AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12681/2019/01-02 Anexa 2 12682/2019/01-02 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI NAVELBINE 20 mg capsule moi NAVELBINE 30 mg capsule moi 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare capsulă moale conţine 20 mg vinorelbină sub formă de tartrat de vinorelbină 27,70 mg. Fiecare capsulă moale conţine 30 mg vinorelbină sub formă de tartrat de vinorelbină 41,55 mg. Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare capsulă moale de 20 mg, 30 mg conţine etanol, sorbitol (E420). NAVELBINE 20 mg capsule moi: - etanol (alcool) 5 mg - sorbitol (E420) 5,36 mg NAVELBINE 30 mg capsule moi: - etanol (alcool) 7,5 mg - sorbitol (E420) 8,11 mg Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsule moi NAVELBINE 20 mg: capsule moi ovale, mărimea nr. 3, cu contur fin şi regulat, fără crăpături şi scurgeri, opace şi strălucitoare, de culoare slab brună, inscripţionate vizibil „N20” cu cerneală roşie, care conţin o soluţie limpede, vâscoasă, de culoare galben deschis până la galben-portocaliu, fără particule vizibile. NAVELBINE 30 mg: capsule moi oblongi, mărimea nr. 4, cu contur fin şi regulat, fără crăpături şi scurgeri, opace şi strălucitoare, de culoare roz, inscripţionate vizibil „N30” cu cerneală roşie, care conţin o soluţie limpede, vâscoasă, de culoare galben deschis până la galben-portocaliu, fără particule vizibile. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Vinorelbina este indicată la pacienții adulți pentru tratamentul: - cancerului pulmonar altul decât cel cu celule mici (non-small cell lung cancer) avansat, în monoterapie sau în asociere cu alte chimioterapii - ca tratament adjuvant al cancerului pulmonar altul decât cel cu celule mici (non-small cell lung cancer), în asociere cu chimioterapia pe bază de săruri de platină - cancerului mamar avansat, în monoterapie sau în asociere cu alți agenți. 4.2 Doze şi mod de administrare 1 La pacienţii adulţi În monoterapie Schema recomandată este: Primele trei administrări 60 mg/m2 suprafaţă corporală, administrat o dată pe săptămână Administrări ulterioare După a treia administrare, este recomandat a se mări doza de Navelbine la 80 mg/m2 o dată pe săptămână, exceptând pacienţii la care numărul neutrofilelor a scăzut odată sub 500/mm3 sau de mai multe ori între 500 şi 1000/mm3 în timpul primelor trei administrări de 60 mg/m2. Numărătoarea neutrofilelor în timpul primelor 3 administrări de 60 mg/m2/săptămână Doza recomandată începând cu a patra administrare Neutrofile > 1000 Neutrofile ≥ 500 şi < 1000 (1 episod) Neutrofile ≥ 500 şi < 1000 (2 episoade) Neutrofile < 500 80 mg/m2 80 mg/m2 60 mg/m2 60 mg/m2 Modificarea dozei Pentru orice administrare planificată a fi de 80 mg/m2, dacă numărul neutrofilelor scade sub 500/mm3, sau a scăzut de mai multe ori între 500 și 1000/ mm³, administrarea trebuie să fie amânată până la recuperare şi doza redusă de la 80 la 60 mg/m2 /săptămână în timpul următoarelor 3 administrări. Neutrofile > 1000 Neutrofile ≥ 500 şi < 1000 (1 episod) Neutrofile ≥ 500 şi < 1000 (2 episoade) Neutrofile < 500 80 mg/m2 60 mg/m2 Numărul neutrofilelor patra după a administrare 80 mg/m2/săptămână Doza începând următoarea administrare recomandată cu Este posibil a mări doza din nou de la 60 la 80 mg/m2 pe săptămână dacă numărul neutrofilelor nu a fost mai mic de 500/mm3 sau mai mult decât o dată între 500 şi 1000/mm3 în timpul celor 3 administrări de 60 mg/m2 conform regulilor anterior definite pentru primele 3 administrări. Pentru terapia asociată, doza şi schema de tratament vor fi adaptate conform protocolului terapeutic Pe baza studiilor clinice, s-a demonstrat că doza orală de 80 mg/m2 corespunde la 30 mg/m2 forma i.v., iar doza orală de 60 mg/m2 la 25 mg/m2 forma i.v. Acest