AUTORIZATIE DE PUNERE PE PIATĂ NR. 11849/2019/01-02 Anexa 2 11850/2019/01-02-03 11851/2019/01-02-03 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Gabagamma 100 mg capsule Gabagamma 300 mg capsule Gabagamma 400 mg capsule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Gabagamma 100 mg Fiecare capsulă conţine gabapentină 100 mg. Excipient cu efect cunoscut: lactoză 22,5 mg. Gabagamma 300 mg Fiecare capsulă conţine gabapentină 300 mg. Excipient cu efect cunoscut: lactoză 67,5 mg. Gabagamma 400 mg Fiecare capsulă conţine gabapentină 400 mg. Excipient cu efect cunoscut: lactoză 90 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsulă Gabagamma 100 mg sunt capsule gelatinoase tari nr. 3, cu corp şi cap de culoare alb opac, conţinând pulbere de culoare albă. Gabagamma 300 mg sunt capsule gelatinoase tari nr. 1, cu corp şi cap de culoare galben opac, conţinând pulbere de culoare albă. Gabagamma 400 mg sunt capsule gelatinoase tari nr. 0, cu corp şi cap de culoare portocaliu opac, conţinând pulbere de culoare albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Epilepsie Gabapentina este indicată ca terapie adjuvantă în tratamentul convulsiilor parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la adulţi şi copii cu vârsta de minimum 6 ani (vezi pct. 5.1). Gabapentina este indicată ca monoterapie în tratamentul convulsiilor parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de minimum 12 ani. Tratamentul durerii neuropate periferice 1 Gabapentina este indicată în tratamentul durerilor din cadrul neuropatiei periferice cum sunt durerea din cadrul neuropatiei diabetice şi nevralgia post-herpetică la adulţi. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Pentru toate indicaţiile, în tabelul 1 este descrisă schema terapeutică de stabilire treptată a dozei, pentru iniţierea tratamentului, recomandată pentru adulţi şi adolescenţi cu vârsta de minimum 12 ani. Recomandările privind dozajul la copii cu vârsta sub 12 ani sunt menţionate într-un alt paragraf al acestui punct. Tabelul 1 SCHEMĂ TERAPEUTICĂ - STABILIREA TREPTATĂ A DOZEI INIŢIALE Ziua 1 300 mg odată pe zi Ziua 2 300 mg de două ori pe zi Ziua 3 300 mg de trei ori pe zi Întreruperea tratamentului cu gabapentină În concordanţă cu practicile clinice curente, dacă tratamentul cu gabapentină trebuie să fie întrerupt, se recomandă ca acest lucru să se facă treptat pe durata unei perioade de minimum o săptămână, indiferent de indicaţie. Epilepsia Epilepsia necesită, în mod normal, un tratament de lungă durată. Schema terapeutică este stabilită de către medicul curant în funcţie de tolerabilitatea pacientului şi eficacitatea tratamentului. Adulţi şi adolescenţi În studiile clinice, dozele eficace au fost cuprinse între 900 şi 3600 mg pe zi. Tratamentul poate fi iniţiat prin stabilirea treptată a dozei, aşa cum a fost descris în Tabelul 1 sau prin administrarea a 300 mg de trei ori pe zi (TID) în Ziua 1. Ulterior, pe baza răspunsului individual al pacientului şi a tolerabilităţii acestuia, doza poate fi mărită în continuare cu 300 mg pe zi la intervale de 2-3 zile până la doza maximă de 3600 mg pe zi. La anumiţi pacienţi, poate fi adecvată stabilirea treptată mai lentă a dozei de gabapentină. Timpul minim necesar pentru atingerea dozei de 1800 mg pe zi este de o săptămână, pentru atingerea dozei de 2400 mg pe zi este de 2 săptămâni în total şi pentru atingerea dozei de 3600 mg pe zi este de 3 săptămâni în total. În cadrul studiilor clinice deschise, de lungă durată, au fost bine tolerate doze de până la 4800 mg pe zi. Doza zilnică totală trebuie divizată în trei prize, iar intervalul de timp maxim dintre doze nu trebuie să depăşească 12 ore pentru a preveni apariţia convulsiilor de întrerupere. Copii cu vârsta peste 6 ani Doza iniţială este cuprinsă între 10 şi 15 mg/kg şi zi şi doza eficace este atinsă prin creşterea treptată a dozelor, pe parcursul unei perioade de aproximativ trei zile. Doza eficace de gabapentină la copiii cu vârsta de minimum 6 ani este de 25 – 30 mg/kg şi zi. În cadrul unui studiu clinic de lungă durată au fost bine tolerate doze de până la 50 mg/kg şi zi. Doza totală zilnică trebuie să fie divizată în trei prize egale, intervalul maxim dintre doze netrebuind să depăşească 12 ore. Nu este necesară monitorizarea concentraţiilor plasmatice de gabapentină pentru a se optimiza terapia cu acest medicament. Mai mult, gabapentina poate fi utilizată în asociere cu alte medicamente antiepileptice fără influenţarea concentraţiilor plasmatice de gabapentină sau a concentraţiilor serice ale altor medicamente antiepileptice. Durerea din neuropatia periferică Adulţi 2 Tratamentul poate fi iniţiat prin stabilirea treptată a dozei, aşa cum este descris în Tabelul 1. În mod alternativ, doza