1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7719/2015/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Rubifen 100 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat conţine ketoprofen 100 mg. Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 176 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de 10 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul simptomatic al artritei reumatoide, artrozei, spondilitei anchilozante, afecţiuni acute articulare şi peri-articulare (bursită, capsulită, sinovită, tendinită), spondilită cervicală, lombosciatică, dureri musculo-scheletice, dureri din metastazele osoase, gută, pseudogută, dismenoree, precum şi controlul durerii şi inflamaţiei post-operatorii. Rubifen este indicat la adulţi şi copii cu vârsta peste 15 ani. 4.2 Doze şi mod de administrare Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai scurtă perioadă necesară controlării simptomelor (vezi pct. 4.4). Adulţi: 100-200 mg Rubifen o dată pe zi, în funcţie de greutatea pacientului şi de severitatea simptomelor. Doza maximă zilnică este 200 mg ketoprofen. Vârstnici: La aceşti pacienţi creşte riscul de apariţie a reacţiilor adverse. Dacă administrarea Rubifen este necesară, trebuie utilizată cea mai mică doză eficace pentru cea mai scurtă perioadă de timp. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi zilnic în timpul tratamentului în ceea ce priveşte sângerările gastro- intestinale. Copii: 2 Acest medicament nu se administrează la copii cu vârsta sub 15 ani. Rubifen se administrează oral, de preferat după masă. 4.3 Contraindicaţii Acest medicament este contraindicat în următoarele situaţii: - hipersensibilitate la ketoprofen, la AINS (antiinflamatoare nesteroidiene), la acidul acetilsalicilic sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1; - antecedente de astm bronşic determinat de administrarea ketoprofenului sau a altor substanţe cu acţiune similară, cum sunt antiinflamatoare nesteroidiene sau acid acetilsalicilic; - hemoragie gastro-intestinală, cerebro-vasculară sau orice altă hemoragie activă; - ulcer peptic activ, sau antecedente de sângerare gastro-intestinală, ulceraţie sau perforaţie; - insuficienţă hepatică severă; - insuficienţă renală severă; - insuficienţă cardiacă severă, necontrolată; - după 24 săptămâni de amenoree (5 luni complete de sarcină; vezi pct. 4.6); - copii cu vârsta sub 15 ani. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai scurtă perioadă necesară controlării simptomelor (vezi pct. 4.2 şi riscurile cardiovasculare şi gastro- intestinale, prezentate mai jos). Efecte cardiovasculare şi cerebrovasculare La pacienţii cu antecedente de hipertensiune arterială şi/sau insuficienţă cardiacă congestivă uşoară până l a moderată, sunt necesare monitorizare şi recomandări adecvate, deoarece raportările au arătat că tratamentul cu AINS (antiinflamatorii nesteroidiene) se asociază cu retenţie lichidiană şi edeme. Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează că utilizarea anumitor AINS (în special în doze mari şi în tratament de lungă durată) se poate asocia cu un risc uşor crescut de apariţie a evenimentelor trombotice arteriale (de exemplu: infarct miocardic sau accident vascular cerebral). Nu sunt suficiente date pentru excluderea unui asemenea risc pentru ketoprofen. Trebuie evitată utilizarea ketoprofenului concomitent cu AINS, inclusiv inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei 2. Pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată, insuficienţă cardiacă congestivă, boală cardiacă ischemică diagnosticată, arteriopatie periferică şi/sau boală cerebrovasculară trebuie trataţi cu ketoprofen numai după evaluare atentă. O evaluare similară trebuie efectuată înainte de iniţierea tratamentului de lungă durată la pacienţii cu factori de risc în ceea ce priveşte apariţia de boli cardiovasculare (de exemplu: hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat). Tulburări respiratorii Pacienţii care prezintă astm asociat unei rinite cronice, unei sinuzite cronice şi/sau unei polipoze nazale au risc crescut de manifestări alergice în urma administrării acidului acetil salicilic sau antiinflamatoarelor nesteroidiene, comparativ cu restul populaţiei. Administrarea acestui medicament poate determina acutizări ale astmului bronşic sau bronhospasm, în special la pacienţii cu hipersensibilitate la acid acetilsalicilic. Tulburări digestive Ketoprofenul se va administra cu prudenţă pacienţilor cu antecedente gastro-intestinale (ulcer gastro- intestinal, colită ulcerativă, boală Crohn). Săngerarea gastrointestinală, ulceraţia şi perforaţia: Sângerarea gastrointestinală, ulceraţia şi perforaţia, care poate fi letală, a fost raportată pentru toate AINS şi poate surveni în orice moment al 3 tratamentului, cu sau fără simptome de avertizare sau pe fondul unor antecedente personale de evenimente gastrointestinale. Există un risc relativ crescut la pacienţii vârstnici, debilitaţi, cu tulburări ale funcţiei plachetare sau în cazul asocierii unui tratament anticoagulant sau antiagregant. În cazul apariţiei hemoragiei gastro- intestinale sau a ulcerului, întrerupeţi imediat tratamentul cu ketoprofen. Administrarea ketoprofenului se va face cu precauţie şi în cazul hemoragiilor cerebrale. Unele date epidemiologice sugerează că ketoprofenul poate fi asociat cu un risc crescut de toxicitate gastro-intestinală severă, în raport cu alte AINS, în special la doze mari (vezi, de asemenea, pct. 4.2 şi 4.3). La pacienţii cu istoric de boală ulceroasă, mai ales dacă a fost complicată cu hemoragie sau perforaţie (vezi pct. 4.3) şi la vârstnici, riscul de sângerări gastro-intestinale, ulceraţii sau perforaţii gastro- intestinale este mai mare la creşterea dozelor de AINS. Aceşti pacienţi trebuie să înceapă tratamentul cu cea mai mică doză disponibilă. La aceşti pacienţi şi, de asemenea, la pacienţii care necesită tratament concomitent cu doze mici de acid acetilsalicilic sau cu alte medicamente, care au o probabilitate mai mare de a creşte riscul gastro- intestinal (vezi mai jos şi pct. 4.5), trebuie luat în considerare tratamentul asociat cu medicamente protectoare (de exemplu misoprostol sau inhibitori ai pompei de protoni). Reacţii cutanate: Foarte rar, au fost raportate reacţii cutanate grave, unele dintre ele cu potential letal, inclusiv dermatită exfoliativă, sindroame, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică, în timpul tratamentului cu AINS (vezi pct. 4.8). Incidenţa acestor reacţii adverse pare a fi mai importantă la începutul tratamentului, în majoritatea cazurilor apar în prima lună de tratament. Tratamentul cu ketoprofen trebuie întrerupt la apariţia erupţiilor cutanate, leziunilor la nivelul mucoaselor sau orice alt semn de hipersensibilitate. Infecţii Similar altor AINS, ketoprofenul poate masca simptomele unei infecţii. Fotosensibilitate Pacienţii cu reacţii de fotosensibilitate sau reacţii fototoxice în antecedente trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului cu ketoprofen, evitându-se expunerea la radiaţii ultraviolete. Monitorizarea diurezei La începutul tratamentului cu ketoprofen este necesară monitorizarea volumului diurezei şi a funcţiei renale la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, hepatică sau renală, după intervenţii chirurgicale majore ce implică hipovolemie şi la vârstnici. La aceşti pacienţi, administrarea ketoprofenului poate provoca scăderea fluxului sanguin renal, conducând la insuficienţă renală acută. Lupus Dacă se administrează ketoprofen pacienţilor cu LES, poate creşte riscul de apariţie a meningitei aseptice. Tratament de lungă durată În cursul tratamentului de lungă durată cu ketoprofen se recomandă monitorizarea hemogramei, a funcţiei renale şi hepatice. Afecţiuni hepatice La pacienţii care prezintă un bilanţ hepatic perturbat sau au avut în antecedente afecţiuni la nivel hepatic, se recomandă urmărirea valorilor serice ale transaminazelor. Alte precauţii Ketoprofenul poate determina creşterea kaliemiei. Ketoprofenul poate reduce eficacitatea dispozitivelor contraceptive intrauterine. (Vezi şi pct.4.5.). Dacă apar tulburări vizuale, administrarea ketoprofenului trebuie întreruptă. 