lucru a constituit baza schemelor de asociere alternând formele orală şi injectabilă, îmbunătăţind confortul pacientului. Capsulele moi cu concentraţii diferite (20, 30 mg) sunt disponibile pentru a alege asocierea adecvată pentru dozarea corectă. Chiar şi pentru pacienţii cu SC ≥ 2 m2 doza totală nu trebuie să depăşească niciodată 120 mg pe săptămână la 60 mg/m2 şi 160 mg pe săptămână la 80 mg/m2. Administrare Navelbine capsule moi se administrează strict pe cale orală. Navelbine trebuie inghiţit cu apă, fără a mesteca sau suge capsula. Se recomandă să se administreze capsula după o gustare. 2 Administrarea la pacienţii vârstnici Experienţa clinică nu a detectat diferenţe semnificative la pacienţii vârstici, în ceea ce priveşte rata de răspuns, deşi o sensibilitate mai mare la unii dintre pacienţii vârstnici nu poate fi exclusă. Vârsta nu modifică farmacocinetica vinorelbinei (vezi pct 5.2). Administrarea la copii Siguranţa şi eficacitatea la copii nu au fost stabilite şi prin urmare administrarea la copii nu este recomandată (vezi pct 5.1). Administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică Navelbine poate fi administrată la doza standard de 60 mg/m²/săptămână la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (bilirubina < 1,5xULN, şi ALT şi/sau AST între 1,5 şi 2,5xULN). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubina între 1,5 şi 3 x ULN, independent de valorile AST şi ALT), Navelbine trebuie administrată în doza de 50 mg/m²/săptămână. Nu este recomandată administrarea Navelbine la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă deoarece nu sunt date suficiente pe această populaţie pentru a determina farmacocinetica, eficacitatea şi siguranţa (vezi pct. 4.4, 5.2). Administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală Deoarece excreţia renală este minoră, nu există justificare farmacocinetică pentru reducerea dozei de Navelbine la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4, 5.2). Instrucţiuni specifice pentru administrarea Navelbine se pot citi la pct. 6.6 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate cunoscută la vinorelbină sau alţi alcaloizi de vinca sau la oricare dintre constituenţii enumerați la pct. 6.1; Afecţiuni care afectează semnificativ absorbţia; Rezecţie chirurgicală anterioară semnificativă a stomacului sau a intestinului subţire; Numărul neutrofilelor < 1500/mm3 sau infecţie severă curentă sau recentă (în decurs de 2 săptămâni); Alăptare (vezi pct. 4.6); Pacienţii care necesită oxigeno-terapie de lungă durată; În asociere cu vaccinul împotriva febrei galbene (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Atenţionări speciale NAVELBINE trebuie prescris de un medic cu experienţă în utilizarea chimioterapiei şi care are posibilitatea monitorizării tratamentelor cu medicamente cititoxice. Dacă pacientul mestecă sau suge din greşeală capsula, lichidul conţinut de capsulă este iritant, procedaţi la clătirea gurii cu apă sau preferabil cu soluţie salină izotonă. În cazul în care capsula a fost tăiată sau deteriorată, conţinutul lichid este unul iritant şi poate cauza leziuni în contact cu pielea, mucoasa sau ochii. Capsulele deteriorate nu trebuie înghiţite şi trebuie returnate farmaciei sau medicului pentru a fi distruse în mod adecvat. Dacă se produce orice tip de contact, spălaţi imediat cu apă sau de preferat cu o soluţie salină izotonă. Dacă apar vărsături la câteva ore de la administrarea medicamentului, nu repetaţi niciodată administrarea dozei. Tratamentul suportiv cum ar fi antagoniştii de 5HTз (ondasetron, granisetron) poate reduce incidenţa vărsăturilor (vezi pct 4.5). Navelbine capsule moi este asociat cu o incidenţă mai mare a reacţiilor adverse digestive (greaţă, vărsături) decât forma i.v. De aceea se recomandă profilaxia primară cu antiemetice. Trebuie întreprinsă o monitorizare hematologică atentă în timpul tratamentului (determinarea nivelului hemoglobinei şi numărul leucocitelor, neutrofilelor şi trombocitelor în ziua fiecărei noi administrări). Dozele se vor stabili în funcţie de statusul hematologic. Dacă numărul neutrofilelor este sub 1500/mm3 şi/sau numărul trombocitelor este sub 100000/ mm3, atunci tratamentul va fi amânat până la recuperare. 