iniţială este de 900 mg pe zi, administrată în trei prize egale. Ulterior, pe baza răspunsului individual al pacientului şi a tolerabilităţii, doza poate fi mărită cu 300 mg pe zi la intervale de 2-3 zile până la doza maximă de 3600 mg pe zi. La anumiţi pacienţi, poate fi adecvată stabilirea treptată mai lentă a dozei de gabapentină. Timpul minim de atingere a dozei de 1800 mg pe zi este de o săptămână, pentru atingerea dozei de 2400 mg pe zi este de 2 săptămâni în total, iar pentru doza de 3600 mg pe zi este de 3 săptămâni în total. În ceea ce priveşte tratamentul durerii din cadrul neuropatiilor periferice, cum sunt durerea din cadrul neuropatiei diabetice periferice şi nevralgia post-herpetică, în studiile clinice, nu au fost investigate eficacitatea şi siguranţa gabapentinei pentru perioade de tratament mai lungi de 5 luni. Dacă un pacient necesită tratament cu durată mai mare de 5 luni pentru durerea neuropatică periferică, medicul curant trebuie să evalueze starea clinică a pacientului şi să stabilească necesitatea unei terapii suplimentare. Recomandare pentru toate indicaţiile terapeutice La pacienţii cu o stare medicală generală compromisă, adică greutate corporală scăzută, după transplant de organe etc., doza trebuie stabilită treptat mai lent, fie prin administrarea de concentraţii mai mici, fie prin intervale de timp mai lungi între creşterea dozei. Utilizarea la pacienţi vârstnici (cu vârsta peste 65 de ani) La pacienţii vârstnici poate fi necesară ajustarea dozei, datorită deteriorării funcţiei renale consecutive vârstei (vezi Tabelul 2). Somnolenţa, edemul periferic şi astenia pot fi mai frecvente în cazul acestor pacienţi. Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală Ajustarea dozei este recomandată la pacienţii cu funcţie renală compromisă, aşa cum este descris în Tabelul 2 şi/sau la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă. La pacienţii cu insuficienţă renală poate fi utilizată gabapentină, conform următoarelor recomandări de dozaj. Tabelul 2 STABILIREA DOZEI DE GABAPENTINĂ LA ADULŢI PE BAZA FUNCŢIEI RENALE Clearance-ul creatininei (ml/min) ≥80 50-79 30-49 15-29 <15c Doza zilnică totalăa (mg pe zi) 900-3600 600-1800 300-900 150b-600 150b-300 a Doza zilnică totală trebuie administrată fracţionat în trei prize. Dozele reduse sunt destinate pacienţilor cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei <79 ml/min). b A se administra în doză de 300 mg, la intervale de două zile. c Pentru pacienţii cu clearance-ul creatininei <15 ml/min, doza zilnică trebuie să fie redusă proporţional cu clearance-ul creatininei (de exemplu pacienţilor cu un clearance al creatininei de 7,5 ml/min trebuie să li se administreze o jumătate din doza zilnică a pacienţilor cu clearance al creatininei de 15 ml/min). Utilizarea la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă Pentru pacienţii anurici, care efectuează şedinţe de hemodializă, care nu au fost trataţi niciodată cu gabapentină, se recomandă o doză iniţială de încărcare de 300 până la 400 mg de gabapentină urmată de doze de 200 până la 300 mg gabapentină, administrate la fiecare 4 ore de şedinţă de hemodializă. Gabapentina nu trebuie administrată în zilele în care pacienţii nu efectuează şedinţe de dializă. Pentru pacienţii cu disfuncţii renale hemodializaţi, doza de întreţinere de gabapentină trebuie să se bazeze pe recomandările din Tabelul 2. În plus faţă de doza de întreţinere, se recomandă o doză suplimentară de 200 până la 300 mg administrată după fiecare patru ore de şedinţă de hemodializă. Mod de administrare Administrare orală. 3 Gabapentina poate fi administrată cu sau fără alimente şi trebuie înghiţită în întregime cu o cantitate suficientă de lichid (de exemplu un pahar cu apă). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la gabapentină sau la oricare dintre excipienţii medicamentului, enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Urticarie medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS) La pacienţii care au luat medicamente antiepileptice, inclusiv gabapentină, s-au raportat reacţii sistemice de hipersensibilitate severe, ameninţătoare de viaţă, cum este urticaria medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS) (vezi pct. 4.8). Este important de remarcat faptul că manifestările iniţiale de hipersensibilitate, cum sunt febra sau limfadenopatia, pot fi prezente chiar dacă erupţia nu este evidentă. În acest caz gabapentina trebuie întreruptă dacă nu se poate stabili o etiologie alternativă pentru aceste semne sau simptome. Anafilaxie Gabapentina poate provoca anafilaxie. Semnele și simptomele aferente cazurilor raportate au inclus dificultăți la respirație, umflare a buzelor, gâtului și limbii și hipotensiune arterială, necesitând