AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12322/2019/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI CAPTOPRIL MCC 50 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat conţine captopril 50 mg. Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat: 78 mg/ cpr. Pentru lista completă a excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimate. Comprimate rotunde lenticulare, de culoare albă, cu diametrul de 9 mm şi o linie mediană pe una din feţe. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Captoprilul este indicat în tratamentul următoarelor afecţiuni: Hipertensiunea arterială. Insuficienţa cardiacă congestivă. Infarctul miocardic: - tratamentul de scurtă durată (4 săptămâni) la pacienţii cu infarct miocardic acut stabili hemodinamic, în primele 24 ore post-infarct; - prevenţia pe termen lung a insuficienţei cardiace simptomatice: la pacienţii stabili din punct de vedere clinic cu disfuncţie ventriculară stângă asimptomatică cu fracţie de ejecţie ≤ 40%. Nefropatia diabetică cu macroproteinurie la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 (insulinodependent). Vezi si pct.4.3, 4.4, 4.5 si 5.1. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Hipertensiunea arterială Doza trebuie individualizată în funcţie de starea clinică a pacientului (vezi pct. 4.4) şi de răspunsul tensiunii arteriale la tratament. Pacienţi fără depleţie hidrosodată prealabilă sau insuficienţă renală: doza recomandată iniţial este de 25-50 mg captopril pe zi, administrată în două prize, la intervale de 12 ore. Dozajul poate fi ajustat în funcţie de răspunsul terapeutic, la intervale de cel puţin 2 săptămâni, până la atingerea dozei zilnice de 100 mg captopril, administrată în 2 prize. 1 Hipertensiunea arterială severă: pot fi necesare, cel puţin la începutul tratamentului, doze mai mari (până la 150 mg captopril pe zi, administrate în 2 sau 3 prize), acestea putând fi scăzute ulterior. Hipertensiunea arterială tratată cu diuretice - va fi întreruptă administrarea diureticului cu 3 zile înainte de iniţierea tratamentului cu captopril (cu controlul atent al valorilor tensionale în aceasta perioadă), cu reluarea ulterioară a administrării diureticului, dacă este necesar, sau - se va administra o doză iniţială de 12,5 mg captopril, urmând ca dozajul să fie ajustat în funcţie de răspunsul terapeutic obţinut şi de tolerabilitate. Hipertensiunea renovasculară Se recomandă iniţierea tratamentului cu o doză zilnică de 6,25 mg captopril, urmând ca aceasta să fie ajustată ulterior în funcţie de răspunsul terapeutic. Insuficienţa cardiacă congestivă Tratamentul va fi iniţiat sub strictă supraveghere medicală. Doza iniţială recomandată este de 6,25 – 12,5 mg captopril administrată de 2-3 ori pe zi. Ulterior, dozele pot fi crescute progresiv, la intervale de cel puţin 2 săptămâni, până la atingerea dozei eficace care se situează între 50 şi 100 mg captopril pe zi repartizată în 2-3 prize. Doza de întreţinere se stabileşte astfel încât tensiunea arterială sistolică în ortostatism să nu scadă sub 90 mm Hg. Infarctul miocardic Tratamentul trebuie iniţiat în spital cât mai curând posibil după apariţia semnelor şi/sau simptomelor la pacienţii stabili hemodinamic. Se administrează o doză test de 6,25 mg captopril, după 2 ore se administrează o doză de 12,5 mg captopril, iar după alte 12 ore, o doză de 25 mg captopril. Începând din ziua următoare, captoprilul se va administra în doză de 100 mg pe zi, divizat în 2 prize, timp de 4 săptămâni, în absenţa reacţiilor adverse hemodinamice. La sfârşitul celor 4 săptămâni de tratament, statusul pacientului trebuie evaluat înainte de a lua decizia privind tratamentul post-infarct miocardic. În cazul în care tratamentul nu a început în primele 24 ore, poate fi iniţiat după 3 zile de la producerea infarctului miocardic, cu o doză unică de 6,25 mg captopril, urmând ca dozele să fie crescute progresiv în funcţie de tolerabilitatea pacientului şi răspunsul terapeutic până