3 Pentru creşterea dozei de la 60 la 80 mg/m2 /săptămână, după a treia administrare, vezi pct 4.2. În cazul schemei cu 80 mg/m2, dacă numărul neutrofilelor este sub 500/mm3 sau mai mult decât o dată între 500 şi 1000/mm3, administrarea trebuie nu numai amânată ci şi redusă la 60 mg/m2 pe săptămână. Este posibil ca doza să fie apoi din nou crescută de la 60 la 80 mg/m2/săptămână (vezi pct. 4.2). În timpul studiilor clinice unde tratamentele au fost începute cu doza de 80 mg/m2, câţiva pacienţi au dezvoltat complicaţii neutropenice excesive, incluzându-i aici pe cei cu status de performanţă precar. Prin urmare, este recomandat ca doza de început să fie de 60 mg/m2 şi apoi mărită la 80 mg/m2 dacă doza este tolerată aşa cum este descris la pct.4.2. Dacă pacienţii prezintă semne sau simptoame sugestive pentru infecţie, trebuie urgent investigaţi. Acest medicament conține 5,36 mg respectiv 8,11 mg sorbitol per fiecare capsulă. Efectul aditiv al administrării concomitente a medicamentelor conținând sorbitol (sau fructoză) și aportul alimentar de sorbitol (sau fructoză) trebuie luate în considerare. Conținutul de sorbitol din medicamentele cu administrare orală poate afecta biodisponibilitatea altor medicamente pentru administrare orală administrate concomitent. Acest medicament conține 5 mg respectiv 7,5 mg de alcool (etanol) per fiecare capsulă. Cantitatea per fiecare capsulă din acest medicament este echivalentă cu mai puțin de 1 ml bere sau 1 ml vin. Cantitatea mică de alcool din acest medicament nu va determina vreun efect semnificativ. Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic "nu conține sodiu". Precauţii speciale pentru utilizare Trebuie acordată o atenţie deosebită atunci când se prescrie pentru pacienţii: - cu antecedente de boală cardiacă ischemică (vezi pct 4.8); - cu status de performanţă alterat. Navelbine nu trebuie administrat concomitent cu radioterapie dacă, câmpul de tratament include ficatul. Acest produs este contraindicat în asociere cu vaccinul febrei galbene, iar administrarea concomitentă cu alte vaccinuri vii atenuate nu este recomandată. Este necesară precauţie la asocierea Navelbine cu inhibitori sau inductori puternici ai CYP3A4 (vezi pct 4.5) şi combinaţia cu fenitoina (ca în cazul tuturor citotoxicelor) şi cu itraconazol (ca în cazul tuturor vinca-alcaloizilor) nu este recomandată. Navelbine capsule a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică la următoarele doze: - - 60 mg/m² la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (bilirubină < 1,5 x ULN şi ALT şi/sau AST de la 1,5 la 2,5 x ULN) 50 mg/m² la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubina între 1,5 şi 3 x ULN indiferent de nivelul ALT si AST). Siguranţa şi farmacocinetica vinorelbinei nu au fost modificate la aceşti pacienţi la dozele testate. Navelbine capsule nu a fost studiat în cazul pacienților cu insuficienţă hepatică severă, prin urmare administrarea la aceşti pacienţi nu este recomandată (vezi pct. 4.2, 5.2). Întrucât excreția medicamentului la nivel renal este redusă, nu există motive farmacocinetice pentru a reduce doza de Navelbine la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct 4.2, 5.2). 