AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8342/2015/01 Anexa 2 8343/2015/01 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Coryol 3,125 mg comprimate Coryol 6, 25 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Coryol 3,125 mg Fiecare comprimat conţine carvedilol 3,125 mg. Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 75, 375 mg şi zahăr 5 mg. Coryol 6, 25 mg Fiecare comprimat conţine carvedilol 6,25 mg. Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 72,25 mg şi zahăr 5 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat Coryol 3,125 mg Comprimate rotunde, uşor biconvexe, de culoare albă. Coryol 6,25 mg Comprimate ovale, uşor biconvexe, de culoare albă, având pe una dintre feţe marcat „S2”, iar pe cealaltă faţă o linie mediană. Comprimatele pot fi divizate în două părţi egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice - - - Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale. Tratamentul anginei pectorale cronice stabile. Tratamentul insuficienţei cardiace cronice. 4.2 Doze şi mod de administrare Dozele trebuie stabilite pentru fiecare pacient în parte. Tratamentul trebuie iniţiat cu doza minimă eficace, care trebuie crescută treptat, până la obținerea efectului terapeutic optim. După administrarea primei doze şi la fiecare creştere a dozei, se recomandă determinarea valorilor tensiunii arteriale în 1 ortostatism, la o 1 oră după administrare, pentru a exclude apariția unei hipotensiuni arteriale ortostatice. Tratamentul cu carvedilol trebuie întrerupt treptat prin scăderea treptată a dozei într-un interval de 1 până la 2 săptămâni. Dacă tratamentul a fost întrerupt mai mult de 2 săptămâni, trebuie reluat cu doza minimă eficace. Hipertensiune arterială esenţială Doza zilnică iniţială recomandată este de 12,5 mg carvedilol, administrată dimineaţa, după micul dejun sau de 6,25 mg carvedilol, administrată de două ori pe zi (dimineaţa şi seara). După 7 până la 14 zile de tratament, posibil chiar după 2 zile, doza poate fi crescută până la 25 mg carvedilol, administrată dimineaţa sau o doză de 12,5 mg carvedilol, administrată de două ori pe zi. După 14 zile de tratament, doza poate fi crescută în continuare, până la 25 mg carvedilol, administrată de două ori pe zi. În tratamentul hipertensiunii arteriale doza maximă zilnică este de 25 mg carvedilol, administrată de două ori pe zi. Doza iniţială recomandată în tratamentul hipertensiunii arteriale la pacienţii cu insuficienţă cardiacă este de 3,125 mg carvedilol, administrată de două ori pe zi Angină pectorală cronică stabilă Doza iniţială recomandată este de 12,5 mg carvedilol, administrată de două ori pe zi. După 7 până la 14 zile de tratament posibil chiar după 2 zile, doza poate fi crescută până la 25 mg carvedilol, administrată de două ori pe zi. Doza maximă zilnică recomandată în tratamentul anginei pectorale cronice este de 25 mg carvedilol, administrată de două ori pe zi). În tratamentul anginei pectorale la pacienţii cu insuficienţă cardiacă doza maximă zilnică recomandată este de 3,125 mg carvedilol, administrată de două ori pe zi. Insuficienţă cardiacă cronică Carvedilolul este recomandat în tratamentul insuficienţei cardiace cronice uşoare, până la moderată şi severă, ca adjuvant al terapiei standard cu diuretice, inhibitori ai ECA sau glicozide tonicardiace. Poate fi administrat şi pacienţilor care nu tolerează inhibitori ai ECA. Carvedilolul poate fi administrat numai pacientului stabil clinic în urma tratamentului cu diuretice, inhibitori ai ECA sau glicozide tonicardiace. Doza trebuie stabilită pentru fiecare pacient în parte. În primele 2 până la 3 ore după administrarea dozei iniţiale şi la creşterea dozei, pacientul trebuie monitorizat, testându-se tolerabilitatea pacientului. Dacă frecvenţa cardiacă scade sub 55 bătăi pe minut, doza de carvedilol trebuie scăzută. Dacă apar simptome de hipotensiune arterială, pentru început trebuie avută în vedere scăderea dozei de diuretice sau de inhibitori ai ECA; dacă aceste măsuri nu sunt eficace, se recomandă scăderea dozei de carvedilol. La iniţierea tratamentului cu carvedilol sau la creşterea dozei, poate apărea agravarea tranzitorie a simptomelor insuficienţei cardiace. În acest caz, trebuie crescută doza de diuretice. Poate fi necesară scăderea temporară a dozei de carvedilol sau chiar întreruperea administrării