AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11666/2019/01-02-03 Anexa 2 11667/2019/01-02-03 11668/2019/01-02-03 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Mirzaten 15 mg comprimate filmate Mirzaten 30 mg comprimate filmate Mirzaten 45 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Mirzaten 15 mg Fiecare comprimat filmat conţine mirtazapină 15 mg sub formă de mirtazapină hemihidrat 15,45 mg. Excipient cu efect cunoscut: celactoză (α-lactoză monohidrat 75% și celuloză pulbere 25%) 84,600 mg. Mirzaten 30 mg Fiecare comprimat filmat conţine mirtazapină 30 mg sub formă de mirtazapină hemihidrat 30,90 mg. Excipient cu efect cunoscut: celactoză (α-lactoză monohidrat 75% și celuloză pulbere 25%) 169,200 mg. Mirzaten 45 mg Fiecare comprimat filmat conţine mirtazapină 45 mg sub formă de mirtazapină hemihidrat 46,14 mg. Excipient cu efect cunoscut: celactoză (α-lactoză monohidrat 75% și celuloză pulbere 25%) 253,800 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat. Mirzaten 15 mg Comprimate filmate de formă ovală, uşor biconvexe, cu o linie mediană pe o faţă, de culoare galben- maronie. Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale. Mirzaten 30 mg Comprimate filmate de formă ovală, biconvexe, cu o linie mediană pe una dintre feţe, de culoare portocaliu-maronie. Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale. Mirzaten 45 mg: Comprimate filmate de formă ovală, biconvexe de, culoare albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Mirzaten este indicat la adulți pentru tratamentul episoadelor de depresie majoră. 4.2 Doze şi mod de administrare 1 Doze Adulţi Doza zilnică eficace este de obicei cuprinsă între 15 şi 45 mg; doza iniţială este de 15 sau 30 mg. Mirtazapina începe să-şi exercite efectele în general după 1-2 săptămâni de tratament. Tratamentul cu o doză adecvată trebuie să producă un răspuns pozitiv în 2-4 săptămâni. La un răspuns insuficient, doza poate fi crescută până la nivelul dozei maxime. Dacă nu se obţine un răspuns după alte 2-4 săptămâni, tratamentul trebuie oprit. Pacienţii cu depresie trebuie trataţi pentru o perioadă de cel puţin 6 luni, pentru dispariţia completă a simptomelor. Se recomandă întreruperea treptată a tratamentului pentru a evita simptomele de întrerupere (vezi pct. 4.4). Vârstnici Doza recomandată este aceeaşi ca pentru adulţi. La pacienţii vârstnici o creştere a dozei trebuie făcută sub o strictă supraveghere pentru a obţine un răspuns sigur şi satisfăcător. Insuficienţă renală Clearance-ul mirtazapinei poate fi redus la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă (clearance-ul creatininei <40 ml/min). Acest lucru trebuie luat în considerare atunci când se prescrie Mirzaten la această categorie de pacienţi (vezi pct. 4.4). Insuficienţă hepatică Clearance-ul mirtazapinei poate fi redus la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Acest lucru trebuie luat în considerare atunci când se prescrie Mirzaten la această categorie de pacienţi, în special cu insuficienţă hepatică severă, deoarece pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost investigaţi (vezi pct. 4.4). Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani Mirzaten nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, deoarece în două studii clinice de scurtă durată nu a fost demonstrată eficacitatea (vezi pct. 5.1) şi din cauza problemelor de siguranţă (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1). Mod de administrare Mirtazapina are un timp de înjumătăţire prin eliminare de 20-40 ore şi de aceea Mirzaten este adecvat pentru administrare o dată pe zi. Este de preferat să fie administrat într-o singură doză seara la culcare. De asemenea, Mirzaten în două prize egale pe parcursul zilei, (o dată dimineaţa şi o dată seara, doza mai mare trebuie luată seara). Comprimatele trebuie administrate oral, cu lichid, şi înghiţite fără a fi mestecate. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Administrarea concomitentă de mirtazapină cu inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Copii şi adolescenţi Mirzaten nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. Comportamente asociate cu suicidul (tentativă de suicid şi ideaţie suicidară) şi ostilitate (predominant agresiune, comportament opoziţional şi furie) au fost observate în studiile clinice mai frecvent printre copiii şi adolescenţii trataţi cu antidepresive comparativ cu cei trataţi cu placebo. Dacă, bazat pe necesitate clinică, este luată totuşi decizia de tratament, pacientul trebuie să fie atent monitorizat pentru apariţia simptomelor suicidare. În plus, lipsesc datele de siguranţă pe termen lung pentru copii şi adolescenţi, în ceea ce priveşte creşterea, maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi comportamentală. 2 Suicid/Ideaţie suicidară sau agravare a stării clinice Depresia se asociază cu creşterea riscului de ideaţie suicidară, auto-vătămare şi suicid (evenimente legate de suicid). Riscul se menţine până la apariţia unor semne consistente de remisiune. Dată fiind posibilitatea ca situaţia să nu se amelioreze în primele săptămâni de tratament, pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape, până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică generală demonstrează că riscul de suicid se poate accentua în primele faze ale recuperării. Este cunoscut faptul că pacienţii cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei cu manifestări semnificative de ideaţie suicidară anterior iniţierii tratamentului prezintă un risc mai accentuat de ideaţie suicidară sau tentativă de suicid, trebuind să fie monitorizaţi cu atenţie pe parcursul tratamentului. Rezultatele unei meta-analize a studiilor clinice controlate placebo efectuate cu medicamente antidepresive la pacienţii adulţi au arătat existenţa unui risc accentuat de comportament suicidar în cazul medicamentelor antidepresive comparativ cu placebo la pacienţii cu vârsta sub 25 de ani. Terapia medicamentoasă a pacienţilor, şi mai ales a celor aflaţi în situaţie de risc accentuat, trebuie să fie însoţită de supraveghere atentă, cu precădere în etapele incipiente ale tratamentului şi după modificarea dozelor. Pacienţilor (şi celor care îi îngrijesc) trebuie să li se atragă atenţia cu privire la necesitatea monitorizării oricărei agravări a stării clinice, a apariţiei oricărui comportament sau ideaţii cu tentă de suicid precum şi la obligaţia de solicitare a sfatului medicului imediat după apariţia unor astfel de simptome. Cu privire la posibilitatea de suicid, în special la începutul tratamentului, pacientului trebuie să i se pună la dispoziţie cea mai mică doză eficace de Mirzaten, conform ghidurilor de bună practică, pentru evitarea riscului supradozării. Deprimarea funcţiei măduvei osoase În timpul tratamentului cu mirtazapină, a fost raportată deprimarea funcţiei măduvei osoase, manifestată de obicei ca granulocitopenie sau agranulocitoză. Agranulocitoza reversibilă a fost raportată rar în studiile clinice cu mirtazapină. În perioada de după punerea pe piaţă a mirtazapinei, au fost raportate cazuri foarte rare de agranulocitoză, majoritatea reversibile, dar în unele situaţii letale. Aproape toate cazurile letale au fost la pacienţii cu vârsta de peste 65 ani. Medicul trebuie să fie atent la apariţia de simptome precum febră, dureri în gât, stomatită sau alte semne de infecţie; când apar asemenea simptome, tratamentul trebuie întrerupt şi trebuie efectuată hemoleucograma. Icter Tratamentul trebuie întrerupt dacă apare icterul. Situaţii care necesită supraveghere Stabilirea cu prudenţă a dozelor, precum şi monitorizarea atentă şi regulată este necesară la pacienţii cu: - epilepsie şi sindrom cerebral organic: Deşi experienţa clinică indică faptul că în timpul tratamentului cu mirtazapină convulsiile epileptice apar rar, similar altor antidepresive, Mirzaten trebuie introdus cu atenţie la pacienţii cu antecedente de convulsii. Tratamentul trebuie întrerupt la orice pacient la care apar convulsii, sau dacă există o creştere a frecvenţei convulsiilor. insuficienţă hepatică: După o doză orală unică de 15 ml mirtazapină, clearance-ul mirtazapinei a fost scăzut cu aproximativ 35 % la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, comparativ cu subiecţii sănătoşi. Concentraţia plasmatică medie a mirtazapinei a fost crescută cu aproximativ 55 %. insuficienţă renală: După o doză orală unică de 15 ml mirtazapină, clearance-ul mirtazapinei s-a redus cu aproximativ 30 % şi respectiv 