AUTORIZATIE DE PUNERE PE PIATĂ NR. 10038/2017/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Metronidazol A 5 g/l soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ 1000 ml soluţie perfuzabilă conţin metronidazol 5 g Excipienți cu efect cunoscut: glucoză sub formă de monohidrat 55 g sodiu 258,7 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie perfuzabilă Soluţie limpede slab gălbuie, fără particule vizibile. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice - Tratamentul curativ al infecţiilor determinate de bacterii anaerobe sensibile: • • • • • • • infecţii la nivelul sistemului nervos central (de exemplu abces cerebral, meningită) infecţii ale plămânului şi pleurei (de exemplu pneumonie necrozantă, pneumonie de aspiraţie, abces pulmonar) endocardită infecţii ORL, infecţii dentare (de exemplu pericoronarite sau infecţii apicale acute), cavităţii bucale şi mandibulei (de exemplu angină Plaut-Vincent) infecţii postoperatorii (de exemplu după intervenţii chirurgicale la nivel colorectal) şi infecţii ale tractului gastro-intestinal afecţiuni supurative abdominale şi pelvine (peritonită, abces hepatic) infecţii ginecologice (de exemplu endometrită, după histerectomie sau operaţie cezariană, febră puerperală, avort septic) infecţii osteo-articulare (de exemplu osteomielită) septicemie cu tromboflebită • gangrenă gazoasă • • • Tratamentul cazurilor severe de amoebiază cu localizare intestinală sau hepatică • - Profilaxia infecţiilor postoperatorii cu germeni anaerobi (intervenţii chirurgicale digestive sau ginecologice), în asociere cu un antibiotic activ pe germenii aerobi. 1 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul infecţiilor cu germeni anaerobi. Adulţi şi copii cu vârsta peste 12 ani În prima zi de tratament, doza este de 500 mg metronidazol (100 ml Metronidazol A 5g/l) la intervale de 6 – 8 ore, până la cel mult 2 g metronidazol pe zi. În zilele următoare, doza recomandată este de 500 mg metronidazol la intervale de 12 ore (1 g metronidazol pe zi). Numai în cazuri excepţionale, doza de întreţinere poate fi crescută până la 1,5 g metronidazol pe zi. Copii cu vârsta sub 12 ani Doza uzuală este de 7 – 10 mg metronidazol/kg la interval de 8 ore (20 – 30 mg metronidazol/kg şi zi, administrate în 2-3 perfuzii i.v.). De regulă, durata tratamentului este de 5 – 7 zile. Calea intravenoasă poate fi înlocuită imediat ce este posibilă administrarea orală a medicamentului Profilaxia infecţiilor postoperatorii: Adulţi şi copii cu vârsta peste 12 ani: cu 30 minute înaintea intervenţiei chirurgicale se administrează o doză unică de 0,5 – 1 g metronidazol (maxim 2 g), Copii cu vârsta sub 12 ani: cu 30 minute înaintea intervenţiei chirurgicale se administrează i.v. o doză unică de 20-40 mg metronidazol/kg. Amoebiază Adulţi şi copii peste 12 ani: 1,5 g metronidazol pe zi în 3 perfuzii i.v. a 500 mg metronidazol. Copii sub 12 ani: 30-40 mg metronidazol/kg pe zi perfuzie i.v. În amoebiaza hepatică în stadiul abcedat, evacuarea abcesului este dublată de tratamentul cu metronidazol. Durata tratamentului Durata tratamentului cu metronidazol sau cu medicamente care conţin alţi nitroimidazoli nu trebuie să depăşească 10 zile. Perioada de tratament poate fi prelungită numai în cazuri individuale şi numai dacă este absolut necesar. De asemenea trebuie evitată repetarea tratamentului, totuşi, la nevoie, repetarea tratamentului se va face numai în cazuri individuale selectate, deoarece există posibilitatea ca metronidazolul să aibă efecte mutagene şi, în cadrul studiilor la animale, s-a semnalat creşterea incidenţei anumitor tumori. Mod de administrare Metronidazol A se administrează în perfuzie intravenoasă. Viteza de perfuzare ar trebui să fie de 5 ml/minut (se recomandă ca administrarea să se facă în timp de 1 oră). Calea intravenoasă poate fi înlocuită imediat ce este posibilă administrarea orală a medicamentului. Antibioticele prescrise concomitent trebuie administrate separat. La nevoie medicamentul se poate dilua utilizând soluţie de clorură de sodiu 0,9% sau clorură de potasiu injectabilă 20 mmol şi 40 mmol. 2 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la metronidazol, la nitroimidazoli sau la oricare dintre excipienţii enumerati la pct.6.1 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare La pacienţii cu diabet zaharat trebuie ţinut cont de conţinutul în glucoză al medicamentului. În caz de afectare severă a ficatului, tulburări ale hematopoiezei (de exemplu granulocitopenie) sau afecţiuni ale sistemului