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Interacţiuni comune tuturor citotoxicelor Din cauza riscului crescut de tromboză în cazul afecţiunilor tumorale, folosirea tratamentelor anticoagulante este frecventă. Variabilitatea intra-individuală mare a coagulabilităţii în timpul bolii, şi eventualele interacţiuni între anticoagulantele orale şi chimioterapia antineoplazică, necesită, dacă medicul decide administrarea de anticoagulante orale, monitorizarea atentă a INR (International Normalised Ratio). Asocieri concomitente contraindicate: Vaccinul împotriva febrei galbene: risc de boală vaccinală fatală. Asocieri concomitente nerecomandate: 4 Vaccinuri vii atenuate (pentru vaccinul împotriva febrei galbene, vezi asocierile concomitente contraindicate): risc de boală vaccinală generalizată, posibil fatală. Acest risc este crescut la pacienţii deja imunodeprimaţi în contextul afecţiunii neoplazice. Se recomandă folosirea vaccinurilor inactivate atunci când există (vaccin antipoliomielita). Fenitoina: risc de exacerbare a convulsiilor, ca urmare a scăderii absorbţiei digestive a fenitoinei, de către medicamentele citotoxice care duc la o eficacitate scăzută a medicamentelor citotoxice din cauza creşterii metabolizării hepatice de către fenitoină. Asocieri concomitente care necesită precauţie: Ciclosporină, tacrolimus: imunodepresie excesivă cu risc de limfoproliferare. Interacţiuni specifice vinca-alcaloizilor Asocieri concomitente nerecomandate: Itraconazol: creşte neurotoxicitatea vinca-alcaloizilor, ca urmare a scăderii metabolizării hepatice. Asocieri concomitente care necesită precauţie: Mitomicină C: risc crescut de bronhospasm şi dispnee, în cazuri rare în care sunt observate pneumonite interstiţiale. Vinca-alcaloizii sunt cunoscuţi ca substrat pentru glicoproteina-P şi, în absenţa unor studii specifice, trebuie precauţie la asocierea Navelbine cu modulatori puternici ai acestui transportor membranar. Interacţiuni specifice vinorelbinei Asocierea Navelbine cu alte medicamente cu toxicitate cunoscută pentru măduva osoasă poate duce la exacerbarea reacţiilor adverse cauzate de mielosupresie. Nu există interacţiune farmacocinetică mutuală la asocierea Navelbine cu cisplatin în mai multe cicluri de tratament. Oricum incidenţa granulocitopeniei asociată cu combinaţia Navelbine – cisplatin a fost mai mare decât cea cauzată de Navelbine în monoterapie. Nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic, când se asociază Navelbine cu alte câteva chimioterapice (paclitaxel, docetaxel, capecitabină şi ciclofosfamidă per os) Deoarece CYP 3 A4 este principalul sistem enzimatic implicat în metabolizarea vinorelbinei, asocierea acesteia cu inhibitori puternici ai acestei izoenzime (ex: ketoconazol, itraconazol) poate creşte concentraţia plasmatică a vinorelbinei, iar asocierea cu inductori puternici ai izoenzimei (ex: rifampicina, fenitoina) poate scădea concentraţia plasmatică a vinorelbinei. Medicamentele antiemetice cum sunt antagoniştii de 5HTз (ex ondasetron, granisetron) nu modifică farmacocinetica Navelbine capsule moi (vezi pct 4.4). O incidenţă crescută a neutropeniei grad ¾ a fost sugerată de asocierea vinorelbină injectabilă şi lapatinib într-un studiu clinic faza I. În acest studiu doza recomandată de vinorelbină injectabilă administrată în cicluri de 3 săptămâni în ziua 1 şi ziua 8 a fost 22.5 mg/ m2 când a fost asociată cu lapatinib 1000 mg zilnic. Acest tip de asociere ar trebui administrat cu precauţie. Alimentele nu modifică farmacocinetica vinorelbinei. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date suficiente cu privire la administrarea vinorelbinei la femeile însărcinate. Studiile pe animale au arătat embriotoxicitate şi teratogenicitate (vezi pct 5.3). Pe baza rezultatelor studiilor pe animale şi a acţiunii farmacologice a medicamentului există un risc potenţial de anomalii embrionare şi fetale. În consecinţă Navelbine nu ar trebui utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiul matern individual aşteptat depăşeşte în mod clar riscurile potenţiale. Dacă sarcina apare în timpul tratamentului, pacienta ar trebui informată despre riscurile asupra copilului nenăscut şi monitorizată cu grijă. Ar trebui luată în considerare posibilitatea consultului genetic. 