită asociată cu dializa la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă peritoneală continuă ambulatorie (DPCA) 2 1 La pacienţii adulţi cu funcţie renală normală o doză de 9 g/zi a fost utilizată fără reacţii adverse. *Atunci când este asociată cu, sau suspectată a fi asociată cu oricare dintre infecţiile enumerate la pct.4.1. Tabel 2: Copii cu greutate < 40 kg Copii şi sugari cu vârsta > 2 luni şi copii cu greutate < 40 kg Administrare intermitentă Infecţie Doză uzuală Infecţii ale tractului urinar complicate Otită medie cronică supurată Otită medie externă malignă Copii cu neutropenie Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică Meningită bacteriană Bacteremie* Infecţii osteoarticulare Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi complicate Infecţii intraabdominale complicate Peritonită asociată cu dializa la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă peritoneală continuă în ambulator (DPCA) Neutropenie febrilă Pneumonie nosocomială Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică Meningită bacteriană Bacteremie* Infecţii osteoarticulare Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi complicate Infecţii intraabdominale complicate Peritonită asociată cu dializa la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă peritoneală continuă în ambulator (DPCA) Infecţie 100-150 mg/kg şi zi fracţionat în trei prize, maxim 6 g/zi 150 mg/kg şi zi fracţionat în trei prize, maxim 6 g/zi 100-150 mg/kg şi zi fracţionat în trei prize, maxim 6 g/zi Doză de încărcare de 60- 100 mg/kg urmată de perfuzie continuă cu 100-200 mg/kg şi zi, maxim 6 g/zi Doză uzuală Majoritatea infecţiilor 25-60 mg/kg şi zi fracţionat în două prize1 3 Perfuzie continuă Nou-născuţi şi sugari cu vârsta ≤ de 2 luni Administrare intermitentă 1 La nou-născuţi şi sugari cu vârsta ≤ 2 luni, timpul de înjumătăţire plasmatică a ceftazidimei poate fi de 3-4 ori mai mare decât la adulţi. *Atunci când este asociată cu, sau suspectată a fi asociată cu oricare dintre infecţiile enumerate la pct. 4.1. Copii Nu a fost stabilită siguranţa si eficacitatea Ceftamil administrat continuu în perfuzie, la nou-născuţi şi sugari cu vârsta ≤ 2 luni. Vârstnici Având în vedere clearance-ul scăzut corelat cu înaintarea în vârstă al ceftazidimei la pacienţii vârstnici, doza zilnică nu trebuie să depăşească, în mod normal, 3 g ceftazidimă, în special la pacienţii cu vârsta peste 80 de ani. Insuficienţă hepatică Datele disponibile nu indică necesitatea ajustării dozei în caz de insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Nu sunt disponibile date din studii clinice la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi, de asemenea, pct. 5.2). Pentru siguranţă şi eficacitate se recomandă monitorizarea clinică atentă. Insuficienţă renală Ceftazidima se elimină nemodificată renal. Prin urmare, la pacienţii cu insuficienţă renală doza trebuie redusă (vezi de asemenea pct. 4.4). Trebuie administrată o doză iniţială de 1 g. Dozele de întreţinere trebuie stabilite în funcţie de clearance-ul creatininei: Tabel 3: Doza de Ceftamil recomandată pentru tratamentul de întreţinere la pacienţii cu insuficienţă renală – perfuzie intermitentă Adulţi, adolescenţi şi copii cu greutate  40 kg Clearance-ul creatininei (ml/min) 50-31 30-16 15-6 <5 Creatininemie (aproximativ) micromol/l (mg/dl) 150-200 (1,7-2,3) 200-350 (2,3-4,0) 350-500 (4,0-5,6) >500 (>5,6) Doză unitară (g) de Ceftamil recomandată (g) Intervalul dintre doze (ore) 1 1 0,5 0,5 12 24 24 48 La pacienţii cu infecţii severe, doza unitară din tabelul de mai sus trebuie crescută cu 50% sau trebuie crescută frecvenţa administrării dozelor. La copii, clearance-ul creatininei trebuie ajustat în funcţie de suprafaţa corporală sau masa musculară. Copii cu greutate< 40 kg Clearance-ul creatininei (ml/min)** Creatininemie (aproximativ)* micromol/l (mg/dl) Doza individuală recomandată mg/kg