1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10415/2017/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Tramag 50 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat conţine clorhidrat de tramadol 50 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat Comprimate rotunde, plate, de culoare albă, cu diametrul de 7 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul simptomatic al durerii de intensitate moderată până la severă are însoțește unele afecțiuni acute sau cronice (leziuni, infarct miocardic, tumori, nevralgia severă) sau care se datorează unor intervenții diagnostice sau terapeutice. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Adulţi şi copii peste 12 ani Doza recomandată este de 50 mg clorhidrat de tramadol (1 comprimat Tramag) de 1-2 ori pe zi. La nevoie doza poate fi crescută fără a depăși doza de 400 mg clorhidrat de tramadol pe zi. Se recomandă administrarea dozei minime eficace. Vârstnici În cazul durerii acute, datorită numărului mic de administrări, nu este necesară o ajustare a dozelor. În cazul durerii cronice, o ajustare a dozelor nu este necesară în mod obişnuit la pacienţii cu vârsta până la 75 ani, fără insuficienţă hepatică sau renală. La pacienţii cu vârsta peste 75 ani, eliminarea poate fi prelungită. De aceea, la acești pacienţi se recomandă creşterea intervalelor dintre doze (la 9 ore). 2 Pacienți cu insuficienţă hepatică Tramag este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. În insuficienţa hepatică uşoară- moderată dozele se scad la jumatate sau se creşte intervalul dintre doze la 12 ore. Pacienți cu insuficienţă renală Tramag nu trebuie administrat la pacientii cu insuficienţă renală atunci când clearance-ul creatininei este mai mic de 10 ml/min. Când clearance-ul creatininei este mai mic de 30 ml/min intervalul dintre doze se creşte la 12 ore. Dozele trebuie stabilite în funcţie de intensitatea durerii şi de răspunsul terapeutic. Copii şi adolescenţi Siguranța și eficacitatea Tramag la copii cu vârsta sub 12 ani nu au fost stabilite. Prin urmare, Tramag nu este recomandat copiilor cu vârsta sub 12 ani. Mod de administrare Administrare orală 4.3 Contraindicaţii -hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. -intoxicatie acută cu alte deprimante ale sistemului nervos central (alcool etilic, hipnotice, alte analgezice, opioide sau medicamente psihotrope) -insuficienţa respiratorie severă -insuficienţa hepatică şi renală severă -copii cu vârsta sub 12 ani -în epilepsia necontrolată terapeutic -în timpul alăptării -tulburări ale stării de conştienţă de cauză necunoscută. -tratament concomitent sau recent (mai putin de 14 zile) cu inhibitori de monoaminooxidaza (IMAO). -utilizarea în tratamentul sindromului de întrerupere la opioide. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Clorhidratul de tramadol poate fi utilizat doar după analiza raportului beneficiu/risc. Se pot dezvolta toleranță și dependență fizică și psihică, în special după utilizarea de lungă durată. Când pacientul nu mai necesită terapia cu tramadol, poate fi recomandabil să se micșoreze treptat doza pentru a se preveni simptomele de sevraj. La pacienţii cu epilepsie controlată prin tratament sau la pacienţii cu predispozitie la convulsii clorhidratul de tramadol trebuie administrat doar în caz de necesitate absolută. Clorhidratul de tramadol nu trebuie utilizat ca un substituent în tratamentul de dezintoxicare la toxicomani. Clorhidratul de tramadol trebuie utilizat cu prudență la pacienţii cu tulburări ale centrului respirator sau tulburări ale funcţiei respiratorii, traumatism cranian, tulburări ale stării de conştienţă de etiologie neprecizată, hipertensiune intracraniană. Tulburări respiratorii în timpul somnului Opioidele pot cauza tulburări respiratorii în timpul somnului, inclusiv apnee în somn centrală (ASCn) și hipoxemie