1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 9086/2016/01-02 Anexa 2 9087/2016/01-02 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Tenox 5 mg comprimate Tenox 10 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat conţine amlodipină 5 mg sau 10 mg, sub formă de maleat de amlodipină 6,42 mg sau 12,84 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimate Comprimate albe, rotunde, biconvexe, cu o linie mediană pe una din fețe. Comprimatul poate fi divizat în doze egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Hipertensiune arterială esenţială. Angină pectorală cronică stabilă. Angina vasospastică Prinzmetal. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Adulţi Doza zilnică iniţială recomandată atât în hipertensiunea arterială, cât şi în angina pectorală este de 5 mg amlodipină, o dată pe zi, care poate fi crescută la maximum 10 mg, o dată pe zi, în funcţie de răspunsul individual al fiecărui pacient. La pacienţii hipertensivi, amlodipina a fost utilizată în asociere cu un diuretic tiazidic, alfa-blocant, beta- blocant sau un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei. În angina pectorală, amlodipina se poate administra ca monoterapie sau în asociere cu alte medicamente antianginoase, mai ales la pacienţii cu angină pectorală care nu răspunde la administrarea nitraţilor şi/sau la doze adecvate de beta-blocante. În cazul administrării concomitente de diuretice tiazidice, beta-blocante şi inhibitori al enzimei de conversie a angiotensinei, nu este necesară ajustarea dozei de amlodipină. Grupe speciale de populaţie 2 Vârstnici Administrarea de doze similare de amlodipină la pacienţii vârstnici sau la pacienţii tineri este la fel de bine tolerată. La vârstnici se recomandă schema de administrare uzuală, dar creşterea dozei trebuie realizată cu precauţie (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată nu au fost încă stabilite recomandări de dozaj, de aceea, amlodipina trebuie administrată cu precauţie la aceşti pacienţi, în doze iniţiale scăzute (vezi pct. 4.4. şi 5.2). Farmacocinetica amlodipinei nu a fost studiată în cazul insuficienţei hepatice severe. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat cu cea mai scăzută doză posibilă, iar creşterea dozei trebuie efectuată încet, în doze mici. Insuficienţă renală Modificările concentraţiilor plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale, de aceea se recomandă dozaj normal. Amlodipina nu este dializabilă. Copii şi adolescenţi Copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 ani până la 17 ani, cu hipertensiune arterială Doza iniţială recomandată de antihipertensiv oral la copiii şi adolescenţii cu vârsta de 6 ani până la 17 ani este de 2,5 mg o dată pe zi, urmată de creşterea dozei la 5 mg o dată pe zi, dacă valorile ţintă ale tensiunii arteriale nu sunt atinse după 4 săptămâni de tratament. La copii nu au fost studiate doze zilnice de peste 5 mg (vezi pct. 5.1 şi 5.2). Doza de 2,5 mg poate fi obținută prin divizarea comprimatului de Tenox 5 mg în doze egale. Copii cu vârsta sub 6 ani Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Administrare orală. 4.3 Contraindicaţii - Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la derivatele de dihidropiridină, - Hipotensiune arterială severă, - Șoc(inclusiv șoc cardiogen), - Insuficiență cardiacă instabilă hemodinamic după infarctul acut de miocard, - Obstrucție a tractului emergent al ventriculului stâng (stenoză aortică severă cu semnificație clinică), 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Siguranţa şi eficacitatea administrării amlodipinei în timpul unei crize hipertensive nu au fost confirmate. Pacienţi cu insuficienţă cardiacă Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Într-un studiu pe o perioadă îndelungată, placebo controlat, la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasă NYHA III şi IV), incidenţa raportată a edemului pulmonar a fost mai mare la grupul tratat cu amlodipină decât la cel tratat cu placebo, fără a fi asociată cu agravarea insuficienţei cardiace (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, incluzând amlodipina, trebuie administrate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece pot creşte riscul unor evenimente ulterioare cardiovasculare şi mortalitatea cardiovasculară. Disfuncţie hepatică Timpul de înjumătăţire prin eliminare al amlodipinei este prelungit, iar valorile ASC sunt crescute la 3 pacienţii cu disfuncţie hepatică; nu au fost încă stabilite recomandări de dozaj, de aceea, amlodipina trebuie administrată în doze iniţiale scăzute şi este necesară precauţie atât în timpul tratamentului iniţial, cât şi la creşterea dozei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară creşterea înceată a dozelor şi monitorizare atentă. Vârstnici La vârstnici, creşterea dozelor trebuie făcută cu precauţie (vezi pct. 4.2. şi 5.2). Insuficienţă renală La aceşti pacienţi, amlodipina poate fi administrată în doze normale. Modificările concentraţiilor plasmatice de amlodipină nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina nu este dializabilă. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Efectele altor medicamente asupra amlodipinei Inhibitorii CYP3A4: la utilizarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai enzimei CYP3A4 (inhibitori ai proteazelor, antifungice de tip azolic, macrolide, cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem), pot determina creşterea concentraţiile plasmatice ale amlodipinei, ceea ce crește riscul de hipotensiune arterială. Aceste modificări farmacocinetice pot fi mai mari la vârstnici. De aceea, pot fi necesare monitorizare clinică şi ajustarea dozelor. Inductorii CYP3A4: nu există date despre efectul inductorilor CYP3A4 asupra amlodipinei. Utilizarea concomitentă de inductori CYP3A4 (cum sunt rifampicina, sunătoarea) pot determina scăderea concentraţiei plasmatice a amlodipinei. Amlodipina trebuie utilizată cu precauţie în administrare concomitentă cu inductorii CYP3A4. Administrarea amlodipinei concomitent cu frucntul sau sucul de grapefruit nu este recomandată, deoarece la unii pacienţi poate creşte biodisponibilitatea amlodipinei, ceea ce determină creşterea efectelor hipotensive. Dantrolen (injectabil): după administrarea de verapamil şi dantrolen intravenos la animale, au fost observate fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular, în asociere cu hiperkaliemia. Datorită riscului de hiperkaliemie, se recomandă evitarea administrării concomitente de blocante de calciu, cum este amlodipina, la pacienţii susceptibili pentru hipertermie malignă şi în tratamentul hipertermiei maligne. Efectele amlodipinei asupra altor medicamente Efectele hipotensive ale amlodipinei se sumează efectelor de reducere ale tensiunii arteriale ale altor medicamente cu proprietăţi antihipertensive. Tacrolimus: există un risc de creștere a concentrațiile plasmatice de tacrolimus în cazul administrării concomitente cu amlodipină, dar mecanismul farmacocinetic al acestei interacțiuni nu este pe deplin cunoscut. Pentru a evita apariția toxicității la un pacient tratat cu tacrolimus, administrarea concomitentă de amlodipină necesită monitorizarea concentrațiilor plasmatice de tacrolimus și ajustarea dozei acestuia atunci când este cazul. Claritromicină Claritromicina este un inhibitor al CYP3A4. La pacienții tratați cu claritromicină și amlodipină există un risc crescut de hipotensiune arterială. La administrarea concomitentă de amlodipină și claritromicină se recomandă monitorizarea atentă a pacienților. Ciclosporină: nu au fost efectuate studii privind interacțiunile medicamentoase la administrarea de ciclosporină și amlodipină la voluntari sănătoși sau la alte grupe de populație, cu excepția pacienților cu transplant renal, la care au fost observate variații ale concentrației plasmatice a ciclosporinei (în medie cu 0% până la 40%). Trebuie luată în considerare monitorizarea concentrațiilor plasmatice ale ciclosporinei la pacientii cu transplant renal în tratament cu amlodipină, și reducerea dozei de ciclosporină, dacă este necesar. 4 Simvastatină: administrarea concomitentă de doze multiple de amlodipină 10 mg în asociere cu simvastatină 80 mg a determinat o creştere de 77% a concentraţiilor simvastatinei, comparativ cu monoterapia cu simvastatină. La pacienţii în tratament cu amlodipină, doza de simvastatină trebuie limitată la 20 mg pe zi. În studiile clinice de interacţiune, amlodipina nu a avut efect asupra farmacocineticii atorvastatinului, digoxinei, sau warfarinei. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu a fost stabilită siguranţa utilizării amlodipinei în timpul sarcinii la om. În studiile la animale, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost observată la administrarea unor doze mari, (vezi pct. 5.3). Utilizarea în timpul sarcinii este recomandată numai dacă nu există alternative mai sigure şi dacă boala prezintă un risc crescut pentru mamă şi făt. Alăptarea Nu se ştie dacă amlodipina este excretată în laptele matern. Decizia de a continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe tratamentul cu amlodipină trebuie luată luând în considerare beneficiul alăptarii pentru copil şi beneficiul tratamentului cu amlodipină pentru mamă. Fertilitatea La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost observate modificări biochimice reversibile în capul spermatozoizilor. Datele clinice privind efectul potenţial al amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu la şobolan, au fost observate efecte adverse asupra fertilităţii masculine (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Amlodipina poate avea o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi a folosi utilaje. Dacă la pacienţii care iau amlodipină apar ameţeli, cefalee, astenie sau greaţă, capacitatea de reacţie poate fi afectată.. Se recomandă precauţie, mai ales la iniţierea tratamentului. 4.8 Reacţii adverse Sumar al profilului de siguranţă Reacţiile adverse cele mai frecvente raportate în timpul tartamentului sunt somnolenţă, ameţeli, cefalee, palpitaţi, bufeuri, durere abdominală, greaţă, tumefacţie a gleznei, edeme şi fatigabilitate. Reacţiile adverse ce pot apărea în cursul tratamentului cu amlodipină se clasifică în următoarele grupe, în funcţie de frecvenţă: - Foarte frecvente (1/10) - Frecvente (1/100 și <1/10) - Mai puţin frecvente (1/1000 și <1/100) - Rare (1/10000 și <1/1000) - Foarte rare (<1/10000) - Frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile) În cadrul fiecărei grupe de frecvenţe, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severităţii. Sisteme de organe Frecvenţă Reacţii adverse Tulburări hematologice şi limfatice Foarte rare Leucocitopenie, trombocitopenie 5 Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare Reacţii alergice Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte rare Hiperglicemie Tulburări psihice Mai puţin frecvente Insomnie, modificări ale dispoziţiei (incluzând anxietate), depresie Rare Confuzie Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Somnolenţă, ameţeli, cefalee (în special la iniţierea tratamentului) Mai puţin frecvente Tremor, disgeuzie, sincopă, hipoestezie, parestezie Foarte rare Hipertonie, neuropatie periferică Frecvenţă necunoscută Tulburări extrapiramidale Tulburări oculare Mai puţin frecvente Tulburări vizuale (incluzând diplopie) Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin frecvente Tinitus Tulburări cardiace Frecvente Palpitaţii Mai puţin frecvente Aritmie (incluzând bradicardie, tahicardie ventriculară şi fibrilaţie atrială) Foarte rare Infarct de miocard, Tulburări vasculare Frecvente Eritem Mai puţin frecvente Hipotensiune arterială Foarte rare Vasculită Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Frecvente Dispnee Mai puţin frecvente Tuse, rinită Tulburări gastro-intestinale Frecvente Durere abdominală, greaţă, dispepsie, tulburări ale defecaţiei (incluzând diaree şi constipaţie), Mai puţin frecvente Vărsături, xerostomie Foarte rare Pancreatită, gastrită, hiperplazie gingivală Tulburări hepatobiliare Foarte rare Hepatită, icter, creşterea concentraţiilor enzimelor hepatice* Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente Alopecie, purpură, decolorarea pielii, hiperhidroză, prurit, erupţie cutanată tranzitorie, exantem, urticarie 6 Foarte rare Angioedem, eritem polimorf, dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson, edem Quincke, fotosensibilitate Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente Tumefactie a gleznei, crampe musculare Mai puţin frecvente Artralgie, mialgie, durere de spate Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin frecvente Tulburări ale micţiunii, nicturie, creşterea frecvenţei urinare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Mai puţin frecvente Impotenţă, ginecomastie Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente Edeme, Frecvente Fatigabilitate, astenie Mai puţin frecvente Durere toracică, durere, indispoziţie Investigaţii diagnostice Mai puţin frecvente Creşterea greutăţii corporale, scăderea greutăţii corporale *cel mai adesea în asociere cu colestaza. Au fost raportate excepţional cazuri de sindrom extrapiramidal. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4.9 Supradozaj La om, experienţa privind supradozajul voluntar este limitată. Simptome Datele disponibile sugerează că supradozajul poate determina o vasodilataţie periferică excesivă şi, posibil, tahicardie reflexă. A mai fost raportată o hipotensiune arterială sistemică marcată şi, probabil, prelungită, care poate ajunge/determina şoc cu risc vital. Tratament Hipotensiunea arterială clinic semnificativă necesită suport cardiovascular activ, incluzând monitorizarea frecventă a funcţiei cardiace şi respiratorii, ridicarea extremităţilor şi echilibrarea volumului circulator şi a volumului urinar. Pentru restabilirea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale, dacă nu există contraindicaţii, se poate utiliza un vasoconstrictor. Administrarea intravenoasă de gluconat de calciu poate fi utilă pentru contracararea efectelor blocării canalelor de calciu. 