corp Intervalul dintre doze (ore) 4 50-31 30-16 15-6 <5 150-200 (1,7-2,3) 200-350 (2,3-4,0) 350-500 (4,0-5,6) >500 (>5,6) 25 25 12,5 12,5 12 24 24 48 * Valorile creatininemiei sunt orientative şi este posibil să nu indice exact acelaşi nivel de reducere pentru toţi pacienţii cu disfuncţie renală. ** Estimat pe baza suprafeţei corporale, sau măsurat. Pentru siguranţă şi eficacitate, se recomandă monitorizarea clinică atentă. Tabel 4: Doza de Ceftamil recomandată pentru întreţinere, în insuficienţă renală – perfuzie continuă Adulţi, adolescenţi şi copii cu greutate  40 kg Clearance-ul creatininei (ml/min) Creatininemie (aproximativ) micromol/l (mg/dl) 50-31 30-16 ≤15 150-200 (1,7-2,3) 200-350 (2,3-4,0) ≥350 (>4,0) Intervalul dintre doze (ore) Doza de încărcare este de 2 g urmată de 1 g până la 3 g /24 de ore Doza de încărcare este de 2 g urmată de 1 g/24 de ore Nu este evaluată Alegerea dozei trebuie efectuată cu prudenţă. Pentru siguranţă şi eficacitate se recomandă monitorizarea clinică atentă. Copii cu greutate < 40 kg Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea Ceftamil, administrat în perfuzie continuă la copii cu insuficienţă renală şi greutate < 40 kg. Pentru siguranţă şi eficacitate se recomandă monitorizarea clinică atentă. Dacă se administrează Ceftamil în perfuzie continuă la copii cu insuficienţă renală, clearance-ul creatininei trebuie ajustat în funcţie de suprafaţa corporală sau masa musculară a copilului. Hemodializă Timpul de înjumătăţire plasmatică în timpul hemodializei variază între 3 şi 5 ore. După fiecare şedinţă de hemodializă trebuie repetată administrarea dozei de întreţinere de ceftazidimă recomandată în tabelul de mai jos. Dializă peritoneală Ceftazidima poate fi utilizată în timpul dializei peritoneale şi dializei peritoneale continue ambulatorii (DPCA). 5 Pe lângă administrarea intravenoasă, ceftazidima poate fi introdusă în lichidul pentru dializă (de regulă 125 – 250 mg la 2 l soluţie de dializă). La pacienţii cu insuficienţă renală hemodializaţi arteriovenos continuu sau cu hemofiltrare cu flux crescut din unităţile de terapie intensivă: 1g pe zi în doză unică sau fracţionată. În cazul utilizării hemofiltrării cu flux scăzut se recomandă ca dozele să fie cele recomandate în cazul insuficienţei renale. La pacienţii cu hemofiltrare venovenoasă şi hemodializă venovenoasă, dozele recomandate sunt cele din tabelele de mai jos. Tabel 5: Doza de ceftazidimă recomandată în hemofiltrarea venovenoasă continuă Doza de întreţinere (mg) pentru o rată de ultrafiltrare (ml/min)1: 5 16,7 33,3 50 Funcţia renală reziduală (clearance-ul creatininei în ml/min) 0 5 10 15 20 Funcţia renală reziduală (clearance-ul creatininei în ml/min) 0 5 10 15 20 250 250 250 250 500 250 250 500 500 500 500 500 500 500 500 500 500 750 750 750 1 Doza de întreţinere trebuie administrată la fiecare 12 ore. Tabel 6: Doza recomandată în hemodializa venovenoasă continuă Doza de întreţinere (mg) pentru un dializat cu debit de 1: 1,0 litru/oră Rata de ultrafiltrare (litri/oră) 2,0 1,0 0,5 2,0 litri/oră Rata de ultrafiltrare (litri/oră) 2,0 1,0 0,5 500 500 500 750 750 1 Doza de întreţinere trebuie administrată la fiecare 12 ore. 500 750 750 750 1000 500 500 500 750 750 500 500 500 500 750 500 500 750 750 750 750 750 1000 1000 1000 Mod de administrare Ceftamil trebuie administrat injectabil intravenos sau în perfuzie, sau intramuscular profund. Locurile recomandate pentru injectarea intramusculară sunt cadranul supero-extern al muşchiului gluteus maximus sau faţa laterală a coapsei. Soluţia Ceftamil poate fi administrată direct în venă sau poate fi introdusă în linia de perfuzie la pacienţii cărora li se administrează parenteral lichide. Calea de administrare standard recomandată este cea intravenoasă, prin injectare intermitentă sau perfuzie continuă. Administrarea intramusculară trebuie utilizată numai atunci când nu se poate folosi calea intravenoasă sau este mai puţin adecvată pentru pacient. Doza depinde de severitatea infecţiei, sensibilitatea agentului patogen, localizarea şi tipul infecţiei, vârsta şi statusul funcţiei renale ale pacientului. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 6 4.3. Contraindicaţii Hipersensibilitate la ceftazidimă, alte cefalosporine sau la oricare dintre excipienţi. Antecedente de hipersensibilitate severă (de exemplu reacţie anafilactică) la orice antibiotic beta- lactamic (peniciline, monobactami şi carbapenemi). 4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Similar altor antibiotice beta-lactamice, s-au raportat reacţii de hipersensibilitate grave şi uneori fatale. În caz de reacţii de hipersensibilitate severe tratamentul cu ceftazidimă trebuie întrerupt imediat şi trebuie iniţiate măsurile de urgenţă corespunzătoare. Anterior iniţierii tratamentului, trebuie stabilit dacă pacientul prezintă în antecedentele reacţii severe de hipersensibilitate la ceftazidimă, alte cefalosporine sau orice tip de antibiotice beta-lactamice. Este necesară prudenţă în cazul administrării ceftazidimei la pacienţi cu antecedente de reacţii non-severe de hipersensibilitate la alte antibiotice beta-lactamice. Ceftazidima are spectru de activitate antibacteriană limitat. Nu se recomandă utilizarea ceftazidimei ca medicaţie unică pentru tratamentul anumitor tipuri de infecţii, cu excepţia cazului în care agentul patogen este cunoscut ca fiind sensibil la ceftazidimă sau există o probabilitate foarte mare ca agentul patogen să fie sensibil la ceftazidimă. Acest raţionament se aplică în special atunci când se intenţionează administrarea la pacienţi cu bacteremie sau meningită bacteriană, infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi şi infecţii osoase şi articulare. În plus, ceftazidima este susceptibilă de a fi hidrolizată de câteva beta- lactamaze cu spectru larg (BLSL). Prin urmare, atunci când ceftazidima este selectată pentru tratament, trebuie luate în considerare microorganismele producătoare de BLSL. Colita asociată antibioticelor şi colita pseudomembranoasă au fost raportate în asociere cu aproape toate tipurile de antibiotice, incluzând ceftazidima, şi pot varia ca severitate de la uşoară până la reacţii care pot pune în pericol viaţa. Prin urmare, este important ca acest diagnostic să fie avut în vedere la pacienţii care dezvoltă diaree în timpul sau după administrarea ceftazidimei (vezi pct. 4.8). Trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu ceftazidimă şi administrarea tratamentului specific pentru Clostridium difficile. Este contraindicată administrarea medicamentelor care inhibă peristaltismul intestinal. Tratamentul concomitent cu doze mari de cefalosporine sau cu medicamente nefrotoxice cum sunt exemplu aminoglicozide sau diuretice puternice (de exemplu furosemida) poate afecta funcţia renală. Ceftazidima este eliminată renal; prin urmare, dozele trebuie reduse în funcţie de gradul de insuficienţă renală. Pentru siguranţă şi eficacitate pacienţii cu insuficienţă renală trebuie monitorizaţi cu atenţie. Sechele neurologice au fost raportate ocazional când doza nu a fost redusă la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Utilizarea de lungă durată poate determina înmulţirea microorganismelor rezistente (de exemplu enterococi, fungi), care pot impune întreruperea tratamentului sau adoptarea altor măsuri corespunzătoare. Este esenţială evaluarea periodică a pacienţilor. Ceftazidima nu interferă cu testele enzimatice pentru glicozurie, însă pot apărea uşoare interferenţe (fals-pozitiv) cu metodele bazate pe reducerea cuprului (Benedict, Fehling, Clinitest). Ceftazidima nu interferă cu dozarea creatininei cu picrat alcalin. Pozitivarea testului Coombs în asociere cu utilizarea ceftazidimei la aproximativ 5% din pacienţi poate determina interferenţe în testul de compatibilitate încrucişată a sângelui. 