nocturnă. Utilizarea de opioide crește riscul de ASCn într-o manieră care depinde de doză. La 3 pacienții care prezintă ASCn se va lua în considerare reducerea dozei totale de opioide. Nu este recomandat consumul de alcool etilic in timpul tratamentului cu clorhidrat de tramadol. Tramag nu trebuie administrat la pacienţii cu insuficienţă renală atunci când clearance-ul creatininei este mai mic de 10 ml/min. Când clearance-ul creatininei este mai mic de 30 ml/min intervalul dintre doze se creşte la 12 ore. Insuficiență suprarenală Analgezicele opioide pot provoca ocazional insuficiență suprarenală reversibilă, care necesită monitorizare și terapie de substituție cu glucocorticoizi. Simptomele de insuficiență suprarenală acută sau cronică pot include, de exemplu, durere abdominală severă, greață și vărsături, hipotensiune arterială, fatigabilitate extremă, scădere a apetitului alimentar și scădere în greutate. Se recomandă prudenţă la bolnavii cu dureri abdominale acute nediagnosticate (poate înlătura simptome esentiale pentru diagnostic). Metabolizarea prin CYP2D6 Tramadolul este metabolizat de enzima hepatică CYP2D6. Dacă pacientul prezintă un deficit enzimatic sau lipsa completă a enzimei, este posibil să nu se obțină un efect analgezic adecvat. Estimările indică faptul că până la 7 % din populația caucaziană poate avea acest deficit. În schimb, dacă pacientul este un metabolizator ultra-rapid, există riscul de apariție a reacțiilor adverse ale toxicității induse de opioide, chiar și la dozele prescrise uzual. Simptomele generale ale toxicității induse de opioide includ confuzie, somnolență, respirație superficială, micșorarea pupilelor, greață, vărsături, constipație și lipsa poftei de mâncare. În cazuri severe, acestea pot include simptome ale deprimării circulatorii și respiratorii, care pot pune viața în pericol și, foarte rar, pot fi letale. Estimările prevalenței metabolizatorilor ultra-rapizi în diferitele populații sunt rezumate mai jos: Populația Africană / etiopiană Afro-americană Asiatică Caucaziană Greacă Ungară Nord-europeană Prevalența % 29 % 3,4 % – 6,5 % 1,2 % – 2 % 3,6 % – 6,5 % 6,0 % 1,9 % 1 % - 2 % Utilizarea post-operatorie la copii În literatura de specialitate publicată au existat raportări despre faptul că administrarea post-operatorie a tramadolului la copii, după efectuarea unei tonsilectomii și/sau a unei adenoidectomii pentru tratarea sindromului de apnee obstructivă în somn, a provocat evenimente adverse rare, dar care au pus viața în pericol. Atunci când tramadolul se administrează la copii pentru ameliorarea durerii post-operatorii, trebuie dat dovadă de o prudență deosebită, asociată cu o monitorizare strictă pentru depistarea simptomelor de toxicitate indusă de opioide, inclusiv a deprimării respiratorii. Copii cu funcția respiratorie compromisă Utilizarea tramadolului nu este recomandată la copiii a căror funcție respiratorie ar putea fi compromisă, inclusiv în cazul copiilor cu tulburări neuromusculare, cu afecțiuni cardiace sau respiratorii severe, cu infecții pulmonare sau ale tractului respirator superior, cu politraumatisme sau care au fost supuși unor proceduri chirurgicale ample. Acești factori pot agrava simptomele toxicității induse de opioide. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Administrarea clorhidratului de tramadol este contraindicată la pacienţii care primesc sau au primit recent (mai puţin de 14 zile) tratament cu inhibitori de monoaminooxidaza (IMAO). Administrarea concomitentă cu alte medicamente cu efect deprimant central la nivelul sistemului nervos central (SNC) inclusiv alcoolul etilic poate potenţa efectul deprimant asupra SNC al clorhidratului de tramadol. 