la o doză de 25 mg captopril administrată de 3 ori pe zi. Doza recomandată pentru o cardioprotecţie eficientă în tratamentul de lungă durată este de 75-150 mg captopril pe zi, administrată în 2 sau 3 prize. În cazul apariţiei hipotensiunii simptomatice, eventual determinată de insuficienţa cardiacă, dozajul diureticelor şi/sau al altor vasodilatatoare asociate poate fi ajustat pentru a permite atingerea dozei de echilibru a captoprilului. Dacă este necesar, doza de captopril va fi ajustată în funcţie de tolerabilitatea clinică a pacientului. Nefropatia diabetică Doza zilnică recomandată este de 50 – 100 mg captopril, administrată în 2 – 3 prize. În caz de insuficienţă renală cronică, dozajul va fi ajustat în funcţie de gradul insuficienţei renale. Insuficienţa renală Dozele de captopril vor fi ajustate în funcţie de clearance-ul creatininei, conform tabelului de mai jos. Clearance-ul creatininei (ml/min/1,73 m2) > 41 40 – 21 20 – 11 < 10 Doza maximă zilnică (mg) în principiu 150 100 75 37,5 Doza iniţială zilnică (mg) 25 – 50 25 12,5 6,25 2 Captoprilul este dializabil. Vârstnici Doza trebuie stabilită în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale la tratament şi trebuie menţinută cât mai jos posibil pentru a menţine un control adecvat. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea captoprilului nu au fost pe deplin stabilite la copii şi adolescenţi. Utilizarea captoprilului la copii şi adolescenţi trebuie iniţiată sub supraveghere medicală strictă. Doza inţială de captopril este de 0,3 mg/kg corp. Pentru pacienţii ce necesită precauţii speciale (copii cu disfuncţie renală, prematuri, nou-născuţi şi sugari, deoarece funcţia lor renală este diferită de cea a celorlalţi copii şi de cea a adulţilor) , doza iniţială ar trebui să fie de 0,15 mg/kg corp. În general, captoprilul este administrat la copii de trei ori pe zi, dar dozele şi intervalul dintre doze ar trebui adaptat individual, în concordanţă cu răspunsul pacientului. Vezi si pct.4.3, 4.4, 4.5 si 5.1. Mod de administrare Administrare orală. Comprimatele se administrează cu o oră înaintea meselor principale, deoarece în prezenţa alimentelor absorbţia este diminuată. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la captopril, la oricare alt inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor ECA) sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Edem angioneurotic ereditar, idiopatic sau antecedente de edem angioneurotic asociat administrării unui inhibitor al enzimei de conversie. Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină. Administrarea concomitentă a Captopril MCC cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Hipotensiunea Hipotensiunea arterială simptomatică apare rareori la pacienţii hipertensivi, fără complicaţii. Hipotensiunea arterială simptomatică este mai probabil să apară dacă pacientul are depleţie volemică, de exemplu prin tratament diuretic, dietă hiposodată, dializă, diaree sau vărsături (vezi pct.4.5 şi pct.4.8). Depleţia volemică şi/sau sodică trebuie corectată înainte de administrarea unui inhibitor al enzimei de conversie şi ar trebui luată în considerare o doză mai mică. La pacienţii cu cardiopatii ischemice sau boli cerebrovasculare, o scădere marcată a tensiunii arteriale poate determina un infarct miocardic sau un accident vascular cerebral. În cazul în care apare hipotensiunea arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi, dacă este necesar, se administrează perfuzii cu soluţie salină izotonă. Un răspuns hipotensiv tranzitoriu nu reprezintă o contraindicaţie pentru administrarea dozelor următoare, care, în mod normal, se pot administra fără complicaţii, în momentul în care tensiunea arterială a crescut ca urmare a creşterii volemiei. La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă, care au tensiune arterială normală sau mică, în timpul tratamentului cu Captopril MCC poate să apără o scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistemice. Acest