7 Informaţii importante despre unul dintre excipienţii Ceftamil: Ceftamil conţine carbonat de sodiu. Ceftamil 1 g conţine 2,3 mmol (54 mg) sodiu pe flacon. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmeaza o dietă cu restricţie de sodiu 4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune S-au efectuat studii de interacţiune numai cu probenecid şi furosemidă. Tratamentul concomitent cu doze mari şi medicamente nefrotoxice poate afecta funcţia renală (vezi pct 4.4). Cloramfenicolul antagonizează in vitro ceftazidima şi alte cefalosporine. Relevanţa clinică a acestei observaţii este necunoscută, dar dacă se propune administrarea ceftazidimei în asociere cu cloramfenicol, trebuie luat în considerare acest posibil antagonism. Asemeni altor antibiotice, ceftazidima poate afecta flora intestinală, care conduce la reabsorbţia mai mică a estrogenilor şi astfel scade eficacitatea contraceptivelor orale combinate. Prin urmare sunt recomandate metode contraceptive alternative non-hormonale. 4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea ceftazidimei la gravide sunt limitate. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, parturiţiei sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Ceftamil trebuie prescris la gravide numai dacă beneficiile depăşesc riscul. Alăptarea Ceftazidima se excretă în laptele uman în cantităţi mici, dar la doze terapeutice ale ceftazidimei nu se anticipează apariţia de efecte la sugar. Ceftazidima poate fi utilizată în timpul alăptării. Fertilitatea Nu există date disponibile. 4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pot să apară reacţii adverse (de exemplu ameţeală), care pot influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8). 4.8. Reacţii adverse Cele mai frecvente reacţii adverse sunt eozinofilie, trombocitoză, flebită sau tromboflebită la administrare intravenoasă, diaree, creşteri tranzitorii ale enzimelor hepatice, erupţii cutanate maculopapulare sau urticariene, durere şi/sau inflamaţie după injectare intramusculară şi pozitivarea testului Coombs. Date din studii clinice sponsorizate sau nesponsorizate au fost utilizate pentru a determina incidenţa reacţiilor adverse frecvente şi mai puţin frecvente. Incidenţa celorlalte reacţii adverse a fost determinată în principal din datele după punerea pe piaţă şi se referă mai curând la rata de raportare decât la frecvenţa reală. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa reacţiilor adverse menţionate mai jos este definită utilizând următoarea convenţie: 8 Foarte frecvente ( 1/10) Frecvente ( 1/100 şi < 1/10) Mai puţin frecvente ( 1/1000 şi < 1/100) Rare ( 1/10000 şi < 1/1000) Foarte rare (< 1/10000), Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Frecvente Mai puţin frecvente Foarte rare Eozinofilie Trombocitoză Candidoză (inclusiv vaginală şi orală) Neutropenie Leucopenie Trombocitopenie Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Ameţeli Tulburări vasculare Flebită sau tromboflebită la administrarea intravenoasă Diaree Tulburări gastro- intestinale Colită2 (vezi pct. 4.4) Durere abdominală Greaţă Vărsături Tulburări hepatobiliare Creşterea tranzitorie a valorilor serice a uneia sau mai multor enzime hepatice3 Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Erupţii maculopapulare sau urticariene Prurit Tulburări renale şi ale căilor urinare Creşteri tranzitorii ale uremiei, azotului uric din sânge şi/sau creatininemiei Nefrită interstiţială Insuficienţă renală acută 9 Cu frecvenţă necunoscută Agranulocitoză Anemie hemolitică Limfocitoză Anafilaxie (incluzând bronhospasm şi/sau hipotensiune arterială) (vezi pct. 4.4) Sechele neurologice1 Parestezie Gust neplăcut Icter Necroliză epidermică toxică Sindrom Stevens-Johnson Eritem multiform Angioedem Febră Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Durere şi/sau inflamaţie după injectarea intramusculară Test Coombs pozitiv 4 1 S-au raportat sechele neurologice incluzând tremor, mioclonie, convulsii, encefalopatie şi comă la pacienţi cu insuficienţă renală la care nu s-a redus în mod corespunzător doza de Ceftamil. 