carvedilolului. După ce pacientul este stabil clinic, tratamentul cu carvedilol sau creşterile dozei pot fi reluate. Doza iniţială este de 3,125 mg carvedilol , administrată de două ori pe zi. Dacă doza iniţială este bine tolerată, se poate crește doza la intervale de două săptămâni, până la doza eficace. Următoarea doză este de 6,25 mg carvedilol, de două ori pe zi, apoi 12,5 mg carvedilol, de două ori pe zi şi în final, 25 mg carvedilol, de două ori pe zi. Pacientului trebuie să i se administreze cea mai mare doză bine tolerată. Doza maximă recomandată este de 25 mg carvedilol, administrată de două ori pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală de peste 85 kg, doza poate fi crescută cu precauţie până la 50 mg carvedilol, administrată de două ori pe zi. 2 Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei. Copii şi adolescenţi Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării carvedilolului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Pacienţi cu insuficienţă hepatică Coryol nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Pacienţi cu insuficienţă renală La pacienţii cu valoarea tensiunii arteriale sistolice peste 100 mm Hg nu este necesară ajustarea dozei (vezi şi pct. 4.4). Mod de administrare Comprimatele trebuie administrate cu lichid. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă comprimatele trebuie administrate cu alimente pentru ca absorbţia medicamentului să fie mai lentă şi să se reducă riscul apariţiei hipotensiunii arteriale ortostatice. 4.3 Contraindicaţii           Hipersensibilitate la carvedilol sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Insuficienţă cardiacă decompensată/instabilă. Bloc atrioventricular grad doi sau trei, în lipsa unui pacemaker. Bradicardie severă (<50 bătăi pe minut). Şoc cardiogen. Sindromul sinusului bolnav (inclusiv bloc sino-atrial). Hipotensiune arterială severă (tensiune arterială sistolică <85 mm Hg). Bronhopneumopatie cronică obstructivă cu obstrucţie bronşică (vezi pct. 4.4). Antecedente de bronhospasm sau astm bronşic Disfuncţie hepatică semnificativă clinic. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Insuficienţă cardiacă cronică La pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică, la creşterea dozei de carvedilol poate să apară agravarea insuficienţei cardiace sau a retenţiei de lichide. În acest caz, doza de diuretic trebuie crescută, în timp ce doza de carvedilol trebuie menţinută la fel, până la stabilizarea stării clinice a pacientului. În unele cazuri, poate fi necesară scăderea dozei de carvedilol sau întreruperea temporară a tratamentului. Astfel de episoade nu exclud creşterea ulterioară cu succes a dozei de carvedilol. Carvedilol trebuie utilizat cu precauţie în asociere cu glicozide tonicardiace, deoarece atât digitalicele cât şi carvedilolul prelungesc timpul de conducere atrioventriculară (vezi pct 4.5). Funcţia renală în insuficienţa cardiacă cronică A fost observată deteriorarea reversibilă a funcţiei renale în timpul tratamentului cu carvedilol la pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică, cu tensiune arterială scăzută (sistolică <100 mm Hg), boală coronariană ischemică şi ateroscleroză generalizată şi/sau afectare renală subiacentă. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă care prezintă aceşti factori de risc, trebuie monitorizată funcţia renală în timpul creşterii dozei de carvedilol și dacă funcţia renală se deteriorează semnificativ trebuie scăzută doza sau trebuie întreruptă administrarea. Disfuncţie ventriculară stângă după infarct miocardic acut Înaintea iniţierii tratamentului cu carvedilol, pacientul trebuie stabilizat clinic, cu un inhibitor ECA cu cel puţin 48 ore anterior, în doză stabilă pentru cel puţin 24 ore. Boală pulmonară obstructivă cronică 3 La pacienţii cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) cu componentă bronhospastică, care nu sunt trataţi cu medicamente pe cale orală sau inhalatorie, trebuie să li se administreze cu prudență carvedilolul decât dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscul potenţial. La pacienţii cu tendinţă la bronhospasm poate apare insuficienţă respiratorie, ca rezultat al unei posibile creşteri a rezistenţei în căile respiratorii. În timpul iniţierii tratamentului cu carvedilol şi la creşterea dozelor, pacienţii trebuie strict monitorizaţi, iar doza de carvedilol trebuie scăzută la apariția semnelor de obstrucţie bronşică în timpul tratamentului. Diabet zaharat La pacienţii cu diabet zaharat, carvedilolul trebuie administrat cu precauţie, deoarece semnele precoce ale hipoglicemiei acute pot fi mascate sau atenuate. La pacienţii cu diabet zaharat insulino-dependent, sunt de preferat alternative terapeutice la tratamentul cu beta-blocante. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică şi diabet zaharat, administrarea carvedilolului poate fi asociată cu afectarea controlului glicemic. Prin urmare, este necesară monitorizarea atentă a pacienţilor cu diabet zaharat la care se administrează carvedilol, prin determinarea periodică a glicemiei, în mod special pe parcursul creşterii dozelor şi, dacă este necesar, ajustarea medicaţiei antidiabetice (vezi pct 4.5). Boală vasculară periferică Carvedilolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu boală vasculară periferică, deoarece beta blocantele adrenergice pot induce sau agrava simptomatologia unei insuficienţe arteriale. Cu toate acestea, deoarece carvedilolul prezintă şi proprietăţi alfa-blocante, acest efect este în mare măsură contrabalansat. Sindromul Raynaud Carvedilol trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu tulburări ale circulaţiei periferice (sindrom Raynaud), deoarece pot exista exacerbări ale simptomelor. Tireotoxicoză Carvedilol poate masca simptomele tireotoxicozei. Anestezie şi intervenţii chirurgicale majore Se recomandă precauţie la pacienţii care urmează să fie supuşi unei intervenţii chirurgicale, din cauza efectelor inotrop negative sinergice ale carvedilolului şi medicamentelor anestezice (vezi pct. 4.5). Bradicardie Carvedilolul poate induce bradicardie. Dacă frecvenţa cardiacă a pacientului scade sub 55 bătăi pe minut, doza de carvedilol trebuie scăzută. Hipersensibilitate Se recomandă precauţie în administrarea carvedilolului la pacienţii cu reacţii severe de hipersensibilitate în antecedente şi la cei aflaţi în tratament de desensibilizare, deoarece beta- blocantele adrenergice pot să crească sensibilitatea la alergeni şi severitatea reacţiilor anafilactice. Psoriazis La pacienţii cu antecedente de psoriazis asociat tratamentului cu beta-blocante, carvedilol nu trebuie administrat decât după evaluarea atentă a raportului risc/beneficiu. Administrarea concomitentă cu blocante ale canalelor de calciu sau antiaritmice Se recomandă monitorizarea atentă a ECG-ului şi a tensiunii arteriale la pacienţii cărora li se administrează concomitent blocante ale canalelor de calciu, cum sunt verapamil sau diltiazem sau alte medicamente antiaritmice, în special amiodaronă (vezi pct. 4.5). Feocromocitom La pacienţii cu feocromocitom, anterior administrării oricărui beta blocant adrenergic, trebuie iniţiat tratament cu un alfa-blocant. Deși carvedilolul are atât acțiune alfa-blocantă cât și acțiune beta- 4 blocantă, nu există experiență privind administrarea carvedilolului în acesta afecţiune. De aceea, se recomandă prudență în administrarea carvedilolului la pacienţii suspectaţi de feocromocitom. Angină Prinzmetal Medicamentele cu acţiune beta-blocantă non-selectivă pot determina dureri toracice la pacienţii cu angină Prinzmetal. Nu sunt date clinice privind administrarea carvedilolului la aceşti pacienţi, deși efectul alfa-blocant al carvedilolului poate preveni apariţia acestor simptome. Cu toate acestea, se recomandă prudență este în administrarea carvedilolului la pacienţii suspectaţi de angină Prinzmetal. Acidoză metabolică Carvedilolul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu acidoză metabolică. Utilizarea lentilelor de contact Purtătorii de lentile de contact trebuie atenţionaţi cu privire la posibilitatea scăderii secreţiei lacrimale. Sindrom de întrerupere Tratamentul cu carvedilol nu trebuie întrerupt brusc, în special la pacienţii cu boală cardiacă ischemică,. Întreruperea tratamentului cu carvedilol trebuie efectuată treptat, într-un interval de 2 săptămâni. Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de lactază Lapp, sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Acest medicament conţine zahăr. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Interacţiuni farmacocinetice Carvedilol este atât un substrat, precum şi un inhibitor al glicoproteinei P. Prin urmare, biodisponibilitatea medicamentelor transportate de glicoproteina P poate fi crescută datorită administrării în asociere cu carvedilol. În plus, biodisponibilitatea carvedilolului poate fi modificată de inductori sau inhibitori ai glicoproteinei P. Inhibitorii, precum şi inductorii CYP2D6 şi CYP2C9 pot modifica metabolismul sistemic şi/sau presistemic al carvedilol stereoselectiv, conducând la creşterea sau scăderea concentraţiilor plasmatice de R şi S-carvedilol. Câteva exemple observate la pacienţi sau la subiecţii sănătoşi sunt enumerate mai jos, dar lista nu este completă. Digoxină În cazul administrării concomitente de digoxină şi carvedilol, concentraţiile digoxinei cresc cu 15%. Atât digoxina cât şi carvedilolul determină scăderea conducerii AV. La iniţierea, ajustarea dozei sau întreruperea tratamentului cu carvedilol, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale digoxinei (vezi pct. 4.4). Insulină sau antidiabetice orale Medicamentele beta blocante adrenergice pot creşte efectele hipoglicemiante ale insulinei şi ale antidiabeticelor orale. Semnele hipoglicemiei pot fi mascate sau atenuate (în special tahicardia). De aceea, se recomandă monitorizarea glicemiei la pacienţii cărora li se administrează insulină sau antidiabetice orale. Inductori sau inhibitori ai metabolizării hepatice Rifampicina: Într-un studiu efectuat la 12 subiecţi sănătoşi, expunerea la carvedilol a scăzut cu aproximativ 60% în cazul administrării concomitente de rifampicină şi s-a observat o diminuare a efectului carvedilol asupra tensiunii arteriale sistolice. 5 Cimetidina a crescut ASC cu aproximativ 30%, dar nu a cauzat nici o schimbare în Cmax. Precauţia poate fi necesară la pacienţii trataţi cu inductori ai oxidazelor cu funcţie mixtă de exemplu, rifampicină, deoarece nivelurile serice de carvedilol pot fi reduse, sau inhibitori ai oxidazelor cu funcţie mixtă de exemplu, cimetidina, deoarece nivelurile serice pot fi crescute Cu toate acestea, datorită efectului relativ mic al cimetidinei asupra concentraţiilor plasmatice ale carvedilolului, probabilitatea unei interacţiuni clinic relevante este minimă. Medicamente care determină depleţia catecolaminelor Pacienţii cărora li se administrează un beta blocant adrenergic şi un medicament care determină depleţia catecolaminelor (de exemplu, rezerpină şi inhibitori ai monoaminoxidazelor) trebuie strict monitorizaţi, pentru apariția semnelor de hipotensiune arterială şi/sau bradicardie severă. Ciclosporină Au fost observate creşteri uşoare ale concentraţiilor de ciclosporină după iniţierea tratamentului cu carvedilol la 21 de pacienţi, la care a fost efectuat un transplant renal şi care au prezentat rejecţie vasculară cronică. La aproximativ 30% dintre pacienţi, a fost necesară reducerea dozei de ciclosporină, pentru a menţine concentraţia terapeutică de ciclospină, în timp ce la ceilalţi pacienţi nu a fost necesară o ajustare a dozei. Doza de ciclosporină a fost redusă în medie cu aproximativ 20%. Datorită variabilităţii individuale mari a necesarului de doze, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de ciclosporină după iniţierea tratamentului cu carvedilol şi ajustarea dozei de ciclosporină, după cum este cazul. Amiodaronă La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, amiodarona a scăzut clearance-ul S-carvedilolului, probabil prin inhibarea enzimei CYP2C9. Valorile medii ale concentraţiile plasmatice ale R-carvedilolului nu au fost modificate. Prin urmare, există un risc potenţial de creştere a efectului beta-blocant, determinată de creşterea concentraţiilor plasmatice ale S-carvedilolului. Fluoxetină Într-un studiu randomizat încrucişat la 10 pacienţi cu insuficienţă cardiacă, administrarea concomitentă de fluoxetină, un inhibitor puternic al enzimei CYP2D6, a determinat o inhibare stereoselectivă a metabolizării carvedilolului, cu o creştere de 77% a valorilor medii ale ASC a enantiomerului R(+). Totuşi, nu s-a observat nicio diferenţă între grupurile de tratament privind evenimentele adverse, tensiunea arterială sau frecvenţa cardiacă. Interacţiuni farmacodinamice Insulină sau hipoglicemiante orale Efectul de reducere a glicemiei exercitat de insulină şi antidiabetice orale poate fi intensificat de agenţi cu proprietăţi beta-blocante. Beta-blocantele pot creşte rezistenţa la insulină şi pot masca sau atenua simptomele hipoglicemiei (în special