5 Femei aflate la vârsta fertilă/ contracepția la bărbați și femei Din cauza potențialului genotoxic al vinorelbinei (vezi pct. 5.3), femeile aflate la vârsta fertilă ar trebui să folosească metode contraceptive eficace în timpul terapiei cu vinorelbină şi timp de 7 luni după tratament. Bărbații ar trebui să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu vinorelbină și timp de 4 luni după tratament. Deoarece vinorelbina are efect genotoxic, se recomandă și consilierea genetică pentru cei care doresc să conceapă după terapie. Alăptarea Nu se ştie dacă vinorelbina se excretă în laptele matern. Excreţia vinorelbinei în lapte nu a fost studiată pe animale de laborator. Riscul pentru sugar nu poate fi exclus, prin urmare înainte de începerea tratamentului cu Navelbine trebuie întreruptă alăptarea. Fertilitatea Bărbaţii trataţi cu Navelbine trebuie sfătuiţi să nu procreeze în timpul tratamentului şi timp de 4 luni după tratament. Înainte de tratament se recomandă conservarea spermei, din cauza riscului de sterilitate ireversibilă, care poate apărea ca o consecinţă a tratamentului cu vinorelbină. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje 4.7 Nu s-au efectuat studii în ceea ce priveşte efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, dar conform profilului farmacodinamic vinorelbina nu afectează capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totuşi, este necesară precauţie la pacienţii trataţi cu vinorelbină având în vedere reacţiile adverse ale medicamentului (vezi pct 4.8). 4.8 Reacţii adverse Frecvenţa totală raportată a reacţiilor adverse a fost determinată în studii clinice cu 316 pacienţi (132 de pacienţi cu cancer pulmonar fără celule mici şi 184 paciente cu cancer mamar) care au primit schema recomandată de Navelbine (primele trei administrări la 60 mg/m2 / săptămână urmate de 80 mg/m2 / săptămână). Reacţiile adverse raportate sunt prezentate mai jos, în funcţie de organul sau sistemul afectat şi de frecvenţă. Au fost adăugate reacții adverse suplimentare, extrase din experiența Post Marketing și studii clinice, în conformitate cu clasificarea MedDRA, având frecvență necunoscută. Reacţiile adverse din experienţa Post Marketing au fost adăugate, conform clasificării MedDRA, cu frecvenţă necunoscută. Reacţiile adverse sunt descrise folosind criteriile de toxicitate comune NCI. Foarte frecvente Frecvente Puţin frecvente Rare Foarte rare Frecvenţă necunoscută ≥ 1/10 ≥ 1/ 100, <1/10 ≥ 1/1,000, < 1 /100 ≥ 1/10,000, < 1/1,000 < 1/10,000 Nu se poate estima din datele disponibile Reacţii adverse raportate cu Navelbine capsule moi Experienţa pre-marketing Cele mai frecvente reacţii adverse ale medicamentului sunt depresia maduvei osoase cu neutropenie, anemie şi trombocitopenie, toxicitate gastrointestinală cu greaţă, vărsături, diaree, stomatită şi constipaţie. Astenia şi febra au fost, de asemenea, raportate foarte frecvent. Experienţa post-marketing Navelbine capsule moi este folosit în monoterapie sau în asociere cu alte chimioterapice ţintă cum sunt: cisplatina sau capecitabina. 