4 Rubifen conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Anumite substanţe sau clase terapeutice au potenţialul de a contribui la apariţia hiperkaliemiei: săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, inhibitorii enzimei de conversie, AINS, heparină, ciclosporină, tacrolimus şi trimetoprim. Riscul apariţiei hiperpotasemiei este crescut de administrarea concomitentă a substanţelor mai sus menţionate. Administrarea ketoprofenului cu aceste produse necesită monitorizarea strictă a stării clinice şi paraclinice a pacientului. Asocieri nerecomandate: - alte AINS (inclusiv salicilaţi la doze mari): risc crescut de ulcer gastro-intestinal şi hemoragie (datorită efectului sinergic); - anticoagulante orale: risc crescut de hemoragie (datorită inhibării funcţiilor plachetare şi lezării mucoasei gastro-duodenale de către AINS). Dacă această asociere nu poate fi evitată, se impune monitorizare clinică şi paraclinică atentă; - heparine: risc crescut de hemoragie (datorită inhibării funcţiilor plachetare şi lezării mucoasei gastroduodenale de către AINS). Dacă această asociere nu poate fi evitată, se impune monitorizare clinică şi paraclinică atentă; - litiu (interacţiune descrisă pentru diclofenac, ketoprofen, indometacin, fenilbutazonă, piroxicam): creşterea concentraţiei plasmatice a litiului, cu posibilitatea atingerii unor valori toxice (prin diminuarea excreţiei renale a litiului). Concentraţia plasmatică a litiului trebuie strict monitorizată, iar doza acestuia ajustată atât în timpul tratamentului asociat, cât şi după întreruperea administrării de AINS; - metotrexat (la doze ≥ 15 mg/săptămână): creşte hematotoxicitatea metotrexatului (datorită reducerii clearance-lui renal al metotrexatului de către AINS în general şi prin deplasarea metotrexatului de pe proteinele plasmatice de către AINS). Metotrexatul trebuie administrat la interval de cel puţin 12 ore înaintea sau după încetarea tratamentului cu ketoprofen; - ticlopidină: risc crescut de hemoragie (datorită efectului sinergic de inhibare a funcţiilor plachetare). Dacă această asociere nu poate fi evitată, se impune monitorizare clinică şi paraclinică atentă (inclusiv a timpului de sângerare). - pemetrexed (la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, clearance-ul creatininei între 45 ml/min şi 80 ml/min): risc major de toxicitate cu pemetrexed (scăderea clearance-ului renal al pemetrexed de către AINS). Asocieri care necesită precauţie: - diuretice, inhibitori ai enzimei de conversie, antagonşti ai receptorilor pentru angiotensina II: poate să apară insuficienţă renală acută la pacienţi deshidrataţi (filtrare glomerulară redusă datorită scăderii sintezei renale de prostaglandine); efectul antihipertensiv este redus. La începutul tratamentului, pacienţii vor fi hidrataţi şi va fi monitorizată funcţia renală; - metotrexat (doze < 15 mg/săptămână): creşterea hematotoxicităţii metotrexatului (datorită scăderii clearance-ului renal al metotrexatului de către AINS în general şi a deplasării metotrexatului de pe proteinele plasmatice). Monitorizarea săptămânală a hemogramei este recomandată în timpul primelor săptămâni de tratament asociat. O supraveghere mai atentă este necesară în cazul apariţiei oricărei disfuncţii renale (chiar moderate) şi în cazul pacienţiilor în vârstă; - pentoxifilină: creşte riscul de hemoragie. Este necesară supravegherea clinică şi a timpului de sângerare; - zidovudină: creşterea efectului toxic asupra liniei eritrocitare (efect asupra reticulocitelor), cu apariţia unei anemii severe după 8 zile de la începerea tratamentului cu AINS. Se recomandă hemograma completă şi determinarea numărului de reticulocite după 8 – 15 zile de la începerea tratamentului cu AINS. Asocieri care trebuie luate în considerare: 5 - beta-blocante adrenergice (prin extrapolarea datelor pentru indometacin): reducerea efectului antihipertensiv (prin inhibarea sintezei prostaglandinelor vasodilatatoare de către AINS); - ciclosporină, tacrolimus: risc nefrotoxic, îndeosebi la pacienţii în vârstă; - dispozitiv intrauterin contraceptiv: există o posibilitate controversată privind scăderea eficacităţii dispozitivului intrauterin; - trombolitice: risc hemoragic crescut. - acid acetilsalicilic la doze antiagregante (de 50 mg-375 mg pe zi, luat în una sau mai multe doze): creşterea riscului de hemoragie digestivă şi de apariţie a ulcerului. - corticosteroizi: risc crescut de ulceraţii gastrointestinale sau sângerări (vezi pct. 4.4). - Antiagregante plachetare şi inhibitori selectivi ai recaptării de serotonină (ISRS): risc crescut de sângerări gastro-intestinale (vezi pct. 4.4.) - Deferasirox:creşterea riscului ulcerogen şi hemoragii digestive. - Probenecid: administrarea concomitentă de probenecid poate reduce semnificativ clearance-ul plasmatic al ketoprofenului. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Administrarea de ketoprofen în primul trimestru de sarcină poate determina apariţia de malformaţii fetale. Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat nici un fel de efecte teratogene. În absenţa efectelor teratogene la animal, nu sunt de aşteptat efecte malformative la om. Pe baza datelor actuale, substanţele responsabile de malformaţii la om s-au dovedit a fi teratogene la animale, în studii bine conduse, la două specii. La om nu au fost raportate malformaţii specifice legate de administrarea în primul trimestru de sarcină. Totuşi, sunt necesare studii epidemiologice suplimentare pentru a confirma absenţa oricărui risc. Toxicitate fetală şi neonatală: administrarea în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină. Această toxicitate implică toate medicamentele din clasa inhibitorilor sintezei de prostaglandine. Administrarea acestora în cursul trimestrului 2 şi 3 de sarcină expune la: - afectarea funcţiei renale in utero, care poate fi observată după 12 săptămâni de amenoree (apariţia diurezei fetale): oligohidramnios (în general reversibil după întreruperea tratamentului) sau chiar anamnios, mai ales după expunere prelungită - la naştere, insuficienţă renală (reversibilă sau nu) poate persista, mai ales după expunere tardivă şi prelungită (cu risc de hiperkaliemie severă, tardiv instalată) - risc de afectare cardiopulmonară: închidere parţială sau totală a canalului arterial in utero. Aceasta poate să apară din luna a 5-a şi poate determina insuficienţă cardiacă dreaptă fetală sau neonatală sau chiar moarte fetală in utero. Administrarea medicamentului în timpul travaliului creşte riscul închiderii canalului (puţin reversibilă). Acest efect este prezent chiar şi după o administrare ocazională. - risc de prelungire a timpului de sângerare la mamă şi copil În consecinţă: - până la 12 săptămâni de amenoree, ketoprofenul se va administra numai dacă este strict necesar. - între 12 şi 14 săptămâni de amenoree (între debutul diurezei fetale şi 5 luni complete): tratamentul pe termen scurt va fi prescris numai dacă este strict necesar. Tratamentul pe termen lung este nerecomandat. - după 24 săptămâni de amenoree (5 luni complete): orice administrare ocazională este contraindicată (vezi pct. 4.3). Orice administrare accidentală după 24 de luni de amenoree (5 luni complete) impune monitorizare renală şi cardiacă fetală şi/sau neonatală, în funcţie de durata expunerii. Durata monitorizării va depinde de timpul de injumătăţire plasmatică prin eliminare. Alăptarea 6 AINS se excretă în laptele matern; ca măsură de precauţie, trebuie evitată administrarea acestora femeilor care alăptează. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Pacienţii trebuie avertizaţi despre posibila apariţie a ameţelilor, vertijului, somnolenţei, convulsiilor sau a tulburărilor vizuale. Dacă apar astfel de simptome pacienţii sunt sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje. 4.8 Reacţii adverse Următoarele reacţii adverse au fost raportate în urma tratamentului cu ketoprofen, cu următoarea frecvenţă: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100-<1/10), mai puţin frecvente (>1/1000-<1/100), rare (>1/10000-<1/1000), foarte rare (<1/10000, inclusiv cazurile izolate). Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează că utilizarea anumitor AINS (în special în doze mari şi în tratament de lungă durată) se poate asocia cu un risc uşor crescut de apariţie a evenimentelor trombotice arteriale (de exemplu: infarct miocardic sau accident vascular cerebral) (vezi pct. 4.4). Tulburări hematologice şi limfatice - trombocitopenie, anemie prin hemoragie cronică, rare cazuri de leucopenie şi posibil, agranulocitoză. Tulburări ale sistemului imunitar - foarte rar: edem Quinke şi şoc anafilactic, - erupţii, erupţii cutanate tranzitorii, prurit, urticarie, posibila apariţie a unei crize de astm bronşic sau a bronhospasmului, în special la pacienţii alergici la acidul acetilsalicilic şi alte AINS. Tulburări ale sistemului nervos - frecvent: cefalee, agitaţie, (insomnie, anxietate, coşmaruri), ameţeli, somnolenţă, sincopă, semne şi simptome de inhibare a sistemului nervos central (somnolenţă, fatigabilitate, indispoziţie, depresie, tulburări de concentrare). - foarte frecvent: amnezie, confuzie, migrenă, parestezii, astenie, slăbiciune, vertij. - foarte rar: convulsii. Tulburări oculare - mai puţin frecvent: conjunctivită, durere, sângerări la nivelul retinei, modificări de pigmentaţie pot de asemeni să apară (la mai puţin de 1% dintre pacienţi). Tulburări acustice şi vestibulare - frecvent: tinitus (la 1 până la 3% dintre pacienţi) - mai puţin frecvent: tulburări de auz. Tulburări cardiace - mai puţin frecvent: tahicardia, palpitaţii, insuficienţă cardiacă congestivă, durerile toracice (pot apărea la mai puţin de 1% dintre pacienţi). Tulburări vasculare - mai puţin frecvent: hipertensiunea arterială sau hipotensiunea arterială posturală (pot apărea la mai puţin de 1% dintre pacienţi), vasodilataţie. Mai pot apărea edeme. Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale - astm bronşic, acutizarea astmului bronşic, bronhospasm sau dispnee, (in special la pacienţii sensibili la acid acetilsalicilic sau alte antireumatice nesteroidiene. Tulburări hepatobiliare - creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor; Rar: hepatită. 7 Tulburări gastro-intestinale - antiinflamatoarele nesteroidiene, incluzând ketoprofenul au un efect agresiv asupra mucoasei gastrice, ca urmare a inhibării neselective a ciclooxigenazei, în special COX-1 care protejează mucoasa gastrică. Acest grup de medicamente inhibă sinteza prostaglandinelor, de aceea pot determina iritaţie la nivelul mucoasei gastrice şi ulcer gastric. Au fost raportate tulburări gastro-intestinale ca greaţă, diaree, constipaţie, disconfort gastro-intestinal şi durere abdominală, flatulenţă, vărsături, anorexie, creşterea apetitului alimentar, gastrite, stomatite, xerostomie, sialoree, pancreatită şi, mai rar, colite. La doze de 200 mg pe zi pe cale orală, ketoprofenul accentuează sângerările oculte la nivelul tractului gastro-intestinal: sângerările sunt cu atât mai frecvente cu cât doza este mai mare. Cele mai grave reacţii adverse sunt ulcerul gastro-duodenal, hemoragia gastro-intestinală şi perforaţia intestinală. - mai puţin frecvent: ulcerul peptic, sângerările gastrointestinale sau perforaţia (apar la mai puţin de 1% dintre pacienţi). În timpul tratamentului prelungit, ulcerul peptic apare la mai mult de 1% dintre pacienţi. - foarte frecvent: dispepsie; este cea mai frecventă reacţie adversă (apare la 12% dintre pacienţi). La pacienţii cu tratament cronic cu AINS, pot apărea oricând efecte adverse severe (ulcer peptic, sângerări gastro-intestinale cu perforaţie), fără semne sau simptome de atenţionare. Tulburări hepatobiliare - mai puţin frecvent: au fost raportate disfuncţii hepatice, hepatite, icter (la mai puţin de 1% dintre pacienţi). Dacă apar simptome de disfuncţie hepatică severă, tratamentul cu ketoprofen trebuie întrerupt. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat - frecvent: exantem (la 1 până la 3% dintre pacienţi), prurit, urticarie, eritem, angioedem, eczeme şi alopecie. -mai puţin frecvent: eritem polimorf, dermatită exfoliativă, fotosensibilitate sau fotodermatite, erupţii cutanate buloase (sindrom Stevens-Johnson, sindrom Lyell). Tulburări renale şi ale căilor urinare - au fost raportate cazuri de insuficienţă renală acută, mai ales în caz de antecedente de afectare renală şi/sau hipovolemie, nefrită interstiţială, sindrom nefrotic şi disfuncţii renale în timpul tratamentului cu acest produs. Reacţiile adverse sunt mai frecvente la pacienţii ce primesc concomitent diuretice (8% din cazuri). În cazul monoterapiei cu ketoprofen, reacţiile adverse apar la 3% dintre pacienţi. Semnele şi simptomele în cadrul acestor reacţii adverse apar la 1-3% din cazuri. Tulburări ale aparatului genital şi sânului - mai puţin frecvent: menometroragia. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4.9 Supradozaj La adulţi, principalele semne de supradozaj sunt cefalee, ameţeală, somnolenţă, greaţă, vărsături, hematemeză, melenă, diaree, dureri abdominale, pierderea conştienţei, deprimare respiratorie, convulsii, insuficienţă renală. În caz de intoxicaţie gravă s-au raportat hipotensiune arterială, deprimare respiratorie. Pacientul trebuie transferat imediat într-o unitate specializată unde se va institui tratament simptomatic. 8 Lavajul gastric şi administrarea de cărbune activ pot limita absorbţia ketoprofenului. Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor H 2 , inhibitori ai pompei de protoni şi prostaglandine poate ameliora tulburările gastrointestinale. Nu există antidot specific. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antiinflamatoare şi antireumatice nesteroidiene, derivaţi de acid propionic, codul ATC: M01AE03. Ketoprofenul este un medicament antiinflamator nesteroidian. Este un derivat de acid arilcarboxilic, aparţinând grupului acidului propionic. Are următoarele proprietăţi: - acţiune analgezică periferică şi centrală - acţiune antipiretică - acţiune antiinflamatorie - acţiune inhibitorie de scurtă durată a agregării plachetare. Toate aceste proprietăţi sunt legate de inhibarea sintezei de prostaglandine. S-a dovedit faptul că ketoprofenul are un efect inhibitor asupra sintezei prostaglandinelor şi leucotrienelor prin inhibarea enzimelor din grupul ciclooxigenazelor (cel puţin două izo-enzime: ciclooxigenaza-1 (COX-1) şi ciclooxigenaza 2 (COX-2) care catalizează sinteza prostaglandinelor din ciclul acidului arahidonic. Ketoprofenul stabilizează membrana lizozomală atât in vitro cât şi in vivo, la concentraţii mari are efect inhibitor asupra sintezei leukotrienelor in vitro şi prezintă acţiune antibradikininică. Mecanismul acţiunii antipiretice a ketoprofenului nu este complet elucidat, probabil inhibă sinteza prostaglandinelor la nivelul sistemului nervos central (cel mai probabil la nivelul hipotalamusului). În mai multe modele experimentale ketoprofenul, ca şi alte AINS, a dovedit că are acţiune analgezică centrală. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Ketoprofenul este absorbit rapid din tractul gastro-intestinal. În urma administrării orale a 100 mg ketoprofen, valorile maxime ale concentraţiei plasmatice (10,4 μg/ml) sunt atinse în decurs de 1,22 ore. Biodisponibilitatea, în cazul administrării pe cale orală a 50 mg ketoprofen, este de 90% şi creşte linear odată cu creşterea dozei. Ketoprofenul este prezent sub formă de amestec racemic; profilurile farmacocinetice ale celor 2 enentiomeri sunt similare. Distribuţie Ketoprofenul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 90%, mai ales de albumine. Volumul aparent de distribuţie este de 0,1-0,2 l/kg. Ketoprofenul este distribuit în lichidul sinovial. Valorile concentraţiilor plasmatice determinate după 3 ore de la administrarea a 100 mg ketoprofen sunt de aproximativ 3 μg/ml, iar cele din lichidul sinovial de 1,5 mg/ml. După 9 ore de la administrare, valorile concentraţiilor plasmatice sunt de aproximativ 0,3 μg/ml, iar cele din lichidul sinovial de 0,8 μg/ml, ceea ce demonstrează că ketoprofenul difuzează lent în lichidul sinovial şi este eliminat lent, în timp ce scad concentraţiile plasmatice. Atunci când ketoprofenul este administrat în timpul mesei, biodisponibilitatea sa nu este influenţată, totuşi sunt reduse viteza absorbţiei şi valorile concentraţiilor plasmatice. Valoarea concentraţiei plasmatice maxime determinate după 1,5 ore după administrarea pe 9 cale orală a 50 mg ketoprofen, în timpul mesei, de 4 ori pe zi este de 2,0 μg/ml şi de 3,9 μg/ml după 2 ore, dacă administrarea s-a făcut pe stomacul gol. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale ketoprofenului sunt atinse în decurs de 24 ore de la începerea tratamentului. La vârstnici valoarea concentraţiei plasmatice la starea de echilibru a fost atinsă după 8,7 ore şi a fost de 6,3 μg/ml. Traversează bariera feto-placentară şi hematoencefalică. Metabolizare şi eliminare Ketoprofenul este metabolizat intens, mai ales la nivelul enzimelor microzomale. Este conjugat cu acidul glucuronic şi sub această formă este eliminat din organism. După administrarea ketoprofenului pe cale orală, valoarea clearance-ului plasmatic este de 1,16 ml/min şi kg. Datorită metabolizării sale intense timpul de înjumătăţire prin eliminare este de 2 ore. Ketoprofenul este excretat în urină în proporţie de 70-80%, mai ales sub forma metabolitului glucuronidat (peste 90%). Aproximativ 10% din doza administrată este excretată în scaun. La pacienţii cu insuficienţă renală, eliminarea ketoprofenului este întârziată iar timpul de înjumătăţire prin eliminare este prelungit cu 1 oră. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, ketoprofenul se acumulează în ţesuturi. Metabolizarea şi eliminarea medicamentului par să fie mai reduse la vârstnici. Acest aspect este semnificativ din punct de vedere clinic doar la pacienţii cu insuficienţă renală. 5.3 Date preclinice de siguranţă Toxicitate după doză unică La şoareci, DL50 a ketoprofenului, după administrare orală, este de 360 mg/kg, la şobolani de 160 mg/kg iar la cobai de 1300 mg/kg. DL50 a ketoprofenului este mai mare de câteva ori decât cea a indometacinei. Toxicitate după doze repetate La şobolani, au fost administrate timp de 4 săptămâni doze de 2 mg, 6 mg sau18 mg ketoprofen/kg. 10% dintre animalele cărora li s-a administrat 18 mg ketoprofen/kg au murit în intervalul de timp dintre ziua 6 şi ziua 30; la unii şobolani a fost observată prezenţa ulcerului gastric. În urma administrării la câini a fost observată, în urma administrării acestei doze, doar prezenţa ulcerului gastric, iar toate animalele au supravieţuit. Spre deosebire de cele prezentate anterior, în cazul administrării dozei de 6 mg indometacină/kg procentul de animale care au murit a fost de 50%, iar în cazul administrării dozei de 18 mg indometacină/kg, acesta a fost de 100%. În urma efectuării la şobolani a unui studiu cu durată de 6 luni, în care au fost administrate pe cale orală doze de 3 mg, 6 mg şi 9 mg ketoprofen/kg. După 8 săptămâni, au murit 53% dintre masculii cărora li s-au administrat 6 mg ketoprofen/kg, precum şi 67% dintre masculii şi 20% dintre femelele cărora li s-a administrat 9 mg ketoprofen/kg. La animalele cărora li s-au administrat doza de 9 mg ketoprofen/mg au fost observate scăderea proteinemiei şi hepato-splenomegalie. La animalele care au supravieţuit nu au fost observate modificări patologice semnificative. Carcinogeneză, mutageneză şi afectarea funcţiei de reproducere Studiile de toxicitate a administrării cronice la şoareci (doze de până la 32 mg ketoprofen/kg şi zi) au evidenţiat absenţa potenţialului carcinogen al ketoprofenului. Efectuarea testului Ames a evidenţiat lipsa potenţialului mutagen al ketoprofenului. Ketoprofenul administrat la masculii de şobolan (doze de până la 9 mg ketoprofen/kg şi zi) nu a avut vreun efect semnificativ asupra fertilităţii. La femelele de şobolan cărora li s-au administrat doze de 6 mg sau 9 mg ketoprofen/kg şi zi a fost observată o scădere a numărului locurilor de nidare. La masculii de şobolan şi câine a fost observată inhibarea spermatogenezei. La câini şi babuini a fost observată scăderea greutăţii testiculelor. Teratogenitate Studiile de teratogenitate a ketoprofenului administrat la şoareci, în doze de până la 12 mg ketoprofen/kg şi zi şi la şobolani, în doze de până la 9 mg ketoprofen/kg şi zi nu au evidenţiat efecte teratogene sau embriotoxice. În studii separate efectuate la iepuri, dozele cu efect maternotoxic au fost asociate cu embriotoxicitate dar nu cu teratogenitate. 10 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Lactoză monohidrat Amidon de porumb Povidonă K 30 Stearat de magneziu Film: Opadry II 85F 28751: Alcool polivinilic parţial hidrolizat Dioxid de titan (E 171) Macrogol 3000 Talc 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 2 blistere PVC/Al a câte 10 comprimate filmate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Antibiotice SA Str. Valea Lupului nr. 1, 707410 Iaşi România 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 7719/2015/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2015 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Mai 2015