nervos central sau periferic, Metronidazol A trebuie administrat numai dacă beneficiile aşteptate depăşesc net riscurile potenţiale. La apariţia reacţiilor de hipersensibilitate grave (de exemplu şoc anafilactic) tratamentul cu metronidazol trebuie întrerupt imediat şi stabilit un tratament de urgenţă de către personalul medical competent. Diareea persistentă care apare în timpul tratamentului sau în săptămânile următoare se poate datora enterocolitei pseudomembranoase (în majoritatea cazurilor provocată de Clostridium difficile), vezi pct. 4.8. Această infecţie intestinală, precipitată de către tratamentul antibiotic, poate pune în pericol viaţa şi necesită tratament medical imediat. Sunt contraindicate medicamentele care inhibă peristaltismul intestinal. Pentru tratamentul infecţiilor cu anaerobi, metronidazol trebuie administrat numai în cazuri severe sau dacă alte chimioterapice antimicrobiene au fost ineficace. Durata tratamentului cu metronidazol sau cu medicamente care conţin alţi nitroimidazoli nu trebuie să depăşească 10 zile. Perioada de tratament poate fi prelungită numai în cazuri individuale şi dacă este absolut necesar. Pe cât posibil, trebuie evitată repetarea tratamentului; totuşi, la nevoie, repetarea tratamentului se va face numai în cazuri individuale selectate. Este necesar să se respecte în mod strict această limitare, deoarece nu poate fi exclusă posibilitatea ca metronidazolul să aibă efecte mutagene şi, deoarece în cadrul studiilor la animale, s-a semnalat creşterea incidenţei anumitor tumori. Pot surveni dezechilibre la nivelul florei normale (supradezvoltare micotică/bacteriană) și, posibil, suprainfecții, mai ales în cazul tratamentului prelungit cu metronidazol sau în cazul pacienților imunocompromiși. În cazul utilizării de metronidazol au fost raportate reacții adverse cutanate severe (RACS), incluzând necroliză epidermică toxică (NET), sindrom Stevens-Johnson (SSJ), reacție la medicament însoțită de eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) și pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA). Simptomele pot fi grave și pot prezenta risc vital. Dacă apar simptome sau semne de RACS, administrarea injecției cu metronidazol trebuie oprită imediat și trebuie instituit tratament adecvat Terapia de lungă durată cu metronidazol poate fi asociată cu deprimarea măduvei osoase hematoformatoare (vezi punctul 4.8). În cazul tratamentului prelungit trebuie efectuată hemoleucograma completă. Hepatotoxicitate la pacienții cu sindrom Cockayne La pacienții cu sindrom Cockayne au fost raportate cazuri de hepatotoxicitate severă/insuficiență hepatică acută, inclusiv cazuri cu rezultat letal, cu debut foarte rapid după inițierea tratamentului, în cazul administrării de medicamente pentru utilizare sistemică care conțin metronidazol. De aceea, la acești pacienți, metronidazolul trebuie administrat după o atentă evaluare a raportului beneficiu/risc și doar dacă nu este disponibil niciun tratament alternativ. Trebuie efectuate teste funcţionale hepatice înainte de iniţierea tratamentului, în timpul și după încheierea tratamentului, până când valorile 3 parametrilor funcţiei hepatice sunt în limite normale sau până când sunt atinse valorile inițiale. Dacă, în timpul tratamentului, valorile testelor funcţionale hepatice devin mult mai mari administrarea medicamentului trebuie întreruptă. Pacienții cu sindromul Cockayne trebuie sfătuiți să raporteze imediat medicului lor orice simptome ale unei posibile afectări a ficatului și să întrerupă tratamentul cu metronidazol. Atenționări speciale/precauții privind excipienții Acest medicament conţine 258,7 mg sodiu per 100 ml, echivalent cu 12,85 % din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Medicamente care prelungesc intervalul QT A fost raportată prelungirea intervalului QT, mai ales atunci când metronidazolul se administrează în asociere cu medicamente care au potențial de prelungire a intervalului QT. Au fost raportate prelungirea intervalului QT și torsada vârfurilor în cazul administrării concomitente de metronidazol cu amiodaronă sau ciprofloxacină. Dacă se utilizează amiodaronă sau ciprofloxacină în asociere cu metronidazol, poate fi recomandabilă monitorizarea intervalului QT pe ECG. Pacienților tratați în ambulatoriu trebuie să li se recomande să se adreseze unui medic dacă manifestă simptome care ar putea indica prezența torsadei vârfurilor, de exemplu amețeală, palpitații sau sincopă. Alcool etilic În timpul tratamentului cu metronidazol, trebuie