tratament de urgență. Pacienții trebuie instruiți să întrerupă administrarea gabapentinei și să solicite asistență medicală de urgenţă în eventualitatea în care prezintă semne sau simptome de anafilaxie (vezi pct. 4.8). Ideație și comportament suicidar La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii, s-au raportat ideaţie suicidară şi comportament suicidar. În urma unei meta - analize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi a comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut. În experiența de după punerea pe piață au fost observate cazuri de ideație și comportament suicidar la pacienții tratați cu gabapentin (vezi pct. 4.8). Pacienţilor (şi îngrijitorilor acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar. Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Întreruperea tratamentului cu gabapentină trebuie luată în considerare în caz de ideație sau comportament suicidar. Pancreatită acută Dacă pe parcursul tratamentului cu gabapentină un pacient dezvoltă pancreatită acută, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8). Convulsii Deşi nu există dovezi privind apariţia convulsiilor de rebound în cazul gabapentinei, întreruperea bruscă a anticonvulsivantelor la pacienţii epileptici poate precipita apariţia formei clinice denumite status epilepticus (vezi pct. 4.2). Similar altor medicamente antiepileptice, în timpul tratamentului cu gabapentină, unii pacienţi pot prezenta o creştere a frecvenţei de apariţie a convulsiilor sau debutul unor noi tipuri de crize. Similar altor medicamente antiepileptice, tentativa de întrerupere a antiepilepticelor administrate concomitent în cadrul tratamentului pacienţilor refractari, trataţi cu mai mult de un antiepileptic, cu scopul de a obţine monoterapia cu gabapentină, are o rată mică de succes. Gabapentina nu este considerată eficace pentru convulsiile primare generalizate de tipul absenţelor, iar la unii pacienţi poate agrava aceste crize. De aceea, gabapentina trebuie utilizată cu precauţie în cazul pacienţilor cu crize mixte, incluzând stări de absenţă. Tratamentul cu gabapentină a fost asociat cu amețeli și somnolență ce poate crește apariția rănirilor accidentale (căderi) la pacienţii vîrstnici. De asemenea, au fost raportate post-marketing, pierderea 4 conștienței, confuzie și afectare mentală. De aceea pacienții trebuie sfătuiți să fie precauți până când se familiarizează cu eventualele reacții ale acestui tratament. Utilizarea concomitentă cu opioide și alte deprimante ale SNC Pacienții ce necesită tratament concomitent cu deprimante ale sistemului nervos central (SNC), inclusiv opioide trebuie atent monitorizați pentru semne ale deprimării sistemului nervos central (SNC) cum sunt somnolență, sedare și depresie respiratorie. Pacienții care utilizează concomitent gabapentină și morfină pot experimenta creșterea concentrației de gabapentină. Doza de gabapentină sau de opioide trebuie redusă corespunzător (vezi pct. 4.5). Se recomandă prudență atunci când se prescrie gabapentină concomitent cu opioide din cauza riscului de depresie a SNC. Într-un studiu de caz-control bazat pe populație, observațional al consumatorilor de opioide, prescrierea concomitentă de opioide și gabapentină a fost asociată cu un risc crescut de deces cauzat de opioide în comparație cu utilizarea numai pe bază de prescripție de opioide (raportul de cote ajustat [aOR], 1,49 [95% CI, 1,18 până la 1,88, p < 0,001]). Deprimare respiratorie Gabapentina a fost asociată cu deprimare respiratorie severă. Pacienții cu funcție respiratorie compromisă, boală respiratorie sau neurologică, insuficiență renală, tratați concomitent cu substanțe cu efect deprimant asupra SNC și vârstnicii pot fi expuși unui risc mai mare de a prezenta această reacție adversă severă. La acești pacienți pot fi necesare ajustări ale dozelor administrate. Utilizarea la pacienți vârstnici (cu vârsta mai mare de 65 ani) Nu au fost efectuate studii sistematice privind utilizarea gabapentinei la pacienţii cu vârsta peste 65 ani. Într-un studiu dublu orb la pacienţi cu durere neuropatică, somnolenţa, edemul periferic şi astenia au apărut într-un procent oarecum mai mare la pacienţii cu vârsta de minimum 65 de ani, comparativ cu pacienţii mai tineri. În plus faţă de aceste rezultate, investigaţiile clinice la acest grup de vârstă nu au indicat evenimente adverse diferite faţă de cele observate la pacienţii mai tineri. Utilizarea la copii și adolescenți Efectele tratamentului de lungă durată cu gabapentină (mai mult de 36 de săptămâni) asupra procesului de învăţare, a inteligenţei şi dezvoltării la copii şi adolescenţi nu au fost studiate în mod adecvat. Prin urmare, beneficiile tratamentului de lungă durată trebuie analizate comparativ cu riscurile