6 Cele mai frecvente clase sistem-organ implicate în timpul experienţei post-marketing sunt: “Afecţiuni ale sistemului sangvin şi limfatic“,“Afecţiuni gastrointestinale“,“Afecţiuni generale şi reacţii la locul administrării“. Aceste informaţii sunt în concordanţă cu experienţa pre-marketing. • Infecţii şi infestări Foarte frecvente: Infecţii bacteriene, virale sau fungice, fără neutropenie, cu diferite localizări G1-4 : 12,7% ; G3-4 : 4,4% Frecvente: Infecţii bacteriene, virale sau fungice ca urmare a deprimării măduvei osoase şi/sau a compromiterii sistemului imun (infecţii neutropenice) sunt frecvent reversibile cu tratament adecvat. Infecţii neutropenice G3-4 : 3,5% Frecvenţă necunoscută: Sepsis neutropenic. Septicemie complicată şi uneori fatală. Sepsis sever, uneori cu insuficiență multiplă de organ. Septicemie • Tulburări ale sângelui şi ale sistemului limfatic Foarte frecvente: Deprimare a măduvei osoase având drept rezultat, în principal, neutropenia G1-4: 71,5%; G3: 21,8%; G4: 25,9%; este reversibilă şi reprezintă toxicitatea care limitează doza. Leucopenia: G1-4: 70,6%; G3: 24,7%; G4: 6%. Anemia G1-4: 67,4%; G3-4: 3,8% Trombocitopenia G1-2: 10,8 % Frecvente: Neutropenia G4 a fost asociată cu febră peste 38°C, inclusiv febra neutropenică: 2.8%. Frecvenţă necunoscută: Trombocitopenia G3-4 Pancitopenie • Tulburări endocrine Frecvenţă necunoscută: Sindromul secreției inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH) • Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente: Anorexie: G1- 2: 34,5%; G3-4: 4,1% Frecvenţă necunoscută: Hiponatremia severă • Tulburări psihice Frecvente: Insomnia G1-2: 2,8% • Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: Tulburări neurosenzitive G1-2: 11,1% care în general duc la limitarea sau pierderea reflexelor osteotendinoase şi este rareori severă. Frecvente: Tulburări neuromotorii G1-4: 9,2%, G3-4: 1,3% Cefalee: G1-4: 4,1%, G3-4: 0,6% Vertij G1-4: 6%, G3-4: 0,6% Tulburări ale gustului: G1-2: 3,8% Puţin frecvente: Ataxia grad 3: 0,3% Frecvenţă necunoscută: Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă • Tulburări vizuale Frecvente: Afectare vizuală G1-2: 1,3% • Tulburări cardiace Puţin frecvente: Insuficienţa cardiacă şi aritmii cardiace Frecvenţă necunoscută: Infarct miocardic la pacienţii cu antecedente de boala cardiacă sau cu factori de risc cardiac. • Tulburări vasculare Frecvente: Hipertensiune arterială G1-4: 2,5%, G3-4: 0,3% Hipotensiune arterială G1-4: 2,2%; G3-4: 0,6% • Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale 7 Frecvente: Dispnee G1-4: 2,8%; G3-4: 0,3% Tuse: G1-2: 2,8% Frecvenţă necunoscută: embolism pulmonar • Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente: Greaţă G1-4: 74,7%; G3-4: 7,3% Vărsături G1-4: 54,7%; G3-4: 6,3%; tratamentul simptomatic (cu setroni administraţi per os) poate reduce incidenţa greței si vărsăturilor. Diaree G1-4: 49,7%, G3-4: 5,7% Stomatită G1-4: 10,4%; G3-4: 0,9% Dureri abdominale: G1-4: 14,2% Constipaţie G1-4: 19%; G3-4: 0,9%; prescrierea laxativelor poate fi indicată la pacienţii cu istoric de constipaţie şi /sau care primesc concomitent tratament cu morfină sau morfino- mimetice. Tulburări gastrice: G1-4: 11,7% Frecvente: Esofagita G1-3: 3,8%; G3: 0,3% Disfagia G1-2: 2,3% Puţin frecvente: Ileus paralitic G3-4: 0,9% (în cazuri excepţionale fatal) tratamentul poate fi reluat după restabilirea tranzitului intestinal normal Frecvenţă necunoscută: Sângerări gastrointestinale, • Tulburări hepato-biliare Frecvente: Tulburări hepatice: G1-2:1,3% Frecvenţă necunoscută: Creșterea tranzitorie a valorilor parametrilor testelor pentru funcția hepatică • Tulburări ale ţesutului cutanat şi subcutanat Foarte frecvente: Poate apărea alopecie în general uşoară G1-2: 29.4%. Frecvente: Reacţii cutanate G1-2: 5,7% • Tulburări musculo-scheletale şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente: Artralgie, inclusiv dureri faciale, Mialgie G1-4: 7%, G3-4: 0,3% • Tulburări renale şi urinare Frecvente: Disuria G1-2: 1,6% Alte simptome genito-urinare G1-2: 1,9% • Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: Oboseală / indispoziție G1-4: 36,7%; G3-4: 8,5%; Febră G1-4: 