2 Diareea şi colita pot fi asociate cu Clostridium difficile şi se poate prezenta sub formă de colită pseudomembranoasă. 3 ALT (SGPT), AST (SOGT), LHD, GGT, fosfatază alcalină. 4 Pozitivarea testului Combs s-a observat la aproximativ 5% dintre pacienţi şi poate interfera cu testul de compatibilitate încrucişată a sângelui. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4.9. Supradozaj Supradozajul poate determina sechele neurologice incluzând encefalopatie, convulsii şi comă. Simptome de supradozaj pot să apară în cazul în care doza nu este redusă corespunzător la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Concentraţia plasmatică a ceftazidimei poate fi redusă prin hemodializă sau dializă peritoneală. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1. Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Antibiotice de uz sistemic. Cefalosporine de generaţia a treia, codul ATC: J01DD02. Mecanism de acţiune Ceftazidima inhibă sinteza peretelui bacterian după ataşarea de proteinele care leagă penicilina (PLP). Astfel inhibă biosinteza peretelui celular (peptidoglican), care determină liza şi apoptoza celulei bacteriene. Relaţia dintre FC/FD În cazul cefalosporinelor, s-a demonstrat că cel mai important indice de farmacocinetică- farmacodinamie care se corelează cu eficacitatea in vivo este procentul din intervalul de dozaj în care concentraţia de medicament nelegat se menţine peste concentraţia minimă inhibitorie (CMI) a ceftazidimei pentru fiecare specie în parte (adică %T > CMI). Mecanism de rezistenţă Rezistenţa bacteriană la ceftazidimă poate să apară prin unul sau mai multe dintre următoarele mecanisme:  hidroliza de către beta-lactamaze. Ceftazidima poate fi hidrolizată eficient de către anumite beta- 10 lactamaze cu spectru larg (BLSL), incluzând familia SHV de BLSL şi enzimele de tip AmpC care pot fi induse sau inhibate constant la anumite specii bacteriene aerobe Gram-negativ afinitate scăzută a proteinelor care leagă penicilina pentru ceftazidimă absenţa permeabilităţii membranei exterioare, care restricţionează pătrunderea ceftazidimei la nivelul proteinelor care leagă penicilina din microorganismele Gram-negativ    mecanisme bacteriene de tip pompe de eflux. Valori critice Valorile critice ale concentraţiei minime inhibitorii (CMI) recomandate de EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) sunt următoarele: Microorganism Valori critice (mg/l) Enterobacteriacee Pseudomonas aeruginosa Valori critice2 nelegate de specie S ≤ 1 ≤ 81 ≤ 4 I 2-4 - 8 R > 4 > 8 > 8 S=sensibil, I=intermediar, R=rezistent. 1 Valorile critice raportate la dozele terapeutice mari (2 g x 3). 2 Valorile critice nelegate de specie au fost determinate în principal pe baza datelor FC/FD şi sunt independente de distribuţiile CMI ale speciilor specifice. Ele sunt utilizate numai pentru speciile care nu sunt menţionate în tabel sau în notele explicative. Sensibilitatea microbiologică Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia în funcţie de aria geografică şi în timp pentru specii selecţionate şi sunt necesare informaţii locale despre rezistenţă, mai ales în cazul tratamentului pentru infecţii severe. Dacă este necesar, se va solicita sfatul specialistului în cazul în care prevalenţa locală a rezistenţei face ca utilitatea medicamentului să fie pusă sub semnul îndoielii, cel puţin în cazul unor tipuri de infecţii. Specii frecvent sensibile Microorganisme aerobe Gram-pozitiv Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae Microorganisme aerobe Gram-negativ Citrobacter koseri Escherichia coli Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria meningitidis Proteus mirabilis