evitat consumul de băuturi alcoolice, deoarece pot să apară reacţii adverse cum sunt înroşirea feţei, senzaţie de căldură, ameţeli sau vărsături (efecte de tip disulfiram). Disulfiram Administrarea simultană de disulfiram poate provoca stări confuzionale sau reacţii psihotice. Trebuie evitată asocierea celor două medicamente. Derivaţi cumarinici Tratamentul metronidazolului în asociere cu derivaţi cumarinici poate creşte efectul anticoagulant al acestora şi riscul de hemoragie ca o consecinţă a diminuării metabolizării hepatice. Poate fi necesară. ajustarea dozelor de anticoagulant. Litiu Administrarea sărurilor de litiu în asociere cu metronidazol se va face cu prudenţă, deoarece în timpul tratamentului cu metronidazol s-a observat creşterea litemiei. Există un risc crescut de a afecta funcţia hepatică. Fenitoină Metronidazol inhibă metabolizarea fenitoinei administrate în asociere, de exemplu creşte concentraţia plasmatică a fenitoinei. De asemenea, eficacitatea metronidazolului este redusă în timpul administrării în asociere cu fenitoina. Barbiturice Fenobarbitalul poate creşte metabolizarea hepatică a metronidazolului, scăzând timpul de înjumătăţire plasmatică la 3 ore. Fluorouracil La administrarea în asociere a metronidazolului cu fluorouracil pot apare creşterea concentraţiilor plasmatice a fluorouracilului. Cimetidină În cazuri izolate, administrarea în asociere cu cimetidină poate determina scăderea eliminării metronidazolului, ceea ce poate duce la creşterea concentraţiei plasmatice a acestuia. 4 Carbamazepină Metronidazol poate inhiba metabolizarea carbamazepinei şi să crească concentraţia plasmatică a acesteia. Ciclosporină În timpul administrării în asociere a ciclosporinei cu metronidazol există riscul creşterii concentraţiei plasmatice a ciclosporinei. Se recomandă monitorizarea frecventă a concentraţiei plasmatice a ciclosporinei şi a creatinemiei. Anticoncepţionale orale Efectul anticoncepţionalelor orale poate fi scăzut de anumite antibiotice datorită interferenţei hidrolizei bacteriene a steroizilor conjugaţi în intestin, reducând astfel reabsorbţia steroizilor neconjugaţi. Această interacţiune puţin frecventă poate apărea la femeile care prezintă o viteză crescută de excreţie prin bilă a steroizilor conjugaţi. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcină Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea metronidazolului la gravide. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionale/fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Medicamentul nu va fi prescris decât cu prudenţă la gravide. În timpul primului trimestru de sarcină metronidazolul nu trebuie administrat decât în infecţii care pun în pericol viaţa. În timpul celui de al doilea şi al treilea trimestru metronidazolul poate fi administrat pentru a trata alte infecţii dacă beneficile aşteptate depăşesc riscurile potenţiale. Alăptare La om, deoarece metronidazolul se excretă în lapte, în timpul tratamentului cu metronidazol, alăptarea trebuie întreruptă. De asemenea, alăptare nu trebuie reluată decât la 2-3 zile de la întreruperea tratamentului cu metronidazol, datorită timpului lung de înjumătăţire plasmatică al metronidazolului. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Chiar dacă este utilizat conform indicaţiilor, metronidazolul poate afecta capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Acest efect este mai puternic la începutul tratamentului sau în asociere cu alcool etilic. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse se clasifică conform convenţiei: Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) Rare (≥1/10000 şi <1/1000) Foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Infecţii şi infestări Rare: suprainfecţii micotice si bacteriene. 5 Tulburări hematologice şi limfatice Mai puţin frecvente: în timpul tratamentului cu metronidazol, s-au observat scăderi ale numărului de leucocite şi trombocite (leucopenie, granulocitopenie şi trombocitopenie). Foarte rare: agranulocitoză, anemie aplastică. În caz de administrare prelungită, este obligatorie monitorizarea periodică a numărului celulelor sanguine. Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente: reacţii uşoare către moderate de hipersensibilitate de exemplu prurit, urticarie, eritem polimorf, angioedem, febră medicamentoasă. Rare: reacţii severe de hipersensibilitate acută: anafilaxie, şoc anafilactic. Cu frecvență necunoscută: eritem polimorf, necroliză epidermică toxică (NET), sindrom StevensJohnson (SSJ), reacție la medicament însoțită de eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA) (vezi pct. 4.4) Tulburări psihice Mai puţin frecvente: confuzie, iritabilitate, depresie, furie. Tulburări ale sistemului nervos Mai puţin frecvente: cefalee, vertij, somnolenţă sau insomnie, ataxie, neuropatie periferică care se manifestă prin parestezii, tinitus, hipoacuzie (incluzând hipoacuzie senzorineurală) durere, senzaţie de slăbiciune la nivelul extremităţilor. Tulburări oculare Mai puţin frecvente: tulburări de vedere, diplopie, miopie. Foarte rare: crize oculogire. Tulburări gastro-intestinale Mai puţin frecvente: vărsături, greaţă, diaree, glosită şi stomatită, eructaţii cu gust amar, senzaţie de presiune în epigastru, scăderea apetitului alimentar, gust metalic, limbă saburală. Foarte rare: diaree severă şi persistenă în timpul şi după tratament, indicând o posibilă colită pseudomembranoasă (vezi şi pct 4.4), pancreatită. Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente: concentraţii plasmatice crescute ale transaminazelor şi bilirubinei. La pacienții cu sindrom Cockayne au fost raportate cazuri de hepatotoxicitate ireversibilă severă/insuficiență hepatică acută, incluzând cazuri cu rezultat letal, cu debut foarte rapid după inițierea administrării sistemice de metronidazol (vezi pct. 4.4). Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente: artralgie, mialgie. Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin frecvente: urină închisă la culoare (datorită unui metabolit al metronidazolului). Foarte rare: disurie, cistită şi incontinenţă urinară. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente: după administrare intravenoasă, pot să apară iritaţii venoase (mergând până la tromboflebită). Rare: . stări de oboseală Raportarea reacţiilor adverse suspectate 6 Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro. Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Măsuri terapeutice în caz de supradozaj În caz de supradozaj al metronidazolului, nu există tratament specific. Dacă este necesar, metronidazolul poate fi eliminat eficient prin hemodializă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: alte antibacteriene, derivaţi de imidazol, codul ATC: J01XD01 Mecanism de acţiune Metronidazolul este un chimioterapic de sinteză, derivat de 5-nitroimidazol. Are acţiune toxică – letală selectivă faţă de o serie de microorganisme anaerobe – bacterii, protozoare. Metronidazolul este activat intracelular printr-un proces de reducere enzimatică propriu microorganismelor patogene anaerobe ( bacterii) și protozoarelor. Se formează compuşi intermediari care acţionează bactericid prin afectarea ADN-ului, a proteinelor şi membranelor celulare. Acest proces este propriu microorganismelor anaerobe, care posedă echipamentul enzimatic necesar. Mecanisme de rezistență la metronidazol Mecanismele de rezistență la metronidazol sunt încă înțelese doar parțial. În cazul H. pylori, rezistența la metronidazol este cauzată de mutații la nivelul unei gene care codifică nitroreductaza NADPH. Aceste mutații duc la un schimb de aminoacizi, ceea ce inactivează enzima. Astfel, etapa de activare a metronidazolului în nitro-radicalul activ nu are loc. Tulpinile de Bacteroides rezistente la metronidazol posedă gene care codifică nitroimidazol reductazele, convertind nitroimidazolii în aminoimidazoli. Prin urmare, formarea nitro-radicalilor eficace din punct de vedere antibacterian este inhibată. Între metronidazol și ceilalți derivați de nitroimidazol (tinidazol, ornidazol, nimorazol) există rezistență încrucișată completă. Prevalența rezistenței dobândite la specii individuale poate varia în funcție de regiune și de timp. Prin urmare, în special pentru tratamentul adecvat al infecțiilor severe, trebuie să fie disponibile informații locale specifice privind rezistența. Dacă există dubii în ceea ce privește eficacitatea metronidazolului din cauza situației de rezistență la nivel local, trebuie solicitat sfatul unui expert. În special în cazul unor infecții severe sau al eșecului tratamentului, este necesar diagnosticul microbiologic, care va include determinarea speciei de microorganism și susceptibilitatea acestuia la metronidazol. Valori critice pentru testarea sensibilității Criteriile de interpretare pentru testarea sensibilității CMI (concentrație inhibitorie minimă) au fost stabilite de Comitetul European privind Testarea Sensibilității Antimicrobiene (EUCAST) pentru metronidazol și sunt enumerate aici: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimuminhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx 7 Lista cu microorganismele sensibile şi rezistente. Specii comune sensibile Gram-pozitivi aerobi Actinomyces israeli° Anaerobi Bacteroides fragilis Clostridioides difficile° Clostridium perfringens°∆ Fusobacterium spp. ° Gardnerella vaginalis° Peptococcus spp.