efect este anticipat şi nu reprezintă, de obicei, un motiv pentru întreruperea tratamentului. Dacă hipotensiunea arterială devine simptomatică, pot fi necesare reducerea dozei şi/sau întreruperea tratamentului cu diuretic şi/sau Captopril MCC. Stenoză aortică sau stenoza valvei mitrale/Cardiomiopatie hipertrofică 3 Similar tuturor vasodilatatoarelor, inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii cu stenoză aortică şi obstrucţie a ejecţiei din ventriculul stâng şi trebuie evitaţi în caz de şoc cardiogen şi obstrucţie hemodinamică semnificativă. Insuficienţa renală În caz de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei ≤ 40 ml/min), doza iniţială de captopril trebuie ajustată în funcţie de clearance-ul creatininei pacientului (vezi pct.4.2) şi ulterior, în funcţie de răspunsul pacientului la tratament. La aceşti pacienţi, monitorizarea regulată a potasemiei şi creatininemiei face parte din practica medicală normală. Hipertensiunea renovasculară Atunci când pacienţii cu stenoză arterială renală bilaterală sau cu stenoză arterială renală pe rinichi unic sunt trataţi cu inhibitori ai ECA, există un risc crescut de hipotensiune arterială şi insuficienţă renală. Decompensarea funcţiei renale poate produce doar modificări moderate ale creatininei. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat sub strictă supraveghere medicală, cu doze mici, stabilite treptat cu atenţie şi cu monitorizarea funcţiei renale. Insuficienţă hepatică Foarte rar, administrarea de inhibitori ai ECA a fost asociată cu un sindrom care a debutat prin icter colestatic şi a evoluat până la necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut. La pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA şi dezvoltă icter sau la care valorile serice ale enzimelor hepatice cresc marcat, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt şi se va institui supraveghere medicală adecvată. Neutropenie/Agranulocitoză La pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA au fost raportate neutropenie/agranulocitoză, trombocitopenie şi anemie. Neutropenia este rară la pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alte complicaţii. Captoprilul trebuie administrat cu deosebită precauţie la pacienţii cu boli vasculare de colagen, la pacienţii trataţi cu imunosupresoare, alopurinol sau procainamidă sau la pacienţii care prezintă o combinaţie a acestor factori de risc, mai ales în cazul unei insuficienţe renale pre-existente. Unii dintre aceşti pacienţi au prezentat infecţii grave, care, în câteva cazuri, nu au răspuns la terapia intensivă cu antibiotice. Dacă captoprilul este administrat acestor pacienţi, este recomandată monitorizarea regulată a numărului de leucocite înaintea începerii tratamentului, la fiecare 2 săptămâni în timpul primelor 3 luni de tratament şi apoi periodic, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn al unei infecţii. Captoprilul şi alte medicamente administrate concomitent trebuie întrerupte dacă neutropenia este detectată sau suspectată. Hipersensibilitate, angioedem (edem Quincke) Apariţia unui edem al feţei, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui, membrelor a fost raportată rar la pacienţii aflaţi în tratament cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (inclusiv captopril). În asemenea cazuri, tratamentul trebuie întrerupt imediat iar pacientul trebuie supravegheat atent până la dispariţia edemelor. Dacă edemul apare numai la nivelul feţei şi buzelor, evoluţia este în general regresivă fără tratament. Edemele de la nivelul limbii, laringelui şi/sau glotei pot fi fatale datorită riscului de obstrucţie a căilor aeriene. În acest caz se recomandă administrarea rapidă, subcutanat, a 0,3-0,5 ml soluţie adrenalină 1/1000 precum şi aplicarea altor măsuri terapeutice corespunzătoare. Reacţii anafilactice în timpul desensibilizării cu venin de Hymenoptera Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul desensibilizării cu venin de Hymenoptera