Proteus spp. (altele) Providencia spp Specii în cazul cărora rezistenţa dobândită poate fi o problemă 11 Microorganisme aerobe Gram-negativ Acinetobacter baumannii£+ Burkholderia cepacia Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Klebsiella pneumoniae Klebsiella spp (altele) Pseudomonas aeruginosa Serratia spp Morganella morganii Microorganisme aerobe Gram-pozitiv Staphylococcus aureus£ Streptococcus pneumoniae££ Microorganisme anaerobe Gram-pozitiv Clostridium perfringens Peptococcus spp Peptostreptococcus spp Microorganisme anaerobe Gram-negativ Fusobacterium spp. Microorganisme cu rezistenţă înnăscută Bacterii aerobe Gram-pozitiv Enterococi incluzând Enterococcus faecalis şi Enterococcus faecium Listeria spp Microorganisme anaerobe Gram-pozitiv Clostridium difficile Microorganisme anaerobe Gram-negativ Bacteroides species (multe tulpini de Bacteroides fragilis sunt rezistente). Altele: Chlamydia spp Mycoplasma spp Legionella spp £Se consideră că S. aureus meticilino-sensibil are sensibilitate înnăscută scăzută la ceftazidimă. Toate tulpinile de S. aureus meticilino-rezistent sunt rezistente la ceftazidimă. ££Se anticipează ca S. pneumoniae cu sensibilitate intermediară sau rezistent la penicilină să prezinte cel puţin sensibilitate redusă la ceftazidimă. + Rate înalte de rezistenţă au fost observate în una sau mai multe zone/ţări/regiuni din cadrul UE. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrarea intramusculară a unor doze de 500 mg, respectiv 1 g de ceftazidimă, concentraţiile plasmatice maxime de 18 mg/l, respectiv 39 mg/l sunt atinse rapid (după 1 oră). După 5 minute de la injectarea intravenoasă în bolus a 500 mg, 1 g sau 2 g, concentraţiile plasmatice sunt de 45 mg/l, 90 mg/l, respectiv 170 mg/l. Cinetica ceftazidimei este liniară în intervalul dozei unice de la 0,5 la 2 g după administrare intravenoasă sau intramusculară. Distribuţie Legarea de proteinele plasmatice este redusă, sub 10%. Concentraţii de ceftazidimă mai mari decât CMI pot fi atinse pentru microorganismele frecvente în ţesuturi precum oase, inimă, bilă, spută, 12 umoarea apoasă, lichidul sinovial, pleural şi peritoneal. Ceftazidima traversează bariera fetoplacentară şi se excretă în laptele uman. Traversarea barierei hematoencefalice intacte este slabă, realizându-se concentraţii scăzute de ceftazidimă în lichidul cefalorahidian (LCR) în absenţa inflamaţiei. Cu toate acestea, concentraţii de 4-20 mg/l sau mai mari se realizează în LCR când meningele este inflamat. Metabolizare Ceftazidima nu se metabolizează. Eliminare După administrare pe cale parenterală concentraţiile plasmatice scad cu un timp de înjumătăţire de aproximativ 2 ore. Ceftazidima se excretă sub formă nemodificată în urină prin filtrare glomerulară; aproximativ 80-90% din doză se regăseşte în urină în 24 de ore. Mai puţin de 1% se excretă prin bilă. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Eliminarea ceftazidimei este scăzută la pacienţii cu insuficienţă renală şi doza trebuie redusă (vezi pct 4.2). Insuficienţă hepatică Prezenţa insuficienţei hepatice uşoare până la moderată nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii ceftazidimei la persoane cărora li s-a administrat intravenos o doză de 2 g la interval de 8 ore, timp de 5 zile, cu condiţia ca funcţia renală să nu fi fost afectată (vezi pct 4.2). Vârstnici Clearance-ul redus observat la pacienţii vârstnici s-a datorat în principal scăderii corelate cu vârsta a clearance-ului renal al ceftazidimei. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a variat între 3,5 şi 4 ore după administrare în doză unică sau repetată timp de 7 zile, a unor doze de 2 g injectabil în bolus i.v. de două ori pe zi la pacienţi cu vârsta de 80 de ani sau peste. Copii Timpul de înjumătăţire al ceftazidimei este prelungit la nou-născuţii la termen sau prematuri cu 4,5-7,5 ore după administrarea unor doze cuprinse între 25 şi 30 mg/kg. Cu toate acestea, la vârsta de 2 luni, timpul de înjumătăţire se situează în intervalul pentru adulţi. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele nonclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice de siguranţă, toxicitate după doze repetate, genotoxicitate, toxicitate asupra funcţiei de reproducere. Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu ceftazidimă. 6. PROPRIETATI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Carbonat de sodiu. 6.2. Incompatibilităţi Ceftazidima este incompatibilă cu vancomicina, nicardipina, midazolam, propofol, N-acetil-cisteină, aminoglicozide, fluconazol, soluţii care conţin calciu. Nu se recomandă amestecarea cu soluţii de bicarbonat. S-a demonstrat instabilitatea ceftazidimei în prezenţa aciclovirului şi a ganciclovirului. 13 Toate medicamentele din soluţia perfuzabilă care prezintă un caracter bazic marcat (ph>9) pot altera ceftazidima. De aceea nu se vor administra concomitent. 6.3. Perioada de valabilitate 3 ani 6.4. Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 1 flacon din sticlă incoloră, capacitate15 ml, închis cu dop din cauciuc, sigilat cu capsă din aluminiu prevăzută cu disc din polipropilenă, conţinând pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă Cutie cu 50 flacoane din sticlă incoloră, capacitate 15 ml, închise cu dop din cauciuc, sigilat cu capsă din aluminiu prevăzută cu disc din polipropilenă, conţinând pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră, capacitate 15 ml, închise cu dop din cauciuc, sigilat cu capsă din aluminiu prevăzută cu disc din polipropilenă, conţinând pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă Cutie cu 1 flacon din sticlă incoloră, capacitate 10 ml, închis cu dop din cauciuc, sigilat cu capsă din aluminiu prevăzută cu disc din polipropilenă, conţinând pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă Cutie cu 50 flacoane din sticlă incoloră, capacitate 10 ml, închise cu dop din cauciuc, sigilat cu capsă din aluminiu prevăzută cu disc din polipropilenă, conţinând pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră, capacitate 10 ml, închise cu dop din cauciuc, sigilat cu capsă din aluminiu prevăzută cu disc din polipropilenă, conţinând pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă Cutie cu 1 flacon din sticlă incoloră, capacitate30 ml, închis cu dop din cauciuc, sigilat cu capsă din aluminiu prevăzută cu disc din polipropilenă, conţinând pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă Cutie cu 50 flacoane din sticlă incoloră, capacitate 30 ml, închise cu dop din cauciuc, sigilat cu capsă din aluminiu prevăzută cu disc din polipropilenă, conţinând pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră, capacitate 30 ml, închise cu dop din cauciuc, sigilat cu capsă din aluminiu prevăzută cu disc din polipropilenă, conţinând pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă Cutie cu 1 flacon din sticlă incoloră, capacitate17 ml, închis cu dop din cauciuc, sigilat cu capsă din aluminiu prevăzută cu disc din polipropilenă, conţinând pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă Cutie cu 50 flacoane din sticlă incoloră, capacitate 17 ml, închise cu dop din cauciuc, sigilat cu capsă din aluminiu prevăzută cu disc din polipropilenă, conţinând pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră, capacitate 17 ml, închise cu dop din cauciuc, sigilat cu capsă din aluminiu prevăzută cu disc din polipropilenă, conţinând pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Instrucţiuni pentru reconstituire Mod de utilizare: Ceftamil poate fi administrat intravenos sau intramuscular profund. Pentru administrare intramusculară ceftazidima poate fi reconstituită cu soluţie injectabilă de clorhidrat de lidocaină 0,5% sau 1%. Se injectează intramuscular profund, fie în mușchiul fesier, fie pe faţa laterală a coapsei cu respectarea normelor de asepsie. Perfuzia venoasă intermitentă se poate administra şi prin intermediul unei truse de perfuzie de tip Y, în cazul în care perfuzia conţine o soluţie compatibilă cu ceftazidima.Este de preferat totuşi ca administrarea soluţiei de ceftazidimă să se facă după întreruperea soluției din perfuzia existentă. 