° Peptostreptococcus spp.° Porphyromonas spp. ° Prevotella spp. Veillonella spp. ° Alte microorganisme Entamoeba histolytca° Giardia lamblia° Trichomonas vaginalis° Specii pentru care dobândirea rezistenţei poate fi o problemă Gram-negativ aerobi Helicobacter pylori Organisme cu rezistenţa dobândită Toate aerobele obligate Microorganisme gram-pozitive Enterococcus spp. Staphylococcus spp. Streptococcus spp. Microorganisme gram-negative Enterobacterales Haemophilus spp. °La data publicării acestui tabel, nu există date actualizate. În literatura primară, literatura de specialitate şi recomandările terapeutice sensibilitatea la aceste specii este asumată. Δ A se folosi doar la pacienţii alergici la penicilină 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbtie Deoarece metronidazol este administrat pe cale intravenoasă biodisponibilitatea este de 100%. Distribuție Metronidazolul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 5 – 20%. Difuzează rapid şi în proporţie mare în plămâni, rinichi, ficat, bilă, piele, salivă, lichid cefalorahidian, lichid seminal, secreţii vaginale, lichid amniotic. Metabolizare Metronidazolul este epurat în majoritate prin metabolizare; cel mai important metabolit plasmatic este metabolitul hidroxilat; cel mai important metabolit urinar este cel acid. Eliminare 8 Metronidazolul se excretă în laptele matern. Realizează concentrații mari în abcese. Timpul de înjumătățire plasmatică este de aproximativ 8 ore. Se excretă predominant prin urină, aproximativ 10% în formă nemetabolizată. Insuficienţa renală Insuficiența renală întârzie nesemnificativ eliminarea. Insuficiență hepatică În boli hepatice grave, clearance-ul plasmatic poate fi întârziat. 5.3 Date preclinice de siguranţă După administrarea repetată de metronidazol mai mult de 26-80 săptămâni la şobolani, numai în cazul dozelor mari, au fost observate distrofii prostatice şi testiculare. La câini, efectele toxice apar după administrări repetate, sub forma de ataxie şi tremor. În studii la maimuţe, după administrarea cu durată mai mare de un an, a fost demonstrată creşterea incidenţei apariţiei afectării hepatocelulare în funcţie de doză. Metronidazol are un efect mutagen la bacterii după nitroreducere. Studii metodologic validate nu au oferit nicio concluzie care să sugereze efectul mutagen asupra celulelor mamiferelor in vitro sau in vivo. Studiile asupra limfocitelor pacienţilor trataţi cu metronidazol nu au oferit nicio informaţie relevantă care să indice lezarea ADN-ului. Sunt date care sugerează efectul mutagen al metronidazolului la şobolani şi şoareci. A fost observată o creştere a frecvenţei apariţiei tumorilor pulmonare la şoareci după administrare orală. Aceasta nu pare să se datoreze unui mecanism genotoxic, deoarece nu a fost raportată nicio creştere a mutaţiilor în diferitele organisme, inclusiv în plămâni, la soricei transgenici, după doze mari de metronidazol. În studiile la şobolani şi iepuri au fost observate efecte teratogene sau embriotoxice. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Glucoză monohidrat Clorură de sodiu Apă distilată pentru preparate injectabile. 6.2 Incompatibilităţi Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25oC, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 20 flacoane din sticlă incoloră, tip II, cu capacitate 250 ml, închis cu dop de cauciuc, sigilat cu capsă de aluminiu, cu disc din propilenă de culoare roşie. 9 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Se va administra numai cu trusa de perfuzie prevăzută cu filtru de dimensiuni pentru reţinerea particulelor subvizibile. Soluţia neutilizată rămasă în flacon se aruncă. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.” 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ INFOMED FLUIDS S.R.L. B-dul Theodor Pallady nr. 50, sector 3, 032266 Bucureşti România Telefon (0)21.345.02.22 Fax (0)21.345.02.95 e-mail: office@infomedfluids.ro 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 10038/2017/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iunie 2017 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iulie 2025 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro/ 10