tahicardia). De aceea, la pacienţii în tratament cu insulină sau hipoglicemiante orale, se recomandă monitorizarea glicemiei. Medicamente care determină depleţia catecolaminelor Pacienţii care sunt în tratament în asociere cu un medicament cu proprietăţi beta-blocante şi un medicament care poate produce depleţie de catecolamine (de exemplu rezerpină şi inhibitori ai monoaminooxidazei), trebuie monitorizaţi atent pentru a observa eventuale semne de hipotensiune arterială şi/sau bradicardie severă. Digoxină Utilizarea concomitentă de beta-blocante şi digoxină poate determina prelungirea suplimentară a timpului de conducere atrioventriculară (AV). Verapamil, diltiazem, aminodaronă sau alte antiaritmice Asocierea acestora cu carvedilolul poate creşte riscul tulburărilor de conducere AV (vezi pct. 4.4). Clonidină 6 Administrarea concomitentă de clonidină şi beta blocante adrenergice poate potenţa efectul hipotensor şi de scădere a frecvenţei cardiace. Când se efectuează întreruperea administrării de carvedilol asociat cu clonidină, beta blocantul trebuie întrerupt primul. Tratamentului cu clonidină trebuie întrerupt câteva zile înainte de reducerea treptată a dozei. Blocante ale canalelor de calciu (vezi pct. 4.4). Au fost observate cazuri izolate de tulburări de conducere (rar cu manifestări hemodinamice) la administrarea carvedilolului în asociere cu diltiazem. Similar altor beta blocante adrenergice, în cazul administrării orale a carvedilolului în asociere cu blocante ale canalelor de calciu, cum sunt verapamil sau diltiazem, se recomandă monitorizarea ECG şi a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4). Aceste medicamente nu trebuie administrate intravenos. Alte medicamente antihipertensive Similar altor beta blocante adrenergice, carvedilolul poate potenţa efectul altor antihipertensive administrate concomitent (de exemplu, antagonişti ai alfa1-receptorilor) şi care determină ca reacție adversă hipotensiune arterială. Anestezice În timpul anesteziei generale, trebuie acordată atenţie posibilelor interacţiuni sinergice, cu efect inotrop negativ şi hipotensor în cazul asocierii de carvedilol şi anumite anestezice. AINS Utilizarea concomitentă a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi a blocantelor beta- adrenergice, poate determina o creştere a valorilor tensiunii arteriale şi o scădere a controlului tensiunii arteriale. Medicamente bronhodilatatoare beta-agoniste Medicamentele beta-blocante cardio-neselective scad efectul bronhodilatatoarelor beta-agoniste. Se recomandă monitorizarea cu atenţie a pacienţilor. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există suficiente date clinice asupra utilizării carvedilolului la gravide. Studiile la animale nu prezintă suficiente date clinice privind efectele asupra sarcinii, dezvoltării embriofetale, travaliului şi evoluţiei postnatale (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial la om. Carvedilolul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, decât dacă beneficiul potenţial pentru mamă depăşeşte riscul potenţial pentru făt/nou născut. Beta blocantele adrenergice reduc perfuzia placentară, care poate determina deces fetal intrauterin şi naştere prematură. În plus, pot să apară la făt şi nou născut reacţii adverse (în special hipoglicemie şi bradicardie). Există un risc crescut de complicaţii cardiace şi pulmonare la nou născut şi în perioada postnatală. În studiile la animale nu s-au demonstrat efecte teratogene pentru carvedilol (vezi pct. 5.3) Alăptarea Conform studiilor la animale, carvedilol şi metaboliţii acestuia se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă carvedilol se excretă în laptele uman. De aceea, nu se recomandă alăptarea în timpul tratamentului cu carvedilol. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu au fost efectuate studii privind efectele carvedilolului asupra capacităţii de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. 7 Datorită reacţiilor adverse diferite de la un pacient la altul (cum sunt ameţeli, astenie), capacitatea de a conduce, de a folosi utilaje, sau de a munci fără sprijin ferm, poate fi afectată. Acest lucru este important în special la iniţierea tratamentului, la creşterea dozei, la modificarea tratamentului sau în cazul asocierii cu alcoolul etilic. 