4 Tramadolul poate potenţa efectul inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei, antidepresivelor triciclice, neurolepticelor şi altor medicamente care reduc pragul de declanșare a convulsiilor; administrarea concomitentă cu acestea poate provoca convulsii. Teoretic există posibilitatea ca clorhidratul de tramadol să interacţioneze cu litiul deşi nu există rapoarte în privinţa acestei posibile interacţiuni. Administrarea carbamazepinei concomitent sau anterior administrarii clorhidratului de tramadol determină scăderea concentraţiei plasmatice a tramadolului aceasta având drept consecinţă reducerea efectului analgezic şi scurtarea duratei de acţiune a acestuia. Asocierea concomitentă cu opioizi agonişti/antagonisti (de exemplu buprenorfina, nalbufina, pentazocina) şi tramadol nu este recomandată, pentru că efectul analgezic al unui opioid agonist/antagonist poate fi teoretic redus în asemenea circumstanţe. În cazuri izolate, s-a raportat sindrom serotoninergic care apare concomitent cu utilizarea terapeutică a tramadolului în asociere cu alte medicamente serotoninergice cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS). Semne ale sindromului serotoninergic pot fi, de exemplu, confuzia, agitaţia, febra, hipersudoraţia, ataxia, hiperreflexia, miocloniile şi diareea. În general, întreruperea administrării medicamentelor serotoninergice este urmată de o ameliorare rapidă. Tratamentul depinde de natura şi severitatea simptomelor. Se recomandă precauţie în timpul tratamentului concomitent cu tramadol şi derivaţi cumarinici (de exemplu warfarina), datorită faptului că la unii pacienţi s-au raportat creşteri ale INR şi apariţia de echimoze. Alte medicamente despre care se stie că inhibă CYP3A4, cum ar fi ketoconazol şi eritromicina, pot inhiba metabolizarea tramadolului (N-demetilare). Consecinţele clinice ale acestei interacţiuni nu sunt cunoscute. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Clorhidratul de tramadol traversează bariera placentară. Datorită datelor insuficiente în privinţa siguranţei administrarea clorhidratului de tramadol în sarcină este contraindicată. Alăptarea Aproximativ 0,1 % din doza de tramadol administrată mamei se excretă în laptele matern. În perioada post- partum imediată, pentru o doză zilnică de până la 400 mg administrată mamei pe cale orală, cantitatea medie corespunzătoare de tramadol ingerată de sugarii alăptați la sân este de 3 % din doza ajustată în funcție de greutatea mamei. Din acest motiv, tramadolul nu trebuie utilizat în timpul alăptării sau, alternativ, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu tramadol. În general, nu este necesar să se întrerupă alăptarea în urma unei singure doze de tramadol. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Tramag influenţează capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, de aceea este necesară prudenţă în administrare. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate sunt greaţa şi ameţelile, ambele apărând la mai mult de 10% dintre pacienţi. Reacțiile adverse sunt prezentate conform frecvenței de apariție folosind convenția MedDRA: Foarte frecvente (≥1/10); Frecvente (≥1/100 și <1/10); 5 Mai puţin frecvente (≥1/1000 și <1/100); Rare (≥1/10000 și <1/1000); Foarte rare (<1/10000); Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tulburări cardiace Mai puţin frecvente: manifestări cardiovasculare (palpitaţii, tahicardie, hipotensiune ortostatică sau colaps cardiocirculator). Aceste reacţi adverse pot să apară îndeosebi în cazul administrării intravenoase şi la pacienţii care sunt supuşi unui stres fizic. Rare: bradicardie, creşterea tensiunii arteriale. Tulburări ale sistemului nervos: Foarte frecvente: ameţeli Frecvente: cefalee, Rare: modificări ale apetitului alimentar, parestezii, tremor, deprimare respiratorie, convulsii. Poate să apară deprimare respiratorie, în cazul în care dozele recomandate sunt mult depaşite şi sunt administrate concomitent alte substanțe deprimante centrale (vezi pct. 4.5). Convulsiile apar