potenţiale ale unei astfel de terapii. Abuz și dependență S-au raportat cazuri de abuz și dependență în baza de date post-marketing. Pacienții trebuie evaluați atent pentru antecedente de abuz de medicamente și observați pentru semne de abuz de gabapentină, cum sunt comportament de consumator de droguri, creșterea dozei, dezvoltarea toleranței. Teste de laborator În cazul determinării semi-cantitative a proteinelor totale din urină, folosind testele dipstick, pot fi obţinute rezultate fals pozitive. De aceea, se recomandă verificarea unor astfel de rezultate pozitive ale testului dipstick, prin metode bazate pe principii analitice diferite, cum sunt metoda biuretei, metode turbidimetrice sau dye-binding sau prin utilizarea acestor metode alternative încă de la început. Excipienți cu efect cunoscut Gabagamma conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Există rapoarte spontane și în literatură de cazuri de depresie respiratorie, sedare și deces asociate cu gabapentina atunci când este administrată concomitent cu deprimante ale SNC, inclusiv opioide. În unele dintre aceste rapoarte, autorii au considerat combinația de gabapentină cu opioide ca o preocupare deosebită la pacienții care eșuează, la vârstnici, la pacienții cu boală respiratorie subiacentă gravă, la pacienții care utilizează simultan a mai multe medicamente pentru a trata o singură boală sau afecțiune și la cei cu tulburări de abuz de substanțe. 5 Într-un studiu clinic realizat la voluntari sănătoşi (N=12), administrarea unei capsule cu eliberare controlată care conţine 60 mg morfină cu 2 ore înainte de administrarea unui comprimat de 600 mg gabapentină, a determinat creşterea ASC medii a gabapentinei cu 44%, comparativ cu administrarea gabapentinei fără morfină. Prin urmare, pacienţii care necesită tratament concomitent cu opioide trebuie să fie atent monitorizaţi privind apariţia semnelor de deprimare a SNC, cum ar fi somnolenţa, iar doza de gabapentină sau de morfină trebuie redusă corespunzător. Nu au fost observate interacţiuni între gabapentină şi fenobarbital, fenitoină, acid valproic sau carbamazepină. Farmacocinetica gabapentinei la starea de echilibru este similară la subiecţii sănătoşi şi la pacienţii epileptici trataţi cu astfel de medicamente antiepileptice. Administrarea concomitentă de gabapentină şi contraceptive orale care conţin noretindronă şi/sau etinilestradiol, nu influenţează farmacocinetica la starea de echilibru a niciunui component. Administrarea concomitentă de gabapentină cu antiacide conţinând aluminiu şi magneziu reduce biodisponibilitatea gabapentinei cu până la 24%. Se recomandă administrarea de gabapentină în primele două ore după administrarea antiacidelor. Eliminarea renală de gabapentină nu este alterată de probenecid. S-a observat o uşoară scădere a excreţiei renale de gabapentină, în cazul administrării concomitente cu cimetidină, dar nu se aşteaptă să aibă semnificaţie clinică. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Riscul legat de epilepsie şi de medicamentele antiepileptice în general Riscul malformaţiilor congenitale este crescut de 2-3 ori la descendenţii mamelor tratate cu un medicament antiepileptic. Malformaţiile congenitale cel mai frecvent raportate sunt cheiloschizis, malformaţii cardio-vasculare şi defecte ale tubului neural. Terapia combinată cu mai multe medicamente antiepileptice poate fi asociată cu un risc mai mare de malformaţii congenitale decât monoterapia, prin urmare este important ca monoterapia să fie indicată ori de câte ori este posibil. Femeilor care intenţionează să rămână gravide sau se află la vârsta fertilă trebuie să li se acorde sfaturi medicale de specialitate. De asemenea, necesitatea tratamentului antiepileptic trebuie reevaluat la femeile care doresc să rămână gravide. Tratamentul anticonvulsivant nu trebuie întrerupt brusc, deoarece aceasta poate determina apariţia convulsiilor de întrerupere, care pot avea consecinţe grave atât pentru mamă, cât şi pentru copil. Întârzierea dezvoltării la copiii mamelor cu epilepsie a fost rar observată. Nu este posibil de stabilit diagnosticul etiologic diferenţial, adică dacă întârzierea dezvoltării este cauzată de factori genetici, sociali, epilepsie maternă sau de tratamentul cu antiepileptice. Riscul legat de gabapentină Gabapentina traversează placenta umană. Nu există date sau există o cantitate limitată de date despre utilizarea gabapentinei la gravide. Studiile la animale au arătat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. Gabapentina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, decât dacă beneficiul scontat pentru mamă depăşeşte net riscul potenţial la făt. Nu se poate concluziona cu precizie dacă riscul crescut de malformaţii congenitale este asociat cu administrarea gabapentinei în timpul sarcinii, este datorat epilepsiei în sine sau terapiei concomitente cu alte medicamente antiepileptice în timpul fiecărei sarcini evaluate. Alăptarea Gabapentina se excretă în laptele uman. Deoarece nu se cunosc efectele gabapentinei asupra sugarului alăptat, administrarea acesteia la mamele care alăptează se face cu prudenţă. 