au prezentat, rar, reacţii anafilactice care pot pune viaţa în pericol. Aceste reacţii pot fi evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitor ai ECA, înaintea procedurii de desensibilizare. Reacţii anafilactice în timpul aferezei LDL Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei lipoproteinelor de mică densitate (LDL) cu sulfat de dextran au prezentat, rar, reacţii anafilactice care pot pune viaţa în pericol. Aceste reacţii pot 4 fi evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitor al ECA înaintea fiecărei proceduri de afereză. Pacienţii hemodializaţi La pacienţii trataţi prin hemodializă în cadrul căreia se utilizează membrane cu flux mare, trataţi concomitent cu inhibitori ai ECA, au fost raportate reacţii anafilactice. În cazul acestor pacienţi trebuie luată în considerare efectuarea dializei cu un alt tip de membrane sau tratamentul cu alte clase de medicamente antihipertensive. Pacienţi cu diabet zaharat În cazul pacienţilor cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau cu insulină, trebuie monitorizată strict glicemia în timpul primei luni de tratament cu inhibitor al ECA (vezi pct.4.5). Tuse Inhibitorii enzimei de conversie pot produce tuse. În mod caracteristic tusea este neproductivă, persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. Diagnosticul diferenţial al tusei trebuie să aibă în vedere şi posibilitatea producerii acesteia de către inhibitorii enzimei de conversie. Chirurgie/ anestezie generală La pacienţii la care se efectuează intervenţii chirurgicale majore sau care sunt anesteziaţi cu agenţi care produc hipotensiune arterială, captoprilul poate bloca formarea angiotensinei II secundară eliberării compensatorii de renină. Dacă apare hipotensiunea arterială şi se consideră că este o consecinţă a acestui mecanism, ea poate fi corectată prin expansiune volemică. Hiperpotasemie Creşterea potasemiei a fost raportată la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, incluzând captopril. Pacienţii cu risc de a dezvolta hiperpotasemie sunt cei cu insuficienţă renală, diabet zaharat sau cei trataţi concomitent cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente de sare care conţin potasiu sau substituenţi ai sărurilor pe bază de potasiu; sau pacienţii trataţi cu alte medicamente asociate cu creşterea potasemiei (de exemplu, heparina). Dacă tratamentul concomitent cu medicamentele menţionate anterior este absolut necesar, se recomandă monitorizarea regulată a potasemiei. Litiu În general, nu este recomandată administrarea concomitentă a litiului cu captoprilul (vezi pct.4.5). Lactoza Deoarece conţine lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Deosebiri etnice Similar altor inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, la pacienţii de rasă neagră, captoprilul este aparent mai puţin eficient în reducerea tensiunii arteriale decât la pacienţii de rasă albă, posibil datorită prevalenţei ridicate de valori mici ale reninei la populaţia hipertensivă neagră. Vârstnici La vârstnici, se recomandă evaluarea funcţiei renale a pacientului înainte de iniţierea terapiei cu inhibitori ai enzimei de conversie iar dozajul va fi stabilit în conformitate cu aceasta. Iniţial se recomandă administrarea medicamentului în doze mici, dozele urmând a fi crescute treptat în funcţie de răspunsul terapeutic, pentru a evita scăderea bruscă a tensiunii arteriale. Sarcina Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IEC nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu 5 IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi punctele 4.3. şi 4.6. ). Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Diureticele care economisesc potasiu sau suplimentele de potasiu Inhibitorii ECA reduc pierderile de potasiu induse de diuretice. Diureticele care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactona, triamterenul sau amiloridul), suplimentele de potasiu sau substituenţii de sare ce conţin potasiu pot duce la creşterea semnificativă a potasemiei. Dacă utilizarea lor concomitentă este indicată din cauza unei hipopotasemii diagnosticate, aceştia vor fi utilizaţi cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a potasemiei (vezi pct.4.4). Diuretice (tiazide sau diuretice de ansă) Dacă iniţierea tratamentului cu captopril are loc înaintea tratamentului cu doze mari de diuretice, pot apărea depleţie volemică şi risc de hipotensiune (vezi pct. 4.4). Efectele hipotensive pot fi reduse prin întreruperea tratamentului cu diuretic, prin creşterea volemică sau a aportului de sare sau prin iniţierea tratamentului cu o doză mică de captopril. Alte medicamente antihipertensive Administrarea concomitentă cu trinitratul de gliceril şi alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare, poate determina reducerea suplimentară a tensiunii arteriale. Litiu Creşterea reversibilă a concentraţiei plasmatice a litiului şi a toxicităţii acestuia au fost raportate la administrarea concomitentă a litiului cu inhibitori ai ECA. Administrarea concomitentă a diureticelor tiazidice cu litiu poate creşte toxicitatea litiului şi poate accentua toxicitatea deja crescută a litiului indusă de către inhibitorii ECA. Administrarea captoprilului cu litiul nu este recomandată, dar dacă este absolut necesară, concentraţiile plasmatice ale litiului trebuie atent monitorizate (vezi pct.4.4). Antidepresive triciclice/Antipsihotice/Anestezice/Narcotice Administrarea concomitentă a anumitor anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice cu inhibitori ai ECA poate determina reducerea suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct.4.4). Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS) Administrarea cronică a AINS poate reduce efectul antihipertensiv al inhibitorului ECA. AINS şi inhibitorii ECA exercită un efect aditiv de creştere a potasemiei şi pot determina deteriorarea funcţiei renale. Aceste efecte sunt, în general, reversibile. Rar, poate să apără insuficienţa renală acută, mai ales în cazul pacienţilor cu funcţie renală compromisă, cum sunt vârstnicii sau pacienţii deshidrataţi. Alopurinol, procainamidă, citostatice, imunosupresoare Administrarea concomitentă cu inhibitori ECA poate duce la un risc crescut de leucopenie. 6 Simpatomimetice Simpatomimeticele pot reduce efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA. Antidiabetice Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor de ECA cu medicamente antidiabetice (insulină sau medicamente hipoglicemiante cu administrare orală) poate determina creşterea efectului de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen are o probabilitate mai mare de apariţie în primele săptămâni de administrare concomitentă şi la pacienţii cu insuficienţă renală. Alcool etilic Alcoolul etilic accentuează efectele hipotensive ale inhibitorilor ECA. Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi punctul 4.4.). Utilizarea IECA în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi punctele 4.3. şi 4.4.). În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea trtamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ. Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3.). Dacă expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea punctul 4.3. şi 4.4.). Alăptarea Datele farmacocinetice limitate indică existenţa concentraţiilor foarte mici în laptele matern (vezi pct. 5.2.). Deşi aceste concentraţii par să fie irelevante din punct de vedere clinic, utilizarea Captopril MCC în timpul alăptării nu este recomandată în cazul prematurilor şi nici în primele săptămâni după naştere, datorită riscului ipotetic de reacţii adverse cardio-vasculare şi renale, precum şi datorită faptului că nu există suficientă experienţă clinică. În cazul sugarilor mai mari, utilizarea Captopril MCC de către mamele care alăptează poate fi luată în considerare dacă acest tratament este necesar pentru mamă iar copilul va fi supravegheat pentru a observa apariţia oricărei reacţii adverse. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje 7 Captoprilul nu influenţează direct capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Este necesară prudenţă mai ales la începutul tratamentului, din cauza riscurilor legate de eventuala scădere excesivă a tensiunii arteriale. 4.8 Reacţii adverse Ca toate medicamentele, Captopril MCC poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Ierarhizarea incidenţei (prezentată în tabelul de mai jos) este utilizată pentru evaluarea frecvenţei reacţiilor adverse: foarte frecvente (≥1 / 10), frecvente (≥1 / 100 până la <1/10), mai puțin frecvente (≥1 / 1000 până la < 100), rare (≥1 / 10000 până la <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). Tulburări hematologice şi limfatice Foarte rare: neutropenie/ agranulocitoză (vezi pct.4.4.), pancitopenie mai ales la pacienţii cu disfuncţie renală (vezi pct.4.4.), anemie (incluzând anemie aplastică şi anemie hemolitică) , trombocitopenie, eozinofilie, depresie medulară, limfadenopatie. Tulburări metabolice şi de nutriţie Rare : anorexie. Foarte rare: hiperglicemie, hiperkalemie (vezi pct.4.4.). Tulburări psihice Frecvente: tulburări ale somnului Foarte rare: confuzie mentală, depresie. Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: ameţeală, modificări ale gustului Rare: somnolenţă, cefalee, parestezie Foarte rare: evenimente cerebrovasculare, incluzând accident cerebrovascular şi sincopă. Tulburări oculare Foarte rare: tulburări de vedere (vedere înceţoşată). Tulburări cardiace Mai puţin frecvente: tahicardie sau tahiaritmie, angină pectorală, palpitaţii. Foarte rare: stop cardiac, şoc cardiogen. Tulburări vasculare Mai puţin frecvente: hipotensiune (vezi pct. 4.4.), sindrom Raynaud, eritem tranzitoriu al feţei şi gâtului, paloare. Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Frecvente: dispnee , tuse uscată, iritativă Foarte rare: bronhospasm, rinite, alveolită alergică/pneumonie eozinofilică. Tulburări gastro-intestinale Frecvente: greaţă , diaree, constipaţie, vărsături, iritaţie gastrică, dureri abdominale, xerostomie Rare: stomatită/ulceraţii aftoase, Foarte rare: glosită , ulcer peptic, pancreatite. Tulburări hepatobiliare Foarte rare: insuficienţă hepatică şi colestază (inclusiv icter), hepatită, inclusiv necroză hepatică, creşterea enzimelor hepatice şi a bilirubinei Afecţiuni cutanate şi ale ţesuturilor subcutanate Frecvente: prurit, erupţie cutanată tranzitorie, alopecie 8 Mai puţin frecvente: hipersensibilitate/angioedem: (au fost raportate angioedem al feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui, vezi pct.4.4) Foarte rare: urticarie, eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson, dermatită exfoliativă, necroliză epidermică toxică, pemfigus, eritrodermie Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Foarte rare: mialgie, artralgie. Tulburări renale şi urinare Rare: insuficienţă renală ,oligurie, poliurie, polakiurie Foarte rare: sindrom nefrotic. Tulburări ale aparatului genital şi sânului Foarte rare: impotenţă, ginecomastie. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Mai puţin frecvente: stare generală de rău, dureri toracice, fatigabilitate Investigaţii diagnostice Foarte rare: proteinurie, eozinofilie, creşterea concentraţiei potasiului seric, scăderea concentraţiei sodiului seric, creşteri ale ureei, creatinemiei şi bilirubinemiei, scăderi ale valorii hemoglobinei şi ale hematocritului, leucocitelor, trombocitelor. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptomatologie Hipotensiune, şoc, stupor, bradicardie, tulburări electrolitice, insuficienţă renală. Tratament Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în perfuzie intravenoasă cu soluţie salină izotonă. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în poziţie de şoc. Dacă este disponibil, poate fi luat în considerare şi tratamentul constând în perfuzie cu angiotensină II şi/sau catecolamine administrate intravenos. Dacă administrarea este recentă, se vor lua măsuri de eliminare a captoprilului (de exemplu vărsături, lavaj gastric, administrarea de absorbante şi sulfat de sodiu). Captoprilul poate fi îndepărtat din circulaţie prin hemodializă (vezi pct. 4.4). În caz de bradicardie rezistentă la tratament se recomandă implantarea de stimulator cardiac. Semnele vitale, electroliţii plasmatici şi concentraţiile plasmatice de creatinină trebuie monitorizate permanent. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmcoterapeutică : agenţi activi pe sistemul renină-angiotensină, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, cod ATC: C09AA01 9 Captoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie care împiedică transformarea angiotensinei I în angiotensină II, substanţă vasoconstrictoare şi stimulantă a secreţiei de aldosteron. Captoprilul determină diminuarea secreţiei de aldosteron, creşterea concentraţiei plasmatice a reninei, scăderea rezistenţei vasculare periferice, în general fără să determine retenţie hidrosalină sau tahicardie reflexă. Captoprilul este activ în toate stadiile hipertensiunii arteriale, de la uşoară la severă şi determină scăderea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice atât în clinostatism cât şi în ortostatism. Rezistenţa periferică totală scade, fără modificarea semnificativă a frecvenţei şi debitului cardiac, a presiunii pulmonare capilare şi a reflexelor vegetative circulatorii. Fluxul sanguin renal creşte, dar filtrarea glomerulară este nemodificată. La bolnavii cu insuficienţă cardiacă, scăderea rezistenţei periferice ca urmare a arteriolo-dilataţiei poate determina creşterea debitului cardiac, iar vasodilataţia prin scăderea întoarcerii venoase poate ameliora dispneea. Inhibitorii enzimei de conversie previn hipertrofia ventriculului stâng la hipertensivi, întârziind dezvoltarea insuficienţei cardiace. La nivel renal produce dilatarea arteriolelor glomerulare, îndeosebi a arteriolei post-glomerulare. Administraţi în perioada post-infarct miocardic acut, inhibitorii enzimei de conversie pot împiedica remodelarea ventriculului stâng, pot scădea frecvenţa apariţiei altor infarcte şi a episoadelor de angină instabilă, pot micşora riscul aritmiilor ventriculare şi scad mortalitatea. La bolnavii diabetici, inhibitorii enzimei de conversie pot întârzia apariţia sau evoluţia nefropatiei diabetice. De asemenea, captoprilul poate reduce proteinuria. Studii de hemodinamică efectuate cu captopril au arătat că acesta a produs o scădere semnificativă a rezistenţei vasculare periferice. În general, nu au fost schimbări relevante clinic în fluxul sanguin renal sau rata filtrării glomerulare. La majoritatea pacienţilor, efectul antihipertensiv a început la aproximativ 15 până la 30 minute după administrarea orală a captoprilului; efectul maxim a fost atins după 60 până la 90 minute. Un efect maxim asupra tensiunii arteriale, datorat captoprilului, a fost , în general, vizibil după 3 până la 4 săptămâni. Întreruperea temporară a tratamentului cu captopril nu cauzează o creştere rapidă, excesivă a tensiunii arteriale (fenomen de rebound). Studii de hemodinamică efectuate cu captopril la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au arătat că acesta a produs o scădere a tensiunii arteriale însoţită de reducerea rezistenţei vasculare periferice şi o creştere a capacităţii venoase. Într-un studiu placebo-controlat la pacienţi cu disfuncţie ventriculară stângă (LVEF≤40%) după infarct miocardic, s-a arătat că administrarea captoprilului între a 3-a şi a 16-a zi după infarct a prelungit timpul de supravieţuire şi a redus mortalitatea cardiovasculară. Aceasta din urmă s-a manifestat ca întârziere în apariţia insuficienţei cardiace simptomatice şi ca reducere a necesităţii de spitalizare datorată insuficienţei cardiace, în comparaţie cu placebo. S-a constatat o reducere a riscului de infarct miocardic, a procedurilor de revascularizare cardiacă şi/sau a necesităţii suplimentării medicaţiei cu diuretice şi/sau