13,0%, G3-4: 12,1% Frecvente: Dureri, inclusiv dureri la locul tumorii G 1-4: 3,8%; G3-4: 0,6% Frison G1-2: 3,8% • Investigaţii Foarte frecvente: Scăderea în greutate G1-4: 25%, G3-4: 0,3% Frecvente: Creşterea în greutate G1-2: 1,3% Pentru forma farmaceutică cu administrare intravenoasă a medicamentului Navelbine, au fost raportate următoarele reacții adverse: reacții alergice sistemice, parestezii severe, slăbiciunea extremităților inferioare, tulburări de ritm cardiac, înroșire, răceala extremităților, colaps, angină pectorală, bronhospasm, pneumopatie interstițială, pancreatită, sindromul de eritrodizestezie palmo – plantară, sindrom de detresă respiratorie acută. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România 8 Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro Supradozaj 4.9 Simptome Supradozarea Navelbine capsule moi, poate produce hipoplazia măduvei osoase uneori asociată cu infecţii, febră, ileus paralitic şi tulburări hepatice. Procedura de urgenţă Măsurile generale suportive împreună cu transfuzii de sânge, factori de creştere şi administrarea de antibiotice cu spectru larg trebuie instituite de către medic de câte ori este necesar. Se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei hepatice Antidot Nu există un antidot cunoscut pentru supradoza de Navelbine. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE Proprietăţi farmacodinamice 5.1 Grupa farmacoterapeutică: vinca - alcaloizi şi analogi. Cod ATC: L01C A04. Navelbine este un antineoplazic din familia vinca-alcaloizilor dar, spre deosebire de ceilalţi alcaloizi, jumătatea catarantinică a vinorelbinei a fost modificată structural. La nivel molecular, acţionează asupra echilibrului dinamic al tubulinei în aparatul microtubular al celulei. Inhibă polimerizarea tubulinei şi se leagă preferenţial de microtubulii mitotici, afectând microtubulii axonali doar la concentraţii mari. Inducţia spiralizării tubulinei este mai mică decât cea produsă de vincristină. Navelbine blochează mitoza în faza G2-M determinând apoptoza celulară în interfază sau la următoarea mitoză. Siguranţa şi eficacitatea Navelbine la copii şi adolescenţi nu a fost stabilită. Datele clinice din două studii de fază II cu un singur braţ în care s-a administrat, vinorelbină intravenos la 33, respectiv 46 de copii şi adolescenţi cu tumori solide recidivante, inclusiv rabdomiosarcom, alte sarcoame de ţesuturi moi, sarcom Ewing, lipopsarcom, sarcom sinovial, fibrosarcom, tumori maligne ale sistemului nervos central, osteosarcom, neuroblastom la doze de 30 până la 33,75 mg/m² Z1 şi Z8 la fiecare 3 săptămâni sau o dată pe săptămână timp de 6 săptămâni la fiecare 8 săptămâni, nu au demonstrat o eficienţă clinică semnificativă. Profilul de toxicitate a fost similar cu cel raportat la pacienţii adulţi (pct. 4.2). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Parametrii farmacocinetici au fost evaluaţi în sânge. Absorbţie După administrarea orală, vinorelbina este absorbită rapid, iar Tmax este atins în intervalul 1,5 - 3 h cu o concentraţie maximă în sânge (Cmax) de aproximativ 130 ng/ml după o doză de 80 mg/m2. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 40%, iar administrarea simultană a alimentelor nu modifică expunerea la vinorelbină. Administrarea orală de 60 şi 80 mg/m2 vinorelbină conduce la concentraţii sanguine comparabile cu acele atinse cu 25 şi 30 mg/m2 vinorelbină administrate iv. Concentraţia sanguină a vinorelbinei creşte proporţional cu doza administrată până la 100 mg/m2. Variabilitatea inter-individuală a expunerii este similară după administrarea pe calea orală şi calea iv. Distribuţie Volumul de distribuţie la starea de echilibru este mare, în medie 21,2 l/kg (limite: 7,5 – 39,7 l/kg), ceea ce indică distribuirea extensivă la nivelul ţesuturilor. 