4.8 Reacţii adverse (a) Rezumatul profilului de siguranţă Frecvenţa reacţiilor adverse nu este dependentă de doză, cu excepţia ameţelilor, tulburărilor de vedere şi bradicardiei. (b) Lista reacţiilor adverse Riscul de cele mai multe reacţii adverse asociate cu carvedilol este similar pentru toate indicaţiile. Excepţii sunt descrise în subsecţiunea (c). Categoriile de frecvenţă sunt următoarele: - - - - - Foarte frecvente (1/10) Frecvente (1/100 și <1/10) Mai puţin frecvente (1/1000 și <1/100) Rare (1/10000 și <1/1000) Foarte rare (<1/10000) Infecţii şi infestări - Frecvente: bronşită, pneumonie, infecţie a tractului respirator superior, infecţie a tractului urinar. Tulburări hematologice şi limfatice - - - Frecvente: anemie Rare: trombocitopenie Foarte rare: leucopenie. Tulburări ale sistemului imunitar - Foarte rare: hipersensibilitate (reacţie alergică). Tulburări metabolice şi de nutriţie - Frecvente: creşterea greutăţii corporale, hipercolesterolemie, afectarea controlului glicemic (hiperglicemie, hipoglicemie) la pacienţii cu diabet zaharat preexistent. Tulburări psihice - - Frecvente: depresie, stare depresivă Mai puţin frecvente: tulburări ale somnului. Tulburări ale sistemului nervos - - Foarte frecvente: ameţeli, cefalee Mai puţin frecvente: presincopă, sincopă, parestezie. Tulburări oculare - Frecvente: tulburări de vedere, scăderea secreţiei lacrimale (xeroftalmie), iritaţie oculară. Tulburări cardiace - - Foarte frecvente: insuficienţă cardiacă Frecvente: bradicardie, edem (incluzând edem generalizat, periferic şi edeme genitale, edeme ale membrelor inferioare), hipervolemie, retenţie hidrică Mai puţin frecvente: bloc atrioventricular, angină pectorală. - Tulburări vasculare - Foarte frecvente: hipotensiune arterială 8 - - - Frecvente: hipotensiune arterială ortostatică, tulburări ale circulaţiei periferice (extremităţi reci, boală vasculară periferică, exacerbarea claudicaţiei intermitente şi fenomene Reynaud). Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale - - Frecvente: dispnee, edem pulmonar, astm bronşic la pacienţii predispuși Rare: congestie nazală. Tulburări gastro-intestinale - - - Frecvente: greaţă, diaree, vărsături, dispepsie, durere abdominală Mai puţin frecvente: constipaţie Rare: xerostomie. Tulburări hepatobiliare - Foarte rare: creşterea valorilor serice ale alaninaminotransferazei (ALT), aspartataminotransferazei (AST) şi gamaglutamiltransferazei (GGT). Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat - Mai puţin frecvente: reacţii cutanate (de exemplu exantem alergic, dermatită, urticarie, prurit, leziuni cutanate asemănătoare cu cele psoriazice şi ale lichenului plan), alopecie. Foarte rare: reacţii alergice cutanate severe (de exemplu, eritem polimorf, sindrom Stevens- Johnson, necroliză epidermică toxică). Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv - Frecvente: dureri la nivelul extremităţilor. Tulburări renale şi ale căilor urinare - Frecvente: insuficienţă renală şi tulburări ale funcţiei renale la pacienţii cu afecţiuni vasculare difuze şi/sau insuficienţă renală subiacentă, tulburări de micţiune Foarte rare: incontinenţă urinară la femei. Tulburări ale aparatului genital şi sânului - Mai puţin frecvente: disfuncţie erectilă. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare - - Foarte frecvente: astenie (fatigabilitate). Frecvente: dureri. (c) Descrierea reacţiilor adverse selectate Ameţelile, sincopa, cefaleea şi astenia sunt, de obicei, uşoare şi apar cel mai frecvent la iniţierea tratamentului. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, în timpul creşterii treptate a dozei de carvedilol poate apărea agravarea insuficienţei cardiace şi retenţie hidrică (vezi pct. 4.4). Insuficienţa cardiacă este o reacţie adversă frecvent raportată atât la grupurile de pacienţi la care s-a administrat placebo, cat şi la grupurile de pacienţi la care s-a administrat carvedilol (14,5% şi, respectiv, 15,4% la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă după infarct miocardic acut). Deteriorarea reversibilă a funcţiei renale a fost observată în timpul tratamentului cu carvedilol la pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică, cu tensiune arterială mică, boală cardiacă ischemică şi boli vasculare difuze şi / sau insuficienţă renală subiacentă (vezi pct. 4.4). Ca o clasă, beta-blocantele receptorilor adrenergici pot declanşa un diabet zaharat latent, pot agrava un diabet zaharat manifest, si pot inhiba mecanismele de reglare ale glucozei din sânge. Carvedilolul poate determina incontinenţă urinară la femei, care se rezolvă la întreruperea tratamentului. 