digitalice sau a creşterii dozei, comparativ cu placebo. Un alt studiu placebo - controlat la pacienţi cu infarct miocardic a arătat că administrarea captoprilului, în intervalul a 24 ore după eveniment, pe o durată de o lună, a redus semnificativ mortalitatea după 5 săptămâni comparativ cu placebo. Acest efect a fost încă detectat chiar şi după un an. Nu s-a constatat niciun indiciu al vreunui efect negativ legat de mortalitatea timpurie în prima zi de tratament. Efectele cardioprotectoare ale captoprilului au fost observate indiferent de vârsta sau sexul pacienţilor, localizarea infarctului şi tratamentele concomitente cu eficacitate demonstrată în timpul perioadei postinfarct (trombolitice, betablocante şi acid acetilsalicilic). Nefropatie diabetică de tip I Intr-un studiu multicentric, dublu orb, placebo controlat, la pacienţi cu diabet insulino-dependent cu proteinurie, cu sau fără hipertensiune (administrarea simultană a altor hipertensive pentru controlul tensiunii arteriale a fost permisă), captoprilul a redus semnificativ (cu 51%) timpul de dublare a creatininei serice, comparativ cu placebo; necesitatea dializei , a transplantului renal sau a moartea au 10 fost semnificativ mai reduse în cazul captoprilului (51%) comparativ cu placebo. La pacienţii cu diabet şi microalbuminurie, tratamentul cu captopril a redus rata excreţiei de albumină în doi ani. Efectele tratamentului cu captopril în menţinerea funcţiei renale sunt asociate celorlalte beneficii ce rezultă din scăderea tensiunii arteriale. Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.” 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Captoprilul este un medicament destinat administrării orale, care nu necesită activare prin biotransformare. El se absoarbe la nivelul tractului digestiv în proporţie de aproximativ 75 %. Absorbţia este diminuată în prezenţa alimentelor la aproximativ 30-40%. Ca urmare, trebuie administrat cu cel puţin 30 minute înainte de masă. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în decurs de 60-90 minute. Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 25-30%. Timpul de înjumătăţire plasmatică este de 2-3 ore. Captoprilul se elimină pe cale renală în proporţie de 95% din care 40-50% nemodificat. Eliminarea captoprilului este întârziată la pacienţii cu insuficienţă renală, existând risc de acumulare. (vezi pct. 4.2.). Captoprilul traversează bariera placentară şi se excretă în laptele matern. Alăptarea : Într-un raport referitor la doisprezece femei cărora li s-au administrat oral 100 mg captorpil de trei ori pe zi, valoarea medie a concentraţiei maxime în lapte a fost de 4,7 µg/l şi s-au înregistrat la 3,8 ore după administrarea dozei. Pe baza acestor informaţii, doza zilnică maximă pe care un sugar alăptat o va primi este mai mică de 0,002% din doza maternă zilnică. 5.3 Date preclinice de siguranţă 11 Studii efectuate la animale nu au arătat niciun efect teratogenic pentru captopril, dar au indicat toxicitate fetală produsă de acesta la câteva specii de animale, incluzând mortalitate fetală spre sfârşitul sarcinii, întârzierea creşterii şi mortalitate postnatală la şobolani. Datele preclinice nu au evidenţiat alte pericole pentru oameni pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitate după doze repetate, genotoxicitate şi carcinogenitate. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Lactoză monohidrat Celuloză microcristalină 101 Celuloză microcristalină 103 Amidon de porumb Acid stearic 50 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25C, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ MAGISTRA C&C S.R.L. Bd. Aurel Vlaicu nr. 82A, 900055, Constanţa, România Tel./Fax: 0241/634742 e-mail: office@magistracc.com 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 12322/2019/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizației: August 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Aprilie, 2024 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro . 12