9 Legarea de proteinele plasmatice este slabă (13,5 %), totuşi, vinorelbina se leagă puternic de celulele sanguine şi mai ales de trombocite (78%). Există o captare semnificativă a vinorelbinei în ţesutul pulmonar, aşa cum a fost evaluată prin biopsiile chirurgicale ale plămânului, care au arătat o concentraţie de până la 300 ori mai mare decât în plasmă. Vinorelbina nu a fost detectată la nivelul sistemului nervos central. Biotransformare Toţi metaboliţii vinorelbinei sunt formaţi de isoforma CYP 3A4 a citocromului P450, cu excepţia 4-O-deacetil- vinorelbină, care este formată sub acţiunea carboxilesterazelor. 4-O-deacetil-vinorelbina este singurul metabolit activ şi principalul metabolit detectat în sânge. Nu s-a găsit nici un metabolit sulfo- sau glucono-conjugat. Eliminare Timpul mediu de înjumătăţire al vinorelbinei este în jur de 40 de ore. Clearance-ul sanguin este mare, apropiindu- se de fluxul hepatic sangvin, şi este 0,72 1/h/ kg (limite: 0.32 – 1.26 1.h-1.kg-1). Eliminarea renală este scăzută (< 5% din doza administrată) şi constă în principal în compusul nemodificat. Excreţia biliară este calea de eliminare predominantă atât a metaboliţilor cât şi a vinorelbinei nemodificate, care este compusul principal recuperat. Grupe speciale de pacienţi Afectare renală şi hepatică Efectele disfuncţiei renale asupra vinorelbinei nu au fost studiate. Totuşi, reducerea dozei în caz de funcţie renală afectată nu este indicată datorită eliminării renale scăzute. Farmacocinetica vinorelbinei administrate oral nu a fost modificată după administrarea unei doze de 60 mg/m², la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (bilirubina < 1,5x ULN şi ALT şi/sau AST între 1,5 şi 2,5x ULN) şi a unei doze de 50 mg/m², la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubina de la 1,3 la 3 xULN, indiferent de nivelul ALT şi AST. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, prin urmare utilizarea Navelbine nu este recomandată la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Pacienţii vârstnici Un studiu cu vinorelbină administrată oral la pacienţii vârstnici (≥ 70 ani) cu NSCLC a demonstrat că farmacocinetica vinorelbinei nu este influenţată de vârstă. Totuşi, pentru că pacienţii vârstnici sunt vulnerabili, este necesară precauţie la creşterea dozei de Navelbine capsule moi la aceşti pacienţi (vezi pct 4.2). Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică S-a demonstrat o relaţie strânsă între concentraţia sanguină şi scăderea numărului de leucocite sau PMN. 5.3 Date preclinice de siguranţă Vinorelbina a indus modificări cromozomiale, dar nu a fost mutagenică în testul Ames. Este asumat faptul că vinorelbina poate cauza efecte mutagene la om (aneuploidie şi poliploidie indusă). Studiile asupra reproducerii pe animale au arătat că Navelbine are efect teratogen şi letal asupra embrionului şi fătului. Nu s-au observat efecte hemodinamice la câine, căruia i-a fost administrată vinorelbină în doza maximă tolerată; s- au constatat doar câteva dereglări minore, nesemnificative, de repolarizare, ca şi în cazul altor vinca-alcaloizi studiaţi. Nu s-a observat nici un efect asupra aparatului cardiovascular la primatele cărora li s-au administrat doze repetate de Navelbine pe o perioadă de 39 săptămâni. 10 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Soluţia: Etanol anhidru, Apa purificată, Glicerol, Macrogol 400. Capsula: Gelatină, Glicerol 85%, Anidrisorb 85/70 (conţine sorbitol (E420); 1,4-sorbitan; manitol (E421); polioli superiori), Dioxid de titan (E171), Oxid roşu de fer (E172) (în funcţie de concentraţie), Oxid galben de fer (E172) (în funcţie de concentraţie), Trigliceride cu catena medie, PHOSAL 53 MCT (conţine fosfatidilcolină, gliceride). Cerneală pentru inscripţionare: Acid carminic (