9 Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Simptome şi semne În cazul unui supradozaj, pot apărea hipotensiune arterială severă, bradicardie, insuficienţă cardiacă, şoc cardiogen şi stop cardiac. De asemenea, pot să apară dificultăţi în respiraţie, bronhospasm, vărsături, tulburări ale stării de conştienţă şi convulsii generalizate. Tratament În plus faţă de tratamentul de susţinere general, parametri vitali trebuie monitorizaţi şi corectaţi, dacă este cazul, în condiţii de terapie intensivă. În cazul bradicardiei excesive, poate fi utilizată atropina, iar pentru pentru a sprijini funcţia ventriculară se recomandă administrarea de glucagon intravenos sau simpatomimete (dobutamină, isoprenalină). În cazul în care este necesar un efect inotrop pozitiv, trebuie luată în considerare utilizarea de inhibitori ai fosfodiesterazei (PDE). Dacă profilul intoxicaţie este dominat de vasodilataţie periferică, trebuie administrată norfenefrină sau noradrenalină, cu monitorizarea continuă a circulaţiei. În cazul unei bradicardii rezistente la tratamentul medicamentos, trebuie iniţiată terapia cu un stimulator cardiac. Pentru bronhospasm trebuie administrate beta simpatomimetice (sub formă de aerosol sau intravenos), sau poate fi administrată aminofilină pe cale intravenoasă, prin injectare lentă injectabil sau perfuzie. În cazul apariției convulsiilor, se recomandă injectarea intravenoasă lentă de diazepam sau clonazepam. În cazul unui supradozaj sever, cu simptome de şoc, tratamentul de susţinere trebuie continuat pentru o perioadă de timp suficient de lungă, până când starea pacientului este stabilă, deoarece sunt de aşteptat o prelungire a timpului de înjumătăţire prin eliminare şio redistribuire a carvedilolului din compartimentele mai profunde. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente α, β-blocante, codul ATC: C07AG02 Carvedilolul este un beta blocant vasodilatator neselectiv. Prezintă şi proprietăţi antioxidante şi antiproliferative. Substanţa activă, carvedilolul, este o mixtură racemică; enantiomerii au efecte şi metabolizări diferite. Enantiomerul S(-) are acţiune de blocare a activităţii alfa1- şi beta-adrenoreceptorilor, iar enantiomerulR(+) prezintă numai o acţiune de blocare a activităţii alfa1-adrenoreceptorilor. Prin blocare neselectivă a beta-receptorilor, carvedilolul scade TA, ritmul cardiac şi volumul bătaie. Carvedilolul reduce presiunea în artera pulmonară şi presiunea în atriul drept. Prin blocarea alfa1 – adrenoreceptorilor, determină vasodilataţie periferică şi reduce rezistenţa vasculară sistemică. Datorită acestor efecte, reduce efortul muşchiului cardiac şi previne dezvoltarea anginei pectorale. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, carvedilolul creşte fracţia de ejecţie ventriculară stângă şi ameliorează simptomatologia. Efecte similare au fost observate şi la pacienţii cu disfuncţie de 10 ventricul stâng. Carvedilolul nu prezintă efecte simpatomimetice intrinseci şi, similar cu propranololul, exercită proprietăţi de stabilizare ale membranei. Activitatea reninei plasmatice este redusă, iar retenţia de fluide este rară. Efectele asupra TA şi ritmului cardiac sunt cel mai bine exprimate la 1 – 2 ore de la administrare. La pacienţii hipertensivi cu funcţie renală normală, carvedilolul scade rezistenţa vasculară renală. Nu apar modificări importante în filtrarea glomerulară, fluxul plasmatic renal şi în excreţia de electroliţi. Fluxul sanguin periferic rămân normal; de aceea, în timpul tratamentului cu carvedilol este rar remarcată răcirea extremităţilor, care este observată frecvent în cazul utilizării beta-blocantelor În general, carvedilolul nu are efect asupra concentrațiilor plasmatice ale lipoproteinelor. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice După administrare carvedilolul este absorbit rapid şi aproape total. Se leagă în proporțir mare de proteinele plasmatice. Volumul de distribuţie este de aproximativ 2 l/kg. Concentraţiile plasmatice sunt proporţionale cu doza administrată. După administrarea orală a carvedilolului biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 30%, datorită unei metabolizări extensive prin prim pasajul hepatic (în special prin intermediul enzimelor hepatice CYP2D6 şi CYP2C9). Apar 3 metaboliţi cu activitate beta blocantă; unul dintre aceştia, derivatul 4’-hidroxifenolic, are o acţiune blocantă beta-adrenergică de 13 ori mai puternică comparativ cu carvedilolul. Comparativ cu carvedilolul, metaboliţii activi determină un efect slab vasodilatator. Metabolizarea este stereoselectivă, astfel încât concentrațiile plasmatice ale izomerului R(+) carvedilol sunt de 2 până la 3 ori mai mari decât ale izomerului S(-) carvedilol. Concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor activi sunt de aproximativ 10 ori mai mici comparativ cu ale carvedilolului. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este diferit: de 5 până la 9 ore pentru R(+) carvedilol şi de 7 până la 11 ore pentru S(-) carvedilol. Concentraţiile plasmatice ale carvedilolului sunt, în medie, cu 50% mai crescute la vârstnici. La pacienţii cu ciroză hepatică, biodisponibilitatea carvedilolului a fost de 4 ori mai mare, iar concentraţiile plasmatice maxime de 5 ori mai mari comparativ cu subiecţii sănătoşi. La pacienţii cu afectare a funcției hepatice, biodisponibilitatea carvedilolului poate fi mai crescută cu aproximativ 80%, datorită scăderii efectului de prim pasaj hepatic. Deoarece carvedilolul este excretat în principal prin materii fecale, este puţin probabilă o acumulare semnificativă la pacienţii cu insuficienţă renală. Alimentele nu afectează biodisponibilitatea, insă scad viteza absorbţiei. 5.3 Date preclinice de siguranţă Studiile de toxicitate acută au indicat o toxicitate redusă a carvedilolului: valorile DL50 au fost de peste 2-8 g/kg la şoarece şi de peste 1 g/kg la câine. La şobolan, după administrarea de doze repetate de carvedilol, de 200 mg/kg și zi sau mai mari, au fost observate sedare, scăderea creşterii în greutate, secreție lacrimală şi ptoză. Examenele histopatologice au evidențiat că organul ţintă din punct de vedere toxicologic este ficatul. La şobolan, doza care nu produce efecte toxice asupra dezvoltării a fost de 60 mg/kg și zi (de 10 ori mai mare decât doza maximă terapeutică la om). La câine, administrarea orală de doze repetate de carvedilol (250 mg/kg și zi, timp de 13 săptămâni), a determinat scăderea performanțelor aparatului locomotor, vărsături, salivaţie şi ptoză, scăderea uşoară a greutăţii corporale, creşterea valorilor serice ale potasemiei şi creşterea greutăţii ficatului (nu s-au observat modificări morfologice). Administrarea de lungă durată a carvedilolului la masculi şi femele de şobolan a determinat scăderea numărului de împerecheri reuşite, prelungirea timpului de împerechere, reducerea numărului de corpi galbeni şi a implantărilor embrionare, precum şi creşterea riscului pierderii sarcinii post-implantare. La femelele gestante de şobolan, carvedilolul a determinat scăderea greutăţii puilor şi creşterea numărului de fetuşi cu întârziere a dezvoltării scheletului. La iepure, carvedilolul nu exercită efecte embriotoxice sau teratogene, dar creşte numărul pierderilor de sarcină post-implantare. Studiile efectuate la şobolan au demonstrate că medicamentul şi/sau metaboliţii acestuia traversează bariera placentară şi sunt excretaţi în lapte; scad greutatea la naştere, produc o dezvoltare postnatală întârziată şi cresc mortalitatea. 11 Câteva teste in vitro şi in vivo au demonstrate absența efectului mutagen al carvedilolului. Studii pe termen lung (2 ani) la şoarece şi şobolane au demonstrat lipsa efectului carcinogen la doze de 12 - 16 ori mai mari decât dozele terapeutice maxime la om. În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Lactoză monohidrat Zahăr Povidonă K-25 Crospovidonă Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Coryol 3,125 mg Acest medicament nu necesită precauţiuni speciale pentru păstrare. Coryol 6, 25 mg A se păstra la temperaturi sub 30C, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 4 blistere din OPA-PVC/Al a câte 7 comprimate 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d. d. Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto Slovenia 8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 8342/2015/01 8343/2015/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI 12 Reînnoirea autorizaţiei - Noiembrie 2015 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Noiembrie 2015 13