6 Gabapentina se administrează femeilor care alăptează doar dacă beneficiul terapeutic la mamă depăşeşte clar riscul potenţial la sugar. Fertilitatea Nu există niciun efect asupra fertilităţii în studiile la animale (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Gabapentina poate avea influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Gabapentina acţionează asupra sistemului nervos central şi poate determina somnolenţă, ameţeli şi alte simptome asociate. Chiar dacă reacţiile adverse raportate au fost de intensitate uşoară sau medie, acestea pot fi potenţial periculoase la pacienţii care conduc vehicule sau folosesc utilaje. Acestea survin, în special, la iniţierea tratamentului şi după creşterea dozei. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse raportate în timpul studiilor clinice efectuate în epilepsie (terapie adjuvantă şi monoterapie) şi durere neuropatică sunt prezentate în lista de mai jos pe aparate, sisteme, organe şi în funcţie de frecvenţă, care este definită astfel: (foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) şi rare (≥1/10000 şi <1/1000). Atunci când o reacţie adversă a fost observată cu frecvenţe diferite în studiile clinice, aceasta a fost înregistrată cu cea mai mare frecvenţă raportată. Reacţiile suplimentare raportate din experienţa după punerea pe piaţă sunt incluse la categoria “cu frecvenţă necunoscută” (care nu poate fi estimată din datele disponibile), cu caractere italice, în lista de mai jos. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Reacţii adverse la medicament Sistemele şi aparatele organismului Infecţii şi infestări Foarte frecvente Frecvente leucopenie trombocitopenie Infecţii virale pneumonie, infecţie respiratorie, infecţie urinară, infecţie, otită medie Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută reacţii alergice (de exemplu urticarie) sindrom de hipersensibilitate, o reacție sistemică cu prezentare variată incluzând febră, urticarie, hepatită, limfadenopatie, eozinofilie și uneori alte semne și simptome, anafilaxie (vezi pct. 4.4) Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Mai puțin frecvente anorexie, creşterea apetitului alimentar hiperglicemie (observată cel mai adesea la pacienții cu diabet zaharat) hipoglicemie (observată cel mai adesea la pacienții cu diabet zaharat) hiponatriemie Rare Cu frecvență necunoscută Tulburări psihice Frecvente Mai puțin frecvente Cu frecvenţă necunoscută ostilitate, confuzie şi labilitate emoţională, depresie, anxietate, nervozitate, gândire anormală agitație halucinaţii, ideație suicidară 7 Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cu frecvenţă necunoscută somnolenţă, ameţeli, ataxie convulsii, hiperkinezie, dizartrie, amnezie, tremor, insomnie, cefalee, senzaţii de parestezie, hipoestezie, tulburări de coordonare, nistagmus, reflexe crescute, scăzute sau absente hipokinezie, deficiență mintală pierderea conștienței alte tulburări de mişcare (de exemplu choreoatetoză, dischinezie, distonie) tulburări de vedere cum sunt ambliopia, diplopia vertij tinitus Tulburări oculare Frecvente Tulburări acustice şi vestibulare Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Tulburări vasculare Frecvente Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Frecvente Rare Tulburări gastro-intestinale Frecvente palpitaţii disfagie pancreatită Mai puțin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Tulburări hepatobiliare Cu frecvenţă necunoscută Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente hepatită, icter Cu frecvenţă necunoscută hipertensiune arterială, vasodilataţie dispnee, bronşită, faringită, tuse, rinită deprimare respiratorie vărsături, greaţă, afecţiuni dentare, gingivită, diaree, dureri abdominale, dispepsie, constipaţie, gât şi gură uscate, flatulenţă edem facial, purpură cel mai adesea descrisă ca echimoze provocate de traumatisme fizice, erupţii cutanate tranzitorii, prurit, acnee sindrom Stevens-Johnson, edem angioneurotic, eritem polimorf, alopecie, erupție medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (vezi pct. 4.4) Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Tulburări renale şi ale căilor urinare Cu frecvenţă necunoscută Tulburări ale aparatului genital şi sânului Frecvente Cu frecvenţă necunoscută artralgie, mialgie, dorsalgii, contracţii musculare rabdomioliză, mioclonie insuficienţă renală