50 % la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance- ul creatininei < 40 ml/min) şi severă (clearance-ul creatininei < 10 ml/min), comparativ cu subiecţii sănătoşi. Concentraţia plasmatică medie a mirtazapinei a crescut cu aproximativ 55 % şi respectiv 115 %. Nu au fost observate diferenţe semnificative la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei < 80 ml/min) comparativ cu grupul de control . boli cardiace cum ar fi tulburările de conducere, angina pectorală şi infarctul miocardic recent, când trebuie luate masurile de precauţie uzuale şi medicamentele concomitente trebuiesc administrate atent. hipotensiune arterială. - - - - 3 - diabet zaharat: La pacienţii cu diabet zaharat antidepresivele pot altera controlul glicemiei. Poate fi necesară ajustarea dozelor de insulină şi/sau a antidiabeticelor orale şi se recomantă o monitorizare atentă. - În perioada de după punerea pe piaţă a mirtazapinei, au fost raportate cazuri de prelungire a intervalului QT, torsada vârfurilor, tahicardie ventriculară şi moarte subită. Majoritatea rapoartelor au apărut în asociere cu supradozajul sau la pacienţi cu alţi factori de risc de prelungire a intervalului QT, inclusiv la utilizarea medicamentelor care prelungesc intervalul QT (vezi pct. 4.5 şi 4.9). Se recomandă precauţie la prescrierea Mirzaten Q-Tab la pacienţi cu afecţiuni cardiace cunoscute sau cu istoric familial de prelungire a intervalului QT, precum şi la utilizarea concomitentă cu medicamente despre care se apreciază că ar putea prelungi intervalul QTc. Similar altor antidepresive, trebuie luate în considerare următoarele: - - - - - Agravarea simptomelor psihotice poate apărea când antidepresivele sunt administrate la pacienţii cu schizofrenie sau alte tulburări psihotice; pot fi intensificate gândurile paranoide. Când este tratată faza depresivă a tulburării bipolare, aceasta poate trece în faza maniacală. Pacienţii cu antecedente de manie/hipomanie trebuie atent monitorizaţi. Mirtazapina trebuie întreruptă la orice pacient care intră în faza maniacală. Deşi Mirzaten nu determină dependenţă, experienţa după punerea pe piaţă arată că întreruperea bruscă a tratamentului după administrarea de lungă durată poate conduce uneori la simptome de întrerupere. Majoritatea reacţiilor de întrerupere sunt uşoare şi autolimitate. Printre diversele simptome de întrerupere raportate, cele mai frecvent raportate sunt ameţeli, agitaţie, anxietate, cefalee şi greaţă. Deşi acestea au fost raportate ca simptome de întrerupere, se poate considera că aceste simptome pot fi legate de boala subiacentă. Aşa cum este prezentat la pct. 4.2, se recomandă întreruperea gradată a tratamentului cu mirtazapină Trebuie avut grijă la pacienţii cu tulburări de micţiune precum hipertrofia de prostată şi la pacienţii cu glaucom acut cu unghi îngust şi presiune intraoculară crescută (deşi nu sunt de aşteptat probleme deoarece Mirzaten posedă doar o foarte slabă activitate anticolinergică). Acatizia/neliniştea psihomotorie: utilizarea antidepresivelor s-a asociat cu apariţia acatiziei, caracterizată printr-o stare de nelinişte percepută subiectiv ca neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită adesea de incapacitatea de a sta liniştit aşezat sau în picioare. Aceasta este cel mai probabil să apară în primele săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate fi nocivă. Hiponatremia Hiponatremia, probabil datorită unei secreţii inadecvate a hormonului antidiuretic (SIADH), a fost raportată foarte rar în asociere cu utilizarea de mirtazapină. Este necesară prudenţă la pacienţii cu risc, cum ar fi pacienţii vârstnici sau pacienţi trataţi concomitent cu medicamente cunoscute că determină hiponatremie. Sindrom serotoninergic Interacţiunea cu substanţele cu acţiune serotoninergică: sindromul serotoninergic poate apărea când inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sunt utilizaţi concomitent cu alte substanţe cu acţiune serotoninergică (vezi pct. 4.5). Simptome ale sindromului serotoninergic pot fi hipertermie, rigiditate, mioclonii, instabilitate vegetativă cu posibile fluctuaţii rapide ale parametrilor vitali, schimbări ale statusului mintal care includ confuzie, iritabilitate şi agitaţie extremă