în special după administrarea de doze mari de tramadol sau după tratamentul asociat cu medicamente care pot să scadă pragul convulsivant (vezi pct. 4.4 și 4.5). Tulburări psihice: Rare: halucinaţii, confuzie, tulburări de somn şi coşmaruri. Reacţiile adverse psihice care pot să apară după administrarea Tramag, sunt individualizate în funcţie de intensitate şi natura (în funcţie de tipul de personalitate şi durata tratamentului). Acestea includ modificări ale dispoziției (în general, euforie, ocazional disforie), modificări ale activității (în general, scăderea activităţii, ocazional, creştere) şi modificări ale capacităţii cognitive şi senzoriale (de exemplu tulburări ale comportamentului decizional, tulburări de percepţie). Poate să apară dependenţa. Tulburări oculare Rare: vedere înceţoşată Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Cu frecvență necunoscută: sughiț S-a raportat agravarea astmului bronşic, deși nu s-a stabilit o relaţie cauzală. Tulburări gastro-intestinale: Foarte frecvente: greaţă Frecvente: vărsături, constipaţie, uscăciunea gurii Mai putin frecvente: eructaţii; iritaţie gastro-intestinală (meteorism). Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Frecvente: hipersudoraţie Mai putin frecvente: reacţii cutanate (de exemplu prurit, erupţie cutanată, urticarie) Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Rare: slăbiciune musculară Tulburări hepatobiliare În cazuri izolate, s-a raportat creşterea valorilor enzimelor hepatice concomitent cu utilizarea tramadolului. Tulburări renale și ale căilor urinare Rare: disurie (dificultăţi la micţiune și retenţie urinară). Tulburări generale și la nivelul locului de administrare 6 Rare: reacţii alergice (de exemplu dispnee, bronhospasm, wheezing, edem angioneurotic) şi anafilactice; pot să apară simptome ale sindromului de întrerupere la opioide, cum sunt: agitaţie, anxietate, iritabilitate, insomnie, hiperkinezie, tremor şi simptome gastro-intestinale. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj În caz de supradozaj simptomele sunt similare cu cele ale altor analgezice care actioneaza central (opioide). Acestea includ: mioza, vărsături, colaps cardiovascular, tulburări ale stării de conştienţă, comă, convulsii şi deprimare respiratorie până la stop respirator. Tratament: măsurile generale de urgenţă au ca obiectiv menţinerea funcţiei respiratorii şi a celei circulatorii. Tramadolul este puţin dializabil. În funcţie de modul administrării se urmăreşte eliminarea cât mai rapidă a substanţei. În cazul apariţiei deprimării respiratorii antidotul utilizat este naloxona. În cazul apariţiei convulsiilor trebuie administrat diazepam. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: analgezice, alte opioide, codul ATC: N02AX02 Tramadolul este un analgezic opioid cu acţiune centrală. El este un agonist neselectiv pur al receptorilor opioizi ,,, cu o afinitate crescută pentru receptorii . Alte mecanisme care contribuie la efectul său analgezic sunt inhibarea captării neuronale a noradrenalinei şi serotoninei. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţia După administrarea orală, se absoarbe mai mult de 90% din tramadol. Biodisponibilitatea este de aproximativ 70%, indiferent de consumul concomitent de alimente. Diferenţa dintre tramadolul absorbit şi cel nemetabolizat, disponibil, se datorează probabil metabolizării - în proporţie mică (maxim 30%) – la primul pasaj hepatic. După administrarea orală a 100 mg clorhidrat de tramadol, într-o formă farmaceutică solidă, Cmax este de 280 ± 49 ng/ml după 2 ore. Distribuţie Tramadolul se distribuie larg în ţesuturi (V d,β = 203 ± 40 l). Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 20%. Tramadolul străbate barierele hemato-encefalică şi feto-placentară. În laptele matern se excretă cantităţi foarte mici din substanţa activă şi din derivatului său O-demetilat (0,1%, respectiv 0,02% din doza administrată). Timpul de înjumătăţire plasmatică, t 1/2, β este de aproximativ 6 ore, fiind independent de modul de administrare. La pacienţii cu vârsta peste 75 ani poate fi prelungit de aproximativ 1,4 ori. 7 Metabolizare La om, tramadolul se metabolizează în principal prin N- şi O-demetilare şi conjugarea produşilor O- demetilaţi cu acid glucuronic. Doar O-demetiltramadolul este activ farmacologic. Există diferenţe cantitative interindividuale considerabile între ceilalţi metaboliţi. Până în prezent, în urină s-au identificat unsprezece metaboliţi. Studiile la animale au arătat că O-demetiltramadolul este mai potent decât substanţa activă de 2–4 ori. Timpul său de înjumătăţire plasmatică, t 1/2, β (6 voluntari sănătoşi) este în medie de 7,9 ore (5,4 – 9,6 ore) şi este aproximativ egal cu cel al tramadolului. Inhibarea uneia sau ambelor tipuri de izoenzime CYP3A4 şi CYP2D6 implicate în biotransformarea tramadolului poate afecta concentraţia plasmatică a tramadolului sau a metabolitului său activ. Eliminare Tramadolul şi metaboliţii săi se excretă aproape în totalitate pe cale renală. Excreţia urinară cumulativă reprezintă 90% din radioactivitatea totală a dozei administrate. În caz de insuficienţă hepatică şi renală, timpul de înjumătăţire plasmatică poate fi uşor prelungit. La pacienţii cu ciroză hepatică, s-a determinat un timp de înjumătăţire plasmatică de 13,3 ± 4,9 ore (tramadol) şi de 18,5 ± 9,4 ore (O-demetiltramadol), iar într-un caz izolat 22,3 ore, respectiv 36 ore. La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul plasmatic al creatininei < 5 ml/min) valorile au fost de 11 ± 3,2 ore şi de 16,9 ± 3 ore, într-un caz izolat de 19,5 ore, respectiv 43,2 ore. 5.3 Date preclinice de siguranţă În cazul administrării orale şi parenterale repetate de tramadol timp de 6 – 26 săptămâni la şobolan şi câine şi administrării orale timp de 12 luni la câine, investigaţiile hematologice, clinico-chimice şi histologice nu au evidenţiat modificări determinate de substanţă. Manifestările sistemului nervos central apar numai după administrarea de doze mari, mult superioare intervalului terapeutic: nelinişte, sialoree, convulsii şi scăderea curbei ponderale. Şobolanul şi câinele tolerează doze orale de 20 mg clorhidrat de tramadol/kg, respectiv 10 mg clorhidrat de tramadol/kg; câinele tolerează doze rectale de 20 mg clorhidrat de tramadol/kg fără nici o reacţie. La şobolan, doze de tramadol peste 50 mg clorhidrat de tramadol/kg şi zi au determinat efecte toxice la mame şi creşterea mortalităţii neo-natale. La pui, întârzierea de creştere a apărut sub forma tulburărilor de osificare şi întârzierea deschiderii vaginului şi ochilor. Fertilitatea masculină nu a fost afectată. După doze mari, peste 50 mg clorhidrat de tramadol/kg şi zi, femelele au prezentat o scădere a ratei sarcinilor. La iepure, au apărut efecte toxice la mame la doze peste 125 mg clorhidrat de tramadol/kg şi zi şi malformaţii ale scheletului la pui. În unele baterii de teste in vitro, au fost demonstrate efecte mutagene. Studiile in vivo nu au arătat asemenea efecte. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Celuloză microcristalină PH 102 Croscarmeloză sodică Stearat de magneziu 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare 8 A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerințe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ SC MAGISTRA C&C S.R.L. Bd. Aurel Vlaicu nr. 82A, cod 900055, Constanţa România Telefon- 0241/634742 Fax- 0241/634742 e-mail- office@magistracc.com 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 10415/2017/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data reînnoirii autorizației – Decembrie 2017 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iulie 2021 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.