7 Lavajul gastric poate fi util în anumite cazuri de supradozaj. La voluntarii sănătoşi s-a observat că utilizarea cărbunelui activat într-o perioadă de până la 2 ore de la ingestia amlodipinei în doză de 10 mg, reduce viteza de absorbţie a amlodipinei. Amlodipina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mare, de aceea nu poate fi eliminată prin dializă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: blocante ale canalelor de calciu, blocante selective ale canalelor de calciu, cu efecte preponderent vasculare, codul ATC: C08CA01. Amlodipina este un inhibitor al influxului ionilor de calciu din grupa dihidropiridinei (blocant al canalelor lente sau antagonist al ionilor de calciu) şi inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu în fibrele musculare netede cardiace şi vasculare. Mecanismul principal de acţiune antihipertensivă se datorează unui efect direct relaxant asupra musculaturii netede vasculare. Mecanismul exact al acţiunii antianginoase a amlodipinei nu este cunoscut pe deplin, însă sunt recunoscute următoarele două efecte antiischemice: 1. Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, astfel, scade rezistenţa periferică totală (postsarcina), împotriva căreia acţionează inima. Deoarece frecvenţa cardiacă nu se modifică, scăderea sarcinii cardiace reduce consumul miocardic de energie şi necesarul de oxigen. 2. Mecanismul de acţiune implică probabil şi dilatarea arterelor coronare principale şi arteriolelor coronare atât în zonele normale, cât şi în cele ischemice. Dilatarea determină şi creşterea aportului de oxigen către miocard la pacienţii cu spasm al arterelor coronare (angină Prinzmetal). La pacienţii cu hipertensiune arterială, administrarea o dată pe zi asigură reduceri semnificative clinic ale tensiunii arteriale (atât în poziţie culcată, cât şi în poziţie şezând) pentru o perioadă de 24 ore. Datorită acţiunii lente, la administrarea amlodipinei nu apare hipotensiune arterială. La pacienţii cu angină pectorală, o administrare zilnică unică a amlodipinei prelungeşte timpul total de efort şi întârzie apariţia crizei de angină pectorală şi a subdenivelării segmentului ST cu 1mm şi scade atât frecvenţa crizelor anginoase cât şi consumul de comprimate de nitroglicerină. Amlodipina nu a fost asociată cu niciun efect advers metabolic sau modificări ale lipidemiei şi se poate utiliza la pacienţii cu astm bronşic, diabet zaharat şi gută. Utilizare la pacienţii cu boală coronariană (BC) Eficacitatea amlodipinei în prevenţia evenimentelor clinice la pacienţii cu boală coronariană a fost evaluată într-un studiu clinic independent, multi-centric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat la 1997 pacienţi »Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis« (CAMELOT). 663 dintre pacienţi au fost trataţi cu amlodipină 5-10 mg, 673 dintre pacienţi su fost trataţi cu enalapril 10-20 mg iar 655 dintre pacienţi au fost trataţi cu placebo, în plus faţă de tratamentul standard cu statine, beta-blocante, diuretice şi aspirină, timp de 2 ani. Reyultatele principale privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 1. Rezultatele inducă faptul că tratamentul cu amlodipină a fost asociat cu mai puţine spitalizări pentru angină pectorală şi proceduri de revascularizare la pacienţii cu BC. Tabel 1. Incidenţa rezultatelor clinice semnificative din studiul CAMELOT Proporţia evenimentelor cardiovasculare, Nr. (%) Amlopidina vs. Placebo Rezultate Amlopidin ă Placeb o Enalapril Hazard Ratio (95% IÎ) P Valoare Obiectiv primar Evenimente adverse cardiovasculare 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54-0,88) 0,003 8 Obiective individuale Revascularizare coronariană 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54-0,98) 0,03 Spitalizare pentru angină pectorală 51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41-0,82) 0,002 IM nonfatal 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37-1,46) 0,37 AVC sau AIT 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19-1,32) 0,15 Deces de cauză cardiovasculară 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48-12,7) 0,27 Spitalizare pentru ICC 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14-2,47) 0,46 Stop cardiac resuscitat 0 4 (0,6) 1 (0,1) NA 0,04 Debut nou de boală vasculară periferică 5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50-13,4) 0,24 Abrevieri: ICC=insuficienţă cardiacă congestivă; IÎ= interval de încredere; IM= infarct de miocard; AIT= Atac ischemic tranzitoriu. Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă Studiile de hemodinamică şi studiile clinice controlate privitoare la efortul fizic la pacienţii cu insuficienţă cardiacă de clasă NYHA II-IV, au arătat că, având drept criterii toleranţa la efort, fracţia de ejecţie ventriculară stângă şi simpatomatologia clinică, amlodipina nu a condus la agravarea clinică a bolii de bază. Un studiu clinic placebo controlat (PRAISE) de evaluare a pacienţilor cu insuficienţă cardiacă de clasă NYHA III-IV care au facut tratament cu digoxină, diuretice şi inhibitori ECA, a arătat că amlodipina nu a dus la creşterea riscului de mortalitate sau riscului asociat de mortalitate şi morbiditate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Într-un studiu tip follow-up, pe o perioadă îndelungată, placebo controlat (PRAISE 2) de utilizare a amlodipinei la pacienţii cu insuficienţă cardiacă de clasă NYHA III şi IV fără simptome clinice sau semne sugestive de boală ischemică concomitentă, în tratament de întreţinere cu inhibitori ECA, digitală şi diuretice, amlodipina nu a prezentat vreun efect asupra mortalităţii totale sau celei cardiovasculare. În cadrul aceluiaşi grup de populaţie, amlodipina a fost asociată cu creşterea numărului rapoartelor de edem pulmonar. Studiul ALLHAT Studiul ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), randomizat, dublu orb, a evaluat morbiditatea şi mortalitatea, comparând tratamente medicamentoase mai noi: amlodipină 2,5-10 mg pe zi (blocant al canalelor de calciu) sau lisinopril 10-40 mg pe zi (inhibitor ECA) ca medicamente de primă linie, în comparaţie cu diureticul tiazidic clortalidonă 12,5-25 mg pe zi în hipertensiunea arterială uşoară până la moderată.” Un număr de 33.357 pacienţi hipertensivi cu vîrsta de 55 ani sau mai mult au fost repartizaţi randomizat şi urmăriţi o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţi au prezentat cel puţin un factor de risc coronarian, incluzând: infact miocardic anterior sau accident vascular cerebral (>6 luni înainte de participarea la studiu) sau diagnostic documentat al altor boli cardiovasculare aterosclerotice (total 51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), HDL colesterol <35 mg/dl (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă diagnosticată prin electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), fumător activ de ţigări (21,9%). Obiectivul primar compozit a cuprins boala coronariană fatală sau infarctul miocardic non-fatal. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă între obiectivele primare ale tratamentului cu amlodipină şi celui cu clortalidonă: RR 0,98 95% CI (0.90-1.07) p=0,65. Dintre obiectivele secundare, incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a unui obiectiv compozit cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare în grupul pacienţilor trataţi cu amlodipină, comparativ cu grupul tratat cu clortalidonă (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, 95% IÎ [1,25-1,52] p<0,001). Totuşi, nu a existat o diferenţă semnificativă în mortalitatea generală între tratamentul cu amlodipină şi cel cu clortalidonă (RR 0,96 95% IÎ [0,89-1,02] p=0,20. Copii şi adolescenţi Într-un studiu la 268 copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani, cu hipertensiune arterială predominant secundară, a fost comparată utilizarea dozei de 2,5 mg amlodipină şi 5,0 mg amlodipină, comparativ cu 9 placebo, care a arătat că ambele doze reduc semnificativ tensiunea arterială sistolică, comparativ cu placebo. Diferenţa dintre eficacitatea celor două doze nu a fost statistic semnificativă. Efectele pe termen îndelungat ale amlodipinei asupra creşterii, pubertăţii şi dezvoltării generale nu au fost studiate. De asemenea, nu a fost stabilită eficacitatea pe termen îndelungat a tratamentului cu amlodipină din perioada copilăriei şi adolescenţei asupra reducerii morbidităţii şi mortalităţii din perioada adultă. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie, distribuţie, legare de proteinele plasmatice După administrarea orală a unor doze terapeutice, amlodipina este bine absorbită, cu valori maxime ale concentraţiei plasmatice la 6-12 ore după administrare. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată la 64 până la 80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg greutate corporală. Studiile in vitro studies au arătat că amlodipina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de până la 97,5%. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este afectată de ingestia de alimente. Metabolizare/EliminareTimpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 ore, corespunzător administrării zilnice unice. La nivel hepatic, amlodipina este metabolizată extensiv în metaboliţi inactivi şi este eliminată pe cale renală sub formă nemodificată (10%) şi sub formă de metaboliţi (60%). Insuficienţă hepatică Datele clinice privind administrarea amlodipinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate. Pacienţii cu insuficienţă hepatică prezintă o scădere a clearance-ului amlodipinei, ceea ce determină prelungirea timpului de înjumătăţire şi creşterea ASC cu aproximativ 40-60%. Vârstnici Timpul de atingere a concentraţiilor plasmatice maxime al amlodipinei este similar la pacienţii vârstnici şi pacienţii mai tineri. La pacienţii vârstnici clearance-ul amlodipinei tinde să fie mai scăzut decât la pacienţii mai tineri. ceea ce determină creşterea ariei de sub curba concentraţiei în funcţie de timp (ASC) şi a timpului de înjumătăţire prin eliminare. În studiul efectuat, creşterile ASC şi ale timpului de înjumătăţire prin eliminare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă au fost cele aşteptate pentru grupa de vârstă respectivă. Copii şi adolescenţi Un studiu populaţional de tip PK a fost efectuat la 74 copii cu hipertensiune arterială, cu vârsta cuprinsă între 12 luni până la 17 ani (34 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 până la 12 ani şi 28 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 până la 17 ani) care au facut tratament cu amlodipină în doze de 1,25 şi 20 mg administrate o dată sau de două ori pe zi. La copiii cu vârsta de 6 până la 12 ani şi la adolescenţi cu vârsta de 13-17 ani, clearance-ul oral tipic (CL/F) a fost de 22,5 şi, respectiv, 27,4 l pe oră, la cei de sexul masculin, şi de 16,4 şi, respectiv, 21,3 l pe oră la cei de sex feminin. A fost observată o variabilitate interindividuală crescută la expunere. Datele raportate pentru copiii sub vârsta de 6 ani sunt limitate. 5.3 Date preclinice de siguranţă Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere Studiile asupra funcţiei de reproducere la şobolani şi şoareci au arătat întârzierea fătării, prelungirea travaliului şi scăderea viabilităţii puilor la doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, calculată la mg pe kg greutate corporală. Afectarea fertilităţii Nu s-au observat efecte asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu amlodipină (masculii timp de 64 zile şi femelele, timp de 14 zile înainte de coit) la doze de până la 10 mg kg greutate corporală şi zi (de 8 ori* mai 10 mult decât doza maximă recomandată la om de 10 mg, calculată la mg pe m 2 suprafaţă corporală). Într-un alt studiu la şobolani în care masculii au fost trataţi cu amlodipină besilat timp de 30 zile, cu o doză comparabilă cu doza terapeutică la om, calculată la mg pe kg greutate corporală, a fost observată scăderea concentraţiilor hormonului foliculo-stimulant şi a testosteronului, precum şi scăderea densităţii spermei şi a numărului de spermii adulte şi a celulelor Sertoli. Carcinogeneza, mutageneza Şobolanii şi şoarecii trataţi cu amlodipină administrată în alimente pentru o perioadă de 2 ani, la concentraţii calculate pentru valori zilnice ale dozelor de 0,5, 1,25 şi 2,5 mg pe kg greutate corporală şi zi, nu au evidenţiat apariţia vreunui efect carcinogen. Doza cea mai mare administrată (la şoareci similară, iar la şobolani de două ori mai mare * decât doza maximă recomandată la om de 10 mg, calculată la mg pe m 2 suprafaţă corporală) a fost apropiată de doza maximă tolerată de şoareci, dar nu şi de şobolani. Studiile de evaluare a mutagenităţii nu au evidenţiat efecte care depind de medicament la nivel de gene sau cromozomi. *în funcţie de greutatea pacientului de 50 kg. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Celuloză microcristalină Amidon de porumb pregelatinizat Amidon glicolat de sodiu (tip A) Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 30°C. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 3 blistere OPA-Al-PVC/Al a câte 10 comprimate. Cutie cu 9 blistere OPA-Al-PVC/Al a câte 10 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale la eliminare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 11 KRKA, d. d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 9086/2016/01-02 9087/2016/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iunie 2016 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Noiembrie 2016