progresând către delir şi comă. Se recomandă prudenţă şi o monitorizare clinică atentă atunci când aceste substanţe active sunt asociate cu mirtazapină. Tratamentul cu mirtazapină trebuie întrerupt dacă apar astfel de evenimente şi trebuie iniţiat tratament simptomatic de susţinere. Din experienţa după punerea pe piaţă se pare că sindromul serotoninergic apare foarte rar la pacienţii trataţi cu Mirzaten în monoterapie (vezi pct. 4.8) . Vârstnici Pacienţii vârstnici sunt adesea mai sensibili, în special în ceea ce priveşte reacţiile adverse ale antidepresivelor. În timpul cercetării clinice cu Mirzaten, reacţiile adverse nu au fost raportate mai frecvent la pacienţii vârstnici decât la celelalte grupe de vârstă. Lactoză 4 - - - - - - - - Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Interacţiuni farmacodinamice - Mirtazapina nu trebuie administrată concomitent cu inhibitori MAO sau timp de două săptămâni după întreruperea terapiei cu inhibitori MAO. Invers, trebuie să treacă aproximativ două săptămâni înainte ca pacienţii trataţi cu mirtazapină să poată începe tratamentul cu inhibitori de MAO (vezi pct. 4.3). În plus, asemănător cu ISRS, administrarea concomitentă cu alte substanţe serotoninergice (L- triptofan, triptani, tramadol, linezolid, albastru de metilen, ISRS, venlafaxina, litiu şi preparate care conţin sunătoare – Hypericum perforatum) poate conduce la apariţia de efecte asociate serotoninei (sindromul serotoninergic: vezi pct. 4.4) . Se recomandă prudenţă şi este necesară o monitorizare clinică mai atentă când aceste substanţe sunt prescrise împreună cu mirtazapina Mirtazapina poate amplifica proprietăţile sedative ale benzodiazepinelor şi ale altor sedative (în special majoritatea antipsihoticelor, antagonişti antihistaminici H1, opiacee). Trebuie avută o atenţie sporită când sunt prescrise astfel de medicamente împreună cu mirtazapina. Mirtazapina poate amplifica efectul alcoolului etilic de deprimare a SNC. Prin urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să evite băuturile alcoolice în timpul tratamentului cu mirtazapină. Mirtazapina la doze de 30 mg o dată pe zi determină creşteri mici dar semnificative statistic ale raportului normalizat internaţional (INR) la subiecţii trataţi cu warfarină. Deoarece la doze mai mari de mirtazapină nu poate fi exclus un efect mai pronunţat, este recomandată monitorizarea INR-ului în cazul tratamentului concomitent al warfarinei cu mirtazapină. Riscul de prelungire a intervalului QT şi/sau aritmii ventriculare (de exemplu, torsada vârfurilor) poate creşte în cazul administrării în asociere cu medicamente care prelungesc intervalul QTc (de exemplu, unele antipsihotice şi antibiotice). Interacţiuni farmacocinetice - Carbamazepina şi fenitoina, inductori ai CYP3A4, cresc clearance-ul mirtazapinei de aproape două ori, ceea ce conduce la o scădere de 60 % şi respectiv 45 % a concentraţiilor medii plasmatice ale mirtazapinei. Când este adăugată la terapia cu mirtazapină carbamazepina sau alt inductor al metabolizării hepatice (cum ar fi rifampicina), poate fi necesară creşterea dozei de mirtazapină. Dacă este întrerupt tratamentul cu astfel de medicamente, poate fi necesară reducerea dozei de mirtazapină. Administrarea concomitentă a ketoconazolului, inhibitor puternic al CYP3A4, creşte concentraţia plasmatică maximă şi ASC de mirtazapină cu aproximativ 40 % şi respectiv 50 %. Când se administrează cimetidină (inhibitor slab al CYP1A2, CYP2D6 şi CYP3A4 ) împreună cu mirtazapina, concentraţia plasmatică medie de mitazapină poate creşte cu mai mult de 50 %. Este necesară prudenţă şi doza poate necesita reducere când se administrează concomitent mirtazapină cu inhibitori puternici de CYP3A4, inhibitori de protează HIV, antifungice azolice, eritromicină, cimetidină sau nafazodonă. Studiile de interacţiune nu au arătat nici un efect farmacocinetic relevant în tratamentul concomitent cu mirtazapină şi paroxetină, amitriptilină, risperidonă sau litiu. Copii şi adolescenţi Studiile de interacţiune medicamentoasă au fost efectuate numai la adulţi. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Datele limitate ale utilizării mirtazapinei la femeile gravide nu au indicat un risc crescut pentru malformaţii congenitale. Studiile la animale nu au arătat nici un efect teratogen cu relevanţă clinică, totuşi s-a observat toxicitate asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3) Date epidemiologice au sugerat faptul că utilizarea inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) în sarcină, în special în ultima parte a acesteia, poate creşte riscul de apariţie al hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la nou-născut (HAPPN). Deşi nu există studii care să fi investigat asocierea între hipertensiunea arterială pulmonară persistentă la nou-născut şi tratamentul cu 5 mirtazapină, acest risc potenţial nu poate fi exclus, luându-se în considerare mecanismul de acţiune înrudit (creşterea concentraţiei de serotonină). Medicamentul nu va fi prescris decât cu prudenţă la femeia gravidă. Dacă se utilizează Mirzaten până, sau cu scurt timp înaintea naşterii, se recomandă monitorizarea postnatală a nou-născutului pentru a detecta efectele posibile ale întreruperii. Alăptarea Studiile la animale şi datele limitate disponibile la om au arătat că mirtazapina se excretă în laptele matern în cantităţi foarte mici. Decizia de a continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe terapia cu Mirzaten trebuie să fie luată ţinând cont de beneficiile alăptării la sân pentru copil şi de beneficiile terapiei cu Mirzaten pentru femeie. Fertilitatea Studiile non-clinice de toxicitate asupra reproducerii la animale nu au evidenţiat nici un efect asupra fertilității. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Mirzaten are influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Mirzaten poate afecta concentrarea şi atenţia (în special în faza iniţială a tratamentului). Pacienţii trebuie să evite activităţile potenţial periculoase, care necesită atenţie şi o bună concentrare, cum ar fi conducerea vehiculelor sau folosirea de utilaje, oricând sunt afectaţi. 4.8 Reacţii adverse Pacienţii depresivi prezintă o serie de simptome care sunt asociate cu boala însăşi. De aceea, uneori este dificil de spus care dintre simptome sunt rezultatul bolii şi care sunt datorită tratamentului cu Mirzaten. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate, care apar la mai mult de 5 % dintre pacienţii trataţi cu mirtazapină în studii clinice randomizate controlate placebo (vezi mai jos) sunt somnolenţă, sedare, xerostomie, creşterea greutăţii, creşterea apetitului alimentar, ameţeli şi astenie. Toate studiile clinice randomizate controlat placebo la pacienţi (incluzând şi alte indicaţii decât tulburarea depresivă majoră), au fost evaluate pentru reacţiile adverse ale mirtazapinei. Meta-analiza a evaluat 20 de studii, cu o durată planificată a tratamentului de până la 12 săptămâni, cu 1501 de pacienţi (134 de persoane ani) primind doze de mirtazapină de până la 60 mg şi 850 de pacienţi (79 persoane ani) primind placebo. Fazele de extensie ale acestor studii au fost excluse pentru a menţine compatibilitatea cu tratamentul placebo. Tabelul 1 arată incidenţa pe categorii a reacţiilor adverse care au apărut în studiile clinice semnificativ statistic mai frecvent în timpul tratamentului cu mirtazapină faţă de tratamentul cu placebo, la care s-au adăugat reacţiile adverse raportate spontan. Frecvenţele reacţiilor adverse raportate spontan se bazează pe rata de raportare a respectivelor evenimente în studiile clinice. Frecvenţele reacţiilor adverse raportate spontan fără corespondent în studiile clinice randomizate controlate placebo la pacienţi au fost clasificate ca având „frecvenţă necunoscută”. Tabel 1. Reacţii adverse ale mirtazapinei Aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente (≥1/10) Investigaţii diagnostice Greutate crescută1 Frecvente (≥1/100 până la <1/10) Mai puţin frecvente (≥1/1000 până la <1/100) Rare (≥1/10000 până la <1/1000) Cu frecvenţă necunoscută 6 Mioclonie Parestezie2 Picioare neliniştite Sincopă Hipoestezie orală Pancreatit ă Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului nervos Somnolenţă1,4 Sedare1,4 Cefalee2 Letargie1 Ameţeli Tremor Xerostomie Greaţă3 Diaree2 Vărsături2 Constipație1 Exantem2 Artralgie Mialgie Dorsalgie1 Tulburări gastro- intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări vasculare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Tulburări hepatobiliare Creşterea apetitului alimentar1 Hipotensiune arterială2 Hipotensiune arterială ortostatică Edem periferic1 Astenie Creşterea activităţii transami- nazelor serice 7 Deprimarea funcţiei măduvei osoase (granulocito- penie, agranulocitoză, anemie aplastică, trombocito- penie) Eozinofilie Convulsii, sindrom serotoninergic, parestezie orală, disartrie Edeme la nivelul gurii Hipersecreţie salivară Sindrom Stevens- Johnson, dermatită buloasă, eritem polimorf, necroliză epidermică toxică Rabdomioliză Retenţie urinară Hiponatremie Somnambulism Creşterea creatin- kinazemiei Tulburări psihice Tulburări endocrine Vise neobişnuite Confuzie Anxietate2,5 Insomnie3,5 Coşmaruri2 Manie Agitaţie2 Halucinaţii Nelinişte psihomototie, (inclusiv acatizie, hiperchinezie) Agresivita te Ideaţie suicidară6 Comportament suicidar6 Secreţie inadecvată de hormon antidiuretic 1 În studiile clinice aceste evenimente au apărut statistic semnificativ mai frecvent în timpul tratamentului cu mirtazapină, faţă de placebo. 2 În studiile clinice aceste evenimente au apărut mai frecvent în timpul tratamentului cu placebo faţă de mirtazapină, totuşi, fără a avea semnificaţie statistică. 3 În studiile clinice aceste evenimente au apărut statistic semnificativ mai frecvent în timpul tratamentului cu placebo faţă de mirtazapină. 4N.B. reducerea dozei în general nu conduce la reducerea somnolenţei/sedării dar poate compromite eficacitatea antidepresivă. 5 În timpul tratamentului cu antidepresive în general, pot să apară sau să se agraveze anxietatea şi insomnia (care pot fi simptome ale depresiei). A fost raportată apariţia sau agravarea anxietăţii şi insomniei în timpul tratamentului cu mirtazapină. 6 Au fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi comportament suicidar în timpul terapiei cu mirtazapină sau imediat după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4). În investigaţiile diagnostice din studiile clinice a fost observată o creştere temporară a transaminazelor şi gamaglutamiltransferazelor (totuşi reacţiile adverse asociate nu au fost raportate statistic semnificativ mai frecvent decât cu placebo). Copii şi adolescenţi Următoarele evenimente adverse au fost observate frecvent în studiile clinice la copii: creştere în greutate, urticarie şi hipertrigliceridemie (vezi, de asemenea, pct. 5.1). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Simptome Experienţa de până acum în ceea ce priveşte supradozajul cu mirtazapină în monoterapie indică faptul că simptomele sunt de obicei uşoare. Deprimarea sistemului nervos central cu dezorientare şi sedare prelungită a fost raportată, împreună cu tahicardie şi hiper- sau hipotensiune arterială uşoară. Totuşi există posibilitatea unor evoluţii mai grave (inclusiv decese) la doze mult mai mari decât doza terapeutică, în special în cazul unui supradozaj cu mai multe substanţe. Tratament Cazurile de supradozaj trebuie să primească tratament adecvat simptomatic şi terapie de susţinere a funcţiilor vitale. Cărbunele activat sau lavajul gastric trebuie de asemenea luate în consideraţie. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 8 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: alte antidepresive, codul ATC: N06AX11. Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice Mirtazapina este un antagonist-α2 presinaptic cu acţiune centrală, care măreşte neurotransmisia serotoninergică şi noradrenergică centrală. Creşterea neurotransmisiei serotoninergice este mediată specific prin receptorii 5-HT1, deoarece receptorii 5-HT2 şi 5-HT3 sunt blocaţi de mirtazapină. Se presupune că ambii enantiomeri ai mirtazapinei contribuie la activitatea antidepresivă, enantiomerul S(+) prin blocarea receptorilor α2 şi 5-HT2 şi enantiomerul R(-) prin blocarea receptorilor 5-HT3. Eficacitate şi siguranţă clinică Activitatea antagonistă a mirtazapinei faţă de receptorii histaminici H1 este asociată cu proprietăţile sedative. Practic nu are activitate anticolinergică şi la doze terapeutice nu are practic efect asupra aparatului cardiovascular. Copii şi adolescenţi Două studii clinice randomizate, dublu-orb, placebo-controlate la copii cu vârsta cuprinsă între 7 şi 18 ani cu tulburare depresivă majoră (N = 259), la care s-au administrat doze flexibile în primele 4 săptămâni de tratament (15-45 mg mirtazapină), urmate de o doză fixă (15, 30 sau 45 mg mirtazapină), timp de încă 4 săptămâni, nu au reuşit să demonstreze diferenţe semnificative între mirtazapină şi placebo, atât la obiectivele primare cât şi la toate cele secundare. La 48,8% dintre subiecţii trataţi cu mirtazapină a fost observată o creştere semnificativă în greutate (≥7%), comparativ cu 5,7% în grupul tratat cu placebo. Urticaria (11,8% versus 6,8%) şi hipertrigliceridemia (2,9% versus 0%) au fost, de asemenea, frecvent observate. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbție După administrarea orală de Mirzaten, substanţa activă mirtazapina este rapid şi bine absorbită (biodisponibilitatea ≈ 50 %) atingând concentraţia plasmatică maximă după aproximativ două ore. Distribuție Legarea mirtazapinei de proteinele plasmatice este de aproximativ 85 %. Metabolizare Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 20-40 de ore; timpi de înjumătăţire mai mari de până la 65 de ore au fost înregistraţi ocazional, iar timpi de înjumătăţire mai mici au fost observaţi la bărbaţii tineri. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este suficient pentru a justifica administrarea dozei o dată pe zi. Starea de echilibru este atinsă în 3-4 zile, după care nu mai există acumulare. Eliminare Mirtazapina este metabolizată extensiv şi eliminată pe cale urinară şi prin fecale în câteva zile. Căile principale de biotransformare sunt demetilarea şi oxidarea, urmate de conjugare. Datele in vitro utilizând microzomi hepatici umani indică faptul că enzimele CYP2D6 şi CYP1A2 ale citocromului P450 sunt implicate în formarea metabolitului 8-hidroxi al mirtazapinei, în timp ce CYP3A4 este considerată a fi responsabilă pentru formarea metaboliţilor N-dimetil şi N-oxid. Metabolitul dimetil este activ farmacologic şi pare a avea acelaşi profil farmacocinetic cu compusul de bază. Liniaritate/non-liniaritate Mirtazapina prezintă o farmacocinetică liniară în limita dozelor recomandate. Ingestia de alimente nu are efect asupra farmacocineticii mirtazapinei. Grupe speciale de populație Clearance-ul mirtazapinei poate scădea ca rezultat al insuficienţei renale sau hepatice. 9 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, potențialul carcinogen, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltare. În studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la şobolan şi iepure nu s-au observat efecte teratogene. La o expunere sistemică de două ori mai mare decât expunerea umană terapeutică maximă, a existat o creştere a pierderii post-implantare, scăderea greutăţii la naştere a puilor şi reducerea supravieţuirii puilor în primele trei zile de lactaţie la şobolan. Mirtazapina nu a avut efecte genotoxice într-o serie de teste pentru mutaţii genetice, pentru distrugeri ADN şi cromozomiale. Tumorile glandei tiroide observate în studiile de carcinogenitate la şobolan şi neoplasmele hepatocelulare observate în studiile de carcinogenitate la şoarece, sunt considerate a fi răspunsuri specifice speciei, non-genotoxice, asociate cu tratamentul de lungă durată cu doze mari de inductori enzimatici hepatici. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Celactoză α-lactoză monohidrat 75% celuloză pulbere 25% Amidonglicolat de sodiu Amidon de porumb pregelatinizat Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu Film Mirzaten 15 mg: Hipromeloză Dioxid de titan (E171) Oxid galben de fer (E172) Talc Macrogol 6000 Mirzaten 30 mg: Hipromeloză Dioxid de titan (E171) Oxid galben de fer (E172) Oxid roşu de fer (E172) Talc Macrogol 6000 Mirzaten 45 mg: Hipromeloză Dioxid de titan (E171) Talc Macrogol 6000 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 10 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 3 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate. Cutie cu 6 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate. Cutie cu 9 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 11666/2019/01-02-03 11667/2019/01-02-03 11668/2019/01-02-03 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizației: Aprilie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Aprilie 2019 11