14 Administrarea intramusculară Se injectează în flacon lichidul de diluţie, 3 ml pentru 1 g ceftazidimă şi se agită până la dizolvare; soluţia va deveni clară în 1-2 min. La dizolvarea pulberii de ceftazidimă se eliberează dioxid de carbon şi se crează astfel în flacon o presiune pozitivă. Pentru normalizarea presiunii se introduce prin dop un ac ce va fi îndepărtat îninte de aspiraţia lichidului. Se apasă până la capăt pistonul seringii înainte de a introduce acul în flacon. Se răstoarnă flaconul şi apoi se introduce acul prin dopul de cauciuc; se verifică dacă vârful acului este acoperit de soluţie, după care se aspiră conţinutul flaconului. Soluţia aspirată poate conţine bule de dioxid de carbon care vor trebui îndepărtate din seringă înainte de efectuarea injecţiei. Administrarea intravenoasă A se vedea tabelul de mai jos pentru volumele care se adaugă şi concentraţiile soluţiilor, care poate fi util atunci când sunt necesare doze fracţionate. Mărimea flaconului 1 g pulbere pentru soluție injectabilă sau perfuzabilă Cantitatea de solvent pentru reconstituirea soluţiei (ml) Concentraţia aproximativă (mg/ml) i.m. bolus i.v. perfuzie i.v. 3 10 50* Notă: *Diluţia trebuie efectuată în două etape 260 90 20 Se introduc în flacon 10 ml lichid de diluţie şi se agită până la dizolvare. Dioxidul de carbon eliberat la dizolvarea antibioticului va genera în flacon o presiune pozitivă; soluţia va deveni clară în 1-2 min. Pentru a readuce presiunea la normal, în dopul flaconului se introduce un ac. Dacă soluţia nu este utilizată imediat, în flacon se poate crea o presiune pozitivă care va fi readusă la normal înainte de utilizarea flaconului. Pentru administrarea în perfuzie se reconstituie flacoanele de Ceftamil 1 g cu 10 ml apă pentru preparate injectabile. Soluţia reconstituită va fi apoi adaugată într-un flacon pentru administrare i.v, conţinînd cantitatea adecvată din soluţiile compatibile enumerate mai jos (A se vedea şi pct. 4.2 Doze şi mod de administrare). Ceftazidima este compatibilă cu următoarele soluţii pentru administrare intravenoasă: ser fiziologic 0,9%, soluţie de glucoză 5% sau 10%, soluţie de clorură de sodiu + soluţie de glucoză 5%, soluţie de dializă intraperitoneală (lactat) 1,36%, soluţie Ringer, soluţie Ringer-lactat. Perioada de stabilitate a soluţiilor de Ceftamil preparate prin reconstituire în diferite soluţii cu administrare parenterală în funcţie de concentraţie şi temperatura de păstrare este prezentată în tabelul de mai jos : Conc. soluţiei (mg/ml) Temperatura de păstrare (ºC) Perioada de stabilitate (h) Soluţie de reconstituire Apă pentru preparate injectabile Soluţie clorhidrat de lidocaină 2% 280 280 Ser fiziologic 0,9% 50 Soluţie glucoză 10% 50 50 50 4 4 6 12 6 12 25 ± 2 25 ± 2 25 ± 2 5 ± 2 25 ± 2 5 ± 2 15 Soluţie Ringer 50 50 25 ± 2 5 ± 2 6 12 Soluţiile de Ceftamil destinate administrării i.m sunt hipertone. Pentru reconstituirea pulberii se recomandă soluţii de clorhidrat de lidocaină 0,5 – 1 % sau apă pentru preparate injectabile. Este indicată administrarea soluţiilor imediat după preparare.Dacă acest lucru nu este posibil soluţiile păstrate la temperature de 25 ± 2 ºC pot fi utilizate în maxim 4 ore de la reconstituire. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Antibiotice SA Str.Valea Lupului nr.1, 707410 Iaşi România 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 6072/2014/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reînnoirea autorizaţiei – Ianuarie 2014 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Martie, 2019 16