acută, incontinenţă urinară impotenţă hipertrofie a sânului, ginecomastie, disfuncție sexuală (inclusiv modificări ale libidoului, tulburări de ejaculare și anorgasmie) Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Investigaţii diagnostice Frecvente Mai puţin frecvente fatigabilitate, febră edem periferic, mers anormal, astenie, durere, stare generală de rău, sindrom cu simptomatologie asemănătoare gripei edem generalizat reacţii de întrerupere (în special anxietate, insomnie, greaţă, dureri, transpiraţie), dureri toracice. Au fost raportate morţi subite inexplicabile pentru care nu a fost stabilită o relaţie cauzală cu tratamentul cu gabapentină. scădere a numărului leucocitelor (numărătoarea celulelor albe), creştere în greutate creşteri ale valorilor serice ale enzimelor hepatice 8 Cu frecvenţă necunoscută Leziuni şi intoxicaţii Frecvente Mai puțin frecvente SGOT (AST), SGPT (ALT) şi ale bilirubinei creșterea creatin-fosfokinazei din sânge leziuni accidentale, fracturi, escoriaţii cădere În timpul tratamentului cu gabapentină au fost raportate cazuri de pancreatită acută. Relaţia de cauzalitate cu gabapentina este neclară (vezi pct. 4.4). La pacienţii hemodializaţi, din cauza insuficienţei renale în stadiul terminal, a fost raportată miopatia cu valori crescute de creatinkinază. Infecţiile tractului respirator, otita medie, convulsiile şi bronşita au fost raportate doar în cazul studiilor clinice efectuate la copii. În plus, în studiile clinice efectuate la copii, au fost raportate frecvent comportament agresiv şi hiperkinezie. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4.9 Supradozaj La supradoze de gabapentină de până la 49 g nu a fost observată toxicitate acută, care poate pune viaţa în pericol. Simptomele de supradozaj includ ameţeli, diplopie, dizartrie, somnolenţă, letargie şi diaree uşoară. În urma tratamentului de susţinere a funcţiilor vitale, toţi pacienţii s-au recuperat complet. Absorbţia redusă a gabapentinei la doze mari poate limita absorbţia medicamentului în caz de supradozaj şi, în consecinţă, poate reduce gradul de intoxicaţie. Supradozele de gabapentină, în special în asociere cu alte medicamente deprimante ale sistemului nervos central, pot determina coma. Deşi gabapentina poate fi eliminată prin hemodializă, pe baza experienţei anterioare s-a demonstrat faptul că, de obicei, aceasta nu este necesară. Totuşi, hemodializa poate fi indicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Doza orală letală de gabapentină nu a fost identificată la şoarecii şi şobolanii la care s-au administrat doze mari de 8000 mg/kg. Semnele de intoxicaţie acută la animale au inclus ataxia, dificultăţi de respiraţie, ptoza, hipoactivitatea sau hiperexcitabilitatea. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: alte antiepileptice, codul ATC: N02BF01. Mecanismul de acțiune Gabapentina intră cu ușurință în creier și previne convulsii la o serie de modele animale de epilepsie. Gabapentina nu are afinitate nici pentru receptorul GABAA sau GABAB și nici nu modifică metabolismul GABA. Nu se leagă de alți receptori de neurotransmițători ai creierului și nu interacționează cu canalele de sodiu. Gabapentina se leagă cu afinitate mare de subunitatea alfa2-delta a canalelor de calciu voltaj-dependente și se presupune că legarea la subunitatea alfa2-delta poate fi implicată în efectele anti-convulsii ale gabapentinei la animale. Screening-ul pe panou larg nu sugerează alte ținte de droguri în afară de alfa2-delta. 9 Dovezile din mai multe modele preclinice informează că activitatea farmacologică a gabapentinei poate fi mediată prin legarea la alfa2-delta printr-o reducere a eliberării neurotransmițătorilor excitatori în regiunile sistemului nervos central. O astfel de activitate poate sta la baza activității anti-convulsivante a gabapentinei. Relevanța acestor acțiuni ale gabapentinei pentru efectele anti-convulsivante la om rămâne de stabilit. Eficacitate și siguranță clinică Un studiu clinic privind tratamentul adjuvant al convulsiilor parţiale, la copii cu vârsta cuprinsă între 3 şi 12 ani, a evidenţiat o diferenţă numerică, dar nesemnificativă din punct de vedere statistic, de 50% a ratei de răspuns în favoarea gabapentinei, comparativ cu placebo. O analiză suplimentară retrospectivă a răspunsului la tratament, evaluat în funcţie de vârstă, nu a evidenţiat un efect semnificativ statistic al vârstei, fie ca variabilă continuă, fie intermitentă (grupe de vârstă 3-5 ani şi 6-12 ani). Datele acestei analize retrospective sunt prezentate în tabelul de mai jos: Răspuns (ameliorare cu ≥50%) în funcţie de tratament şi vârsta populaţiei MITT* Grupa de vârstă <6 ani 6 până la 12 ani Placebo 4/21 (19%) 17/99 (17,2%) Gabapentină 4/17 (23,5%) 20/96 (20,8%) Valoarea - p 0,7362 0,5144 * Populaţia în intenţie de tratament modificată a fost definită ca toţi pacienţii randomizaţi la medicaţia din studiu, care au prezentat convulsii evaluabile, timp de 28 zile, atât la momentul iniţial cât şi în timpul studiului dublu-orb. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţia După administrarea orală, concentraţiile plasmatice maxime ale gabapentinei au fost atinse în decurs de 2- 3 ore. Biodisponibilitatea gabapentinei (proporţia din doza absorbită) tinde să scadă odată cu creşterea dozei. Biodisponibilitatea absolută a unei capsule de 300 mg este aproximativ 60%. Alimentele, incluzând dieta bogată în grăsimi, nu au un efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii gabapentinei. Farmacocinetica gabapentinei nu este influenţată în urma administrării dozelor repetate. Deşi în studiile clinice concentraţiile plasmatice de gabapentină au fost, în general, cuprinse între 2 micrograme/ml şi 20 micrograme/ml, astfel de concentraţii nu au fost predictive pentru siguranţă sau eficacitate. Parametrii farmacocinetici sunt prezentaţi în Tabelul 3. Tabel 3 Parametrii farmacocinetici medii (% CV) la starea de echilibru, la intervale de 8 ore după administrarea gabapentinei Parametrul farmacocinetic %CV (24) (18) (12) (24) NA 300 mg (N=7) Medie 4,02 2,7 5,2 24,8 NA Cmax (micrograme/ml) tmax (hr) t1/2 (hr) ASC(0-8) micrograme•hr/ml) Ae% (%) 400 mg (N=14) Medie 5,74 2,1 10,8 34,5 47,2 Cmax = Concentraţia plasmatică maximă la starea de echilibru tmax = timpul până la atingerea Cmax t1/2 = timpul de înjumătăţire plasmatică ASC(0-8) = aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp, de la momentul 0 până la 8 ore după administrarea dozei ASC(0-8) = zona la starea de echilibru sub curba concentrației plasmatice-timp de la 0 la 8 ore după administrare Ae% = procentul din doza excretată nemodificată în urină de la momentul 0 până la 8 ore după administrarea dozei NA = Nu este disponibil 800 mg (N=14) Medie 8,71 1,6 10,6 51,4 34,4 %CV (29) (76) (41) (27) (37) %CV (38) (54) (89) (34) (25) Distribuţia 10 Gabapentina nu se leagă de proteinele plasmatice şi are un volum de distribuţie egal cu 57,7 litri. La pacienţii cu epilepsie, concentraţiile de gabapentină în lichidul cefalorahidian (LCR) sunt de aproximativ 20% din valoarea corespunzătoare concentraţiei plasmatice minime la starea de echilibru. Gabapentina este prezentă în laptele femeilor care alăptează. Metabolizarea Nu există dovezi privind metabolizarea gabapentinei la om. Gabapentina nu are efect inductor asupra funcţiilor mixte ale enzimelor hepatice oxidante responsabile de metabolizarea medicamentului. Eliminarea Gabapentina este eliminată sub formă nemodificată, exclusiv pe cale renală. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este independent de doza administrată şi variază de la 5 până la 7 ore. La pacienţii vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă renală, clearance-ul plasmatic al gabapentinei este scăzut. Constanta ratei de eliminare a gabapentinei, clearance-ul plasmatic şi clearance-ul renal sunt direct proporţionale cu clearance-ul creatininei. Gabapentina este eliminată din plasmă prin hemodializă. Se recomandă ajustarea dozelor la pacienţii cu funcţia renală afectată sau la pacienţii hemodializaţi (vezi pct. 4.2). Farmacocinetica gabapentinei la copii a fost evaluată la 50 de subiecţi cu vârste cuprinse între o lună şi 12 ani. În general, concentraţiile plasmatice ale gabapentinei la copii > 5 ani sunt similare celor de la adulţi, doza fiind calculată în mg/kg. Într-un studiu de farmacocinetică pe 24 de subiecți copii și adolescenți sănătoși cu vârsta cuprinsă între 1 lună și 48 de luni, s-a observat o expunere (ASC) cu aproximativ 30 % mai mică, o Cmax mai mică și un clearance mai mare pe greutate corporală în comparație cu datele disponibile raportate la copiii cu vârsta peste 5 ani. Liniaritate/ne-liniaritate Biodisponibilitatea gabapentinei (proporţia absorbită din doză) scade proporţional cu creşterea dozei, ceea ce arată non-liniaritatea parametrilor farmacocinetici, care includ parametrii de biodisponibilitate (F), de exemplu: Ae%, ClIF, Vd/F. Profilul farmacocinetic de eliminare al gabapentinei (parametrii farmacocinetici care nu includ F, cum sunt Clr şi t1/2) este cel mai bine descris de parametrii farmacocinetici liniari. Concentraţiile plasmatice ale gabapentinei la starea de echilibru sunt predictibili pe baza datelor obţinute după administrarea de doze unice. 