AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7536/2015/01-29 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI GLUCOPHAGE 500 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un comprimat filmat conţine clorhidrat de metformină 500 mg, corespunzător la metformină 390 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat. Comprimate filmate rotunde, convexe, de culoare albă, având diametrul de 12 mm şi înălţimea de 5 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul diabetului zaharat de tip 2, în special la pacienţii supraponderali, atunci când doar regimul alimentar şi exerciţiile fizice nu realizează un control adecvat al glicemiei. • La adulţi, Glucophage poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu alte antidiabetice orale sau cu insulină. • La copii cu vârste peste 10 ani şi adolescenţi, Glucophage poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu insulină. La pacienţii adulţi supraponderali cu diabet zaharat de tip 2 cărora li se administrează metformină ca terapie de primă linie, după ce regimul alimentar nu a asigurat un control adecvat al glicemiei, s-a demonstrat o reducere a complicaţiilor diabetului (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Adulţi cu funcţia renală normală (RFG ≥ 90 ml/min) În monoterapie şi în asociere cu alte antidiabetice orale Doza iniţială uzuală este de 500 mg sau 850 mg clorhidrat de metformină de 2-3 ori pe zi, administrată în timpul meselor sau după masă. După 10 - 15 zile, doza trebuie ajustată în funcţie de valorile glicemiei. Creşterea lentă a dozei poate îmbunătăţi tolerabilitatea gastro-intestinală. Doza maximă recomandată de clorhidrat de metformină este 3 g pe zi, administrată fracţionat în 3 prize. Dacă se intenţionează înlocuirea altui antidiabetic oral, se va întrerupe administrarea acestuia şi se va începe tratamentul cu metformină în dozele indicate mai sus. 1 Asocierea cu insulina Asocierea metforminei cu insulină se poate utiliza pentru a obţine un control mai bun al glicemiei. Clorhidratul de metformină se administrează în doza uzuală iniţială de 500 mg sau 850 mg de 2 sau 3 ori pe zi, în timp ce doza de insulină se ajustează în funcţie de valorile glicemiei. Persoane în vârstă Datorită posibilităţii existenţei unei funcţii renale scăzute la persoanele în vârstă, doza de metformină se va ajusta după evaluarea funcţiei renale. Este necesară evaluarea periodică a funcţiei renale (vezi pct. 4.4). Insuficiență renală RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu medicamente care conțin metformină și cel puțin anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de evoluție ulterioară a insuficienței renale și la vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3-6 luni. RFG (ml/min) Doza zilnică maximă totală (divizată în 2-3 doze pe zi) Consideraţii suplimentare 60-89 3000 mg 45-59 2000 mg 30-44 1000 mg Poate fi avută în vedere reducerea dozei în asociere cu diminuarea funcției renale. Înainte de a lua în considerare inițierea tratamentului cu metformină trebuie evaluați factorii care pot crește riscul de acidoză lactică (vezi pct. 4.4). Doza inițială este de cel mult jumătate din doza maximă. <30 - Metformina este contraindicată. Copii şi adolescenţi Monoterapie şi asociere cu insulină • Glucophage poate fi utilizat la copii cu vârste peste 10 ani şi la adolescenţi. • Doza iniţială uzuală este de 500 mg sau 850 mg clorhidrat de metformină o dată pe zi, administrată în timpul sau după mese. După 10 - 15 zile, doza trebuie ajustată în funcţie de valorile măsurate ale glicemiei. Creşterea lentă a dozei poate îmbunătăţi tolerabilitatea gastro-intestinală. Doza maximă recomandată de clorhidrat de metformină este 2 g pe zi, administrată fracţionat în 2 sau 3 prize. 4.3 Contraindicaţii • Hipersensibilitate la metformină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.6.1. • Orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoza lactică, cetoacidoză diabetică). • Pre-comă diabetică. • • Afecţiuni acute care pot afecta funcţia renală, cum sunt: deshidratare, infecţii severe, şoc. Insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min). 