5.3 Date preclinice de siguranţă Carcinogeneza Gabapentina a fost administrată în hrană la şoareci, în doze de 200, 600 şi 2000 mg/kg şi zi şi la şobolani în doze de 250, 1000 şi 2000 mg/kg şi zi, timp de doi ani. Doar la şobolanii de sex masculin, la cea mai mare doză administrată, s-a evidenţiat o creştere semnificativă statistic a incidenţei tumorilor celulelor acinare pancreatice. În cazul administrării la şobolani a dozei de 2000 mg/kg şi zi, concentraţiile plasmatice maxime ale substanţei active sunt de 10 ori mai mari decât cele determinate la om, după administrarea unei doze de 3600 mg pe zi. Tumorile celulelor acinare pancreatice, observate la masculii de şobolan, prezintă un grad mic de malignitate, nu au afectat supravieţuirea, nu au metastazat şi nu au invadat ţesutul înconjurător şi au fost similare celor observate în cadrul grupelor de control corespondente. De aceea, relevanţa pe care o au aceste tumori ale celulelor acinare pancreatice pentru riscul carcinogen la om nu este clară. Mutageneza Gabapentina nu a demonstrat potenţial genotoxic. In vitro, în testele standard utilizând culturi bacteriene sau celule de mamifere, gabapentina nu s-a dovedit a fi mutagenă. Gabapentina nu a indus apariţia aberaţiilor cromozomiale structurale în celulele de mamifere in vitro şi in vivo şi nu a indus formarea micronucleilor în celulele de măduvă osoasă prelevată de la hamsteri. Afectarea fertilităţii Nu s-au observat reacţii adverse asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere la şobolani, în urma 11 administrării de doze de până la 2000 mg/kg (de aproximativ cinci ori mai mari decât doza maximă zilnică administrată la om, calculată în mg/m2 suprafaţă corporală). Teratogeneza Gabapentina nu creşte incidenţa malformaţiilor congenitale la descendenţii şoarecilor, şobolanilor sau iepurilor, comparativ cu grupurile de control, în urma administrării de doze de până la 50, 30 respectiv 25 de ori mai mari decât doza zilnică de 3600 mg administrată la om (de patru, cinci, respectiv opt ori decât doza maximă zilnică administrată la om, calculată în mg/m2). La rozătoare, gabapentina induce întârzierea osificării craniului, vertebrelor, membrelor anterioare şi posterioare, fenomen indicator pentru retardul creşterii fetuşilor. Aceste efecte au apărut în urma administrării orale în timpul organogenezei, la femelele de şoarece gestante, a dozelor de 1000 sau 3000 mg/kg şi zi şi a dozelor de 500, 1000 sau 2000 mg/kg la şobolani, înainte de, în timpul împerecherii şi pe toată durata gestaţiei. Aceste doze sunt de aproximativ 1-5 ori mai mari decât doza de 3600 mg administrată la om, calculată în mg/m2. Nu s-au observat efecte la femelele de şoarece gestante la care s-au administrat 500 mg/kg şi zi (aproximativ 1/2 din doza zilnică administrată la om, calculată în mg/m2). S-a observat o creştere a incidenţei hidroureterului şi/sau hidronefrozei la şobolanii la care s-a administrat o doză de 2000 mg/kg şi zi - într-un studiu de toxicitate asupra fertilităţii şi asupra funcţiei de reproducere, 1500 mg/kg şi zi - într-un studiu de teratogenitate şi doze de 500, 1000 şi 2000 mg/kg şi zi - într-un studiu privind expunerea peri- şi postnatală). Semnificaţia clinică a acestor rezultate nu este cunoscută, dar au fost asociate cu întârzierea dezvoltării fetuşilor. Aceste doze sunt de aproximativ 1 până la 5 ori mai mari decât doza de 3600 mg administrată la om, exprimată în mg/m². Într-un studiu de teratogenitate, realizat la iepuri, s-a observat o creştere a pierderilor fetală post- implantare, la doze de 60, 300 şi 1500 mg/kg şi zi, administrate în timpul organogenezei. Aceste doze sunt de aproximativ 1/4 până la de 8 ori mai mari decât doza zilnică de 3600 mg, administrată la om, calculată în mg/m2. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Gabagamma 100 mg Conţinutul capsulei Lactoză monohidrat Amidon de porumb Talc Capsula Gelatină Dioxid de titan (E 171) Gabagamma 300 mg Conţinutul capsulei Lactoză monohidrat Amidon de porumb Talc Capsula Gelatină Dioxid de titan (E 171) Oxid galben de fer (E 172) Gabagamma 400 mg Conţinutul capsulei 12 Lactoză monohidrat Amidon de porumb Talc Capsula Gelatină Dioxid de titan (E171) Oxid galben de fer (E172) Oxid roşu de fer (E 172) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25C, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Gabagamma 100 mg Cutie cu 5 blistere din Al/PVC a câte 10 capsule. Cutie cu 10 blistere din Al/PVC a câte 10 capsule. Gabagamma 300 mg Gabagamma 400 mg Cutie cu 2 blistere din Al/PVC a câte 10 capsule. Cutie cu 5 blistere din Al/PVC a câte 10 capsule. Cutie cu 10 blistere din Al/PVC a câte 10 capsule. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Wörwag Pharma GmbH & Co. KG Flugfeld-Allee 24, 71034 Böblingen Germania 8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Gabagamma 100 mg 11849/2019/01-02 Gabagamma 300 mg 11850/2019/01-02-03 Gabagamma 400 mg 11851/2019/01-02-03 13 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Aprilie 2025 14