2 • Afecţiuni care pot determina hipoxie tisulară (în special acute sau agravarea celor cronice), cum sunt: insuficienţa cardiacă decompensată, insuficiența respiratorie, infarct miocardic recent, şoc. Insuficienţă hepatică, intoxicaţie acută cu alcool etilic, alcoolism. • 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Acidoza lactică Acidoza lactică, o complicaţie metabolică foarte rară, dar gravă, survine cel mai adesea în caz de deteriorare acută a funcției renale, de boală cardiorespiratorie sau sepsis. Acumularea de metformină survine în cazul deteriorării acute a funcției renale şi creşte riscul de acidoză lactică. În caz de deshidratare (diaree severă sau vărsături, febră sau aport redus de lichide), administrarea metforminei trebuie întreruptă temporar şi se recomandă contactarea unui profesionist din domeniul sănătăţii. Administrarea medicamentelor care pot afecta în mod acut funcția renală (de exemplu antihipertensivele, diureticele și AINS) trebuie inițiată cu prudenţă la pacienții tratați cu metformină. Alti factori de risc pentru acidoza lactică sunt consumul de alcool etilic în exces, insuficiența hepatică, diabetul zaharat insuficient controlat, cetoza, repausul alimentar prelungit și orice afecţiuni asociate cu hipoxie, precum și utilizarea concomitentă a medicamentelor care pot cauza acidoză lactică (vezi pct 4.3 și 4.5). Pacienții și/sau îngrijitorii acestora trebuie informați în privința riscului de acidoză lactică. Acidoza lactică se caracterizează prin dispnee acidotică, dureri abdominale, crampe musculare, astenie și hipotermie, urmate de comă. În caz de simptome suspectate, pacientul trebuie să oprească administrarea metforminei și să solicite imediat un consult medical. Rezultatele investigațiilor diagnostice de laborator indică o scădere a pH-ului sanguin (< 7,35), creștere a concentrațiilor plasmatice de lactat (> 5 mmol/l) și o creștere a deficitului anionic și a raportului lactat/piruvat. Pacienți cu boli mitocondriale cunoscute sau suspectate La pacienții cu boli mitocondriale cunoscute, de exemplu encefalopatie mitocondrială cu acidoză lactică și episoade asemănătoare accidentului vascular cerebral (sindrom MELAS) și diabet zaharat matern ereditar și surditate (MIDD), metformină nu este recomandată, din cauza riscului de exacerbare a acidozei lactice și a complicațiilor neurologice care pot duce la agravarea bolii. În cazul unor semne și simptome care sugerează sindrom MELAS sau MIDD după administrarea de metformină, tratamentul cu metformină trebuie oprit imediat și trebuie efectuată cu promptitudine o evaluare în scop de diagnostic. Funcţia renală RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului și periodic după aceea, vezi pct. 4.2. Metformina este contraindicată la pacienții cu RFG < 30 ml/min și administrarea acesteia trebuie întreruptă temporar în prezența afecțiunilor care influențează funcția renală, vezi pct. 4.3. Funcția cardiacă Pacienții cu insuficiență cardiacă au un risc mai crescut de hipoxie și insuficiență renală. Metformina poate fi administrată pacienților cu insuficiență cardiacă cronică stabilă, cu monitorizarea regulată a funcției cardiace și renale. Este contraindicată administrarea de metformină la pacienții cu insuficiență cardiacă acută și instabilă (vezi pct.4.3). Administrarea de substanţe de contrast iodate 3 Administrarea intravasculară de substanțe de contrast iodate poate duce la nefropatie indusă de substanța de contrast, ceea ce determină acumularea de metformină și creșterea riscului de acidoză lactică. Administrarea metforminei trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă, vezi pct. 4.2 și 4.5. Intervenţie chirurgicală Administrarea metforminei trebuie întreruptă la momentul intervenției chirurgicale, sub anestezie generală, spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puțin 48 ore de la intervenția chirurgicală sau la reînceperea hrănirii pe cale orală și cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă. Copii şi adolescenţi Diagnosticul de diabet zaharat tip 2 trebuie confirmat înainte de iniţierea tratamentului cu metformină. Pe parcursul studiilor clinice controlate cu durata de 1 an, nu au fost evidenţiate reacţii adverse ale terapiei cu metformină asupra creşterii şi dezvoltării pubertare, însă nu sunt disponibile informaţii pe termen îndelungat în această privinţă. De aceea, se recomandă o urmărire atentă a efectului terapiei cu metformină asupra acestor parametri la copii, în special la copii în perioada pre-pubertară. Copii cu vârste cuprinse între 10 şi 12 ani În studiile clinice controlate efectuate la copii şi adolescenţi au fost incluşi doar 15 subiecţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 12 ani. Deşi eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu metformină la aceşti copii nu este diferită de eficacitatea şi siguranţa la copii mai mari şi adolescenţi, se recomandă o atenţie deosebită prescrierii metforminei la copii între 10 şi 12 ani. Alte precauţii Toţi pacienţii trebuie să continue dieta, cu o distribuţie adecvată a carbohidraţilor pe parcursul zilei. Pacienţii supraponderali trebuie să respecte în continuare regimul hipocaloric. Testele de laborator uzuale pentru monitorizarea diabetului zaharat trebuie efectuate periodic. Metformina poate reduce nivelurile serice de vitamina B12. Riscul de niveluri serice scăzute de vitamina B12 crește odată cu creșterea dozei de metformină, durata tratamentului și/sau la pacienții cu factori de risc cunoscuți de a provoca deficit de vitamina B12. În caz de suspiciune de deficit de vitamina B12 (cum ar fi anemie sau neuropatie), nivelurile serice de vitamina B12 trebuie să fie monitorizate. Monitorizarea periodică a vitaminei B12 ar putea fi necesară la pacienții cu factori de risc pentru deficitul de vitamina B12. Terapia cu metformină trebuie continuată atât timp cât este tolerată și nu contraindicată și tratamentul corectiv adecvat pentru deficitul de vitamina B12, este administrat în conformitate cu ghidurile clinice actuale. În monoterapie, metformina nu determină niciodată hipoglicemie, totuşi este necesară precauţie în cazurile în care se asociază cu insulină sau alte antidiabetice orale (de exemplu sulfoniluree sau meglitinide). 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Utilizarea concomitentă nu este recomandată Alcool etilic 4 Intoxicația cu alcool etilic se asociază cu un risc crescut de acidoză lactică, mai ales în caz de repaus alimentar, malnutriție sau insuficiență hepatică. Substanţe de contrast iodate Administrarea metforminei trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă, vezi pct. 4.2 și 4.4. Asocieri care necesită prudenţă la utilizare Unele medicamente pot produce reacții adverse asupra funcției renale, ceea ce poate crește riscul de acidoză lactică, de exemplu AINS, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenaza (COX) II, inhibitori ai ECA, antagoniști ai receptorilor de angiotensină II și diuretice, în special diuretice de ansă. La iniţierea administrării sau la utilizarea acestor medicamente concomitent cu metformină, este necesară monitorizarea atentă a funcției renale. Medicamente cu activitate hiperglicemiantă intrinsecă (de exemplu glucocorticoizii (administraţi sistemic sau local) şi simpatomimetice): Poate fi necesară o monitorizare mai frecventă a glicemiei, în special la iniţierea tratamentului. Dacă este cazul, se va ajusta doza de metformină în timpul tratamentului cu medicamentul respectiv şi după întreruperea lui. Transportori de cationi organici (OCT) Metformina este un substrat pentru ambii transportatori OCT1 și OCT2. Administrarea concomitentă de metformină cu • • • • Inhibitori ai OCT1 (cum este verapamilul) pot reduce eficacitatea metforminei. Inductori ai OCT1 (cum este rifampicina) pot crește absorbția gastro-intestinală și eficacitatea metforminei. Inhibitori ai OCT2 (cum sunt cimetidina, dolutegravirul, ranolazina, trimetoprimul, vandetanibul, isavuconazolul) pot reduce eliminarea renală a metforminei și astfel conduc la o creștere a concentrației plasmatice de metformină. Inhibitori pentru ambii OCT1 şi OCT2 (cum sunt crizotinibul, olaparibul) pot afecta eficacitatea și eliminarea renală a metforminei. Prin urmare se recomandă precauție, atunci când aceste medicamente sunt coadministrate cu metformină, în special la pacienţii cu insuficienţă renală, deoarece concentraţia plasmatică de metformină poate creşte. Dacă este necesar, poate fi luată în considerare ajustarea dozei de metformină, deoarece inhibitorii/inductorii de OCT pot afecta eficacitatea metforminei. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Hiperglicemia necontrolată în faza periconcepționlă și în timpul sarcinii este asociată cu un risc crescut de anomalii congenitale, pierderea sarcinii, hipertensiune arterială indusă de sarcină, preeclampsie şi mortalitate perinatală. Este important să se mențină nivelurile de glucoză din sânge cât mai aproape de normal pe parcursul sarcinii, pentru a reduce riscul de reactții adverse legate de hiperglicemie pentru mamă și copilul ei. Metformina traversează placenta cu niveluri care pot fi la fel de mari ca și concentrația maternală. 5 Un număr crescut de date privind femeile gravide (peste 1000 de rezultate prezentate) dintr-un studiu de cohortă bazat pe registre și pe date publicate (meta-analize, studii clinice și registre) nu indică un risc crescut de anomalii congenitale și nici de toxicitate feto/neonatală după expunerea la metformină în faza periconcepționlă și/sau în timpul sarcinii. Dovezile privind efectul metforminei pe terrmen lung asupra greutății copiilor expuși pe durata sarcinii sunt limitate și neconcludente. Metformina nu pare să afecteze dezvoltarea socială și motorie până la vârsta de 4 ani la copiii expuși în timpul sarcinii deși datele disponibile pe termen lung sunt limitate. Dacă este clinic necesar, utilizarea metforminei poate fi luată în considerare la femeile gravide și în faza periconcepțională în asociere sau ca alternativă la insulină. Alăptarea Metformina este eliminată în laptele matern. Nu au putut fi observate reacţii adverse la nou-născuţi/copii alăptaţi. Deoarece sunt disponibile numai date limitate, alăptarea nu este recomandată în timpul tratamentului cu metformină. Decizia întreruperii alăptării trebuie să aibă în vedere beneficiul alăptării şi potenţialul risc de apariţie a reacţiilor adverse la copil. Fertilitatea Nu s-a observat afectarea fertilităţii la şobolani masculi sau femele, în cazul administrării de metformină în doze de până la 600 mg/kg/zi, care reprezintă de aproximativ trei ori doza maximă recomandată la om pe baza comparării ariilor de suprafaţă corporală. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Metformina utilizată în monoterapie nu determină hipoglicemie şi, de aceea, nu are efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienţii trebuie avertizaţi asupra riscului de hipoglicemie dacă utilizează metformină în asociere cu alte antidiabetice (de exemplu sulfoniluree, insulină sau meglitinide). 4.8 Reacţii adverse La începerea tratamentului, cele mai frecvente reacţii adverse sunt greaţă, vomă, diaree, durere abdominală şi pierderea apetitului, care dispar spontan în majoritatea cazurilor. Pentru prevenirea lor, se recomandă administrarea de metformină în 2 sau 3 prize zilnice şi creşterea treptată a dozelor. Următoarele reacţii adverse pot să apară în timpul tratamentului cu metformină. Frecvenţele de apariţie sunt definite după cum urmează: foarte frecvente ≥1/10; frecvente ≥1/100 şi <1/10; mai puţin frecvente ≥1/1 000 şi <1/100; rare ≥1/10 000 şi <1/1 000; foarte rare <1/10 000. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente • Reducerea/deficitul de vitamina B12 (vezi pct. 4.4). Foarte rare • Acidoza lactică (vezi pct. 4.4.) Tulburări ale sistemului nervos Frecvente 6 • Modificarea gustului. Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente • Tulburări gastro-intestinale cum sunt greaţă, vărsături, diaree, dureri abdominale şi pierderea apetitului alimentar. Aceste reacţii adverse apar cel mai frecvent la începutul tratamentului şi în majoritatea cazurilor dispar spontan. Pentru a preveni aceste tulburări gastro-intestinale, se recomandă ca metformina să fie administrată în 2 – 3 prize pe zi, în timpul meselor sau după acestea. De asemenea, creşterea lentă a dozei poate ameliora tolerabilitatea gastro-intestinală. Tulburări hepatobiliare Foarte rare • Cazuri izolate de valori anormale ale testelor funcţiei hepatice şi de hepatită remise la întreruperea terapiei cu metformină. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte rare • Reacţii cutanate cum sunt eritem, prurit, urticarie. Copii și adolescenți Din datele publicate, din datele după punerea pe piaţă şi din studiile clinice controlate, la o populaţie pediatrică limitată, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 16 ani, aflată sub tratament pe o perioadă de un an, evenimentele adverse raportate au fost similare ca natură şi severitate cu cele raportate la adulţi. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj La administrarea de doze de clorhidrat de metformină de până la 85 g nu s-a observat apariţia hipoglicemiei, deşi în asemenea circumstanţe au apărut cazuri de acidoză lactică. Supradozajul cu metformină sau prezenţa unor factori de risc pot determina acidoză lactică. Acidoza lactică constituie o urgenţă medicală şi necesită internarea pacientului. Hemodializa este ea mai eficace metodă de eliminare a lactatului şi a metforminei. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antidiabetice orale şi parenterale, exclusiv insuline, biguanide, codul ATC: A10BA02. Mecanism de acțiune 7 Metformina este o biguanidă cu efecte antihiperglicemiante, atât asupra hiperglicemiei bazale cât şi și a celei postprandiale. Nu stimulează secreţ produce hipoglicemie. Metformina reduce hiperinsulinemia bazală, şi în combinație cu insulina, reduce necesarul de insulină. Metformina îşi exercită efectul antihiperglicemic prin mai multe mecanisme: Metformina scade sinteza de glucoză la nivel hepatic. Metformina facilitează absorbția periferică şi utilizarea glucozei, parţial prin creşterea acţiunii insulinei. Metformina modifică rata de metabolizare a glucozei la nivelul intestinului: absorbția din circulație este crescută și absorbția din alimente este scăzută. Mecanismele suplimentare atribuite intestinului includ o creștere a eliberării peptidei 1 similară cu glucagonul (GLP-1) și o scădere a resorbției acizilor biliari. Metformina alterează microbiomul intestinal. Metformina poate îmbunătăți profilul lipidic la persoanele cu hiperlipidemie. În studii clinice, utilizarea metforminei a fost asociată fie cu stabilizarea greutăţii corporale, fie cu o scădere modestă în greutate. Metformina este un activator de adenozin-monofosfat-protein-kinază (AMPK) și creşte capacitatea de transport a tuturor tipurilor de transportori membranari de glucoză (GLUT). Eficacitate clinică Studiul prospectiv randomizat (UKPDS) a demonstrat beneficiile pe termen lung asupra controlului glicemiei la pacienţii adulţi cu diabet zaharat de tip 2. Analiza rezultatelor la pacienţii supraponderali trataţi cu metformină după eşecul controlului doar prin regim alimentar, a arătat următoarele: • o reducere semnificativă a riscului absolut de apariţie a complicaţiilor legate de diabetul zaharat în grupul tratat cu metformină (29,8 evenimente / 1000 pacienţi-ani), comparativ cu grupul numai cu regim alimentar (43,3 evenimente / 1000 pacienţi-ani), p = 0,0023 şi faţă de tratamentul asociat cu sulfoniluree şi grupurile de monoterapie cu insulină (40,1 evenimente / pacienţi-ani), p = 0,0034; • o reducere semnificativă a riscului absolut al mortalităţii legate de diabetul zaharat: metformină 7,5 evenimente /1000 pacienţi-ani-, numai cu regim alimentar 12,7 evenimente /1000 pacienţi-ani-, p = 0,017; • o reducere semnificativă a riscului absolut de mortalitate generală: metformină 13,5 evenimente / 1000 pacienţi-ani, comparativ cu grupul numai cu regim alimentar 20,6 evenimente / 1000 pacienţi- ani (p = 0,011) şi faţă de tratamentul asociat cu sulfoniluree şi grupurile de monoterapie cu insulină 18,9 evenimente /1000 pacienţi-ani, (p = 0,021) ; • o reducere semnificativă a riscului absolut de infarct miocardic: metformină 11 evenimente / 1000 pacienţi-ani, comparativ cu grupul numai cu regim alimentar 18 evenimente / 1000 pacienţi-ani (p = 0,01). Pentru cazurile utilizării metforminei ca a doua linie de terapie în asociere cu o sulfoniluree, nu s-a stabilit beneficiul clinic. În diabetul zaharat de tip 1, s-a folosit asocierea metformină – insulină la pacienţi selecţionaţi, dar beneficiul clinic al acestei asocieri nu a fost stabilit. Copii şi adolescenţi Studii clinice controlate la o populaţie mică de copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 10 şi 16 ani, trataţi timp de 1 an cu metformină au arătat un răspuns al glicemiei similar cu cel al adulţilor. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie 8 După administrarea orală a unei doze de clorhidrat de metformină, sub formă de comprimat, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) este atinsă în aproximativ 2 ore şi 30 minute (tmax). Biodisponibilitatea absolută a comprimatelor de 500 mg sau 850 mg este de aproximativ 50 – 60% la subiecţi sănătoşi. După administrarea orală, fracţia neabsorbită care se regăseşte în materiile fecale este de 20 – 30%. După administrarea orală, absorbţia metforminei este saturabilă şi incompletă. Se consideră că farmacocinetica absorbţiei metforminei este neliniară. În condiţiile administrării dozelor recomandate de metformină conform schemei terapeutice, concentraţia plasmatică în platou este atinsă între 24 şi 48 ore şi este în general sub 1 microgram/ml. Concentraţia plasmatică maximă (Cmax) de metformină în cadrul studiilor clinice nu a depăşit 5 micrograme/ml, chiar şi după administrarea de doze maxime. Aportul alimentar scade şi încetineşte uşor absorbţia metforminei. Astfel, după administrarea orală a unui comprimat de 850 mg, s-a constatat o concentraţie plasmatică mai mică cu 40%, o scădere a ASC (aria de sub curbă) cu 25% şi o prelungire cu 35 minute a timpului de atingere a concentraţiei plasmatice maxime. Relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută. Distribuţie Legarea de proteinele plasmatice este neglijabilă. Metformina se distribuie în eritrocite. Concentraţia maximă în sânge este mai mică decât în plasmă şi apare aproximativ în acelaşi timp. Eritrocitele reprezintă cel mai probabil compartimentul secundar de distribuţie. Volumul mediu de distribuţie (Vd) variază între 63 şi 276 l. Metabolizare: Metformina este excretată ca atare în urină. La om nu s-au identificat metaboliţi. Eliminare Clearance-ul renal al metforminei este > 400 ml/min, ceea ce indică o eliminare a metforminei prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. După administrarea unei doze orale, timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, este de aproximativ 6,5 ore. Când funcţia renală este afectată, clearance-ul renal este diminuat în aceeaşi proporţie cu cel al creatininei şi astfel timpul de înjumătăţire prin eliminare este prelungit, determinând creşterea concentraţiei de metformină în plasmă. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Datele disponibile referitoare la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sunt limitate şi nu poate fi realizată o estimare sigura a expunerii sistemice la metformină pentru acest subgrup de pacienţi comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. De aceea adaptarea dozei trebuie efectuată pe consideraţii clinice de eficacitate/ tolerabilitate (vezi pct. 4.2). Copii şi adolescenţi Studiu în doză unică: Un studiu efectuat după administrarea de doze unice de 500 mg clorhidrat de metformină a arătat că profilul farmacocinetic la copii este similar cu cel al adulţilor sănătoşi. Studiu în doze repetate: rezultatele provin doar dintr-un singur studiu. După administrarea de doze repetate de 500 mg de două ori pe zi timp de 7 zile la copii şi adolescenţi, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) şi expunerea sistemică (ASC0-t) au fost reduse cu aproximativ 33%, 9 respectiv 40% în comparaţie cu adulţii cu diabet zaharat cărora li s-au administrat doze repetate de 500 mg pe zi timp de 14 zile. Deoarece doza se stabileşte individual pe baza controlului glicemic, aceste date au o relevanţă clinică limitată. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele preclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Povidonă K 30 Stearat de magneziu Film Hipromeloză 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Glucophage 500 mg comprimate filmate este disponibil în: Cutii din carton cu blistere din PVC/AL cu 1 (x100), 9, 20, 21, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 120, 200, 500, 600 sau 1000 de comprimate Flacoane din plastic (polietilenă de înaltă densitate) cu capac (polipropilenă) prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii cu 21, 30, 40, 50, 60, 100, 120, 300, 400, 500, 600 sau 1000 comprimate Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Merck Santé s.a.s 37 rue Saint - Romain 10 69379 LYON Cedex 08 Franţa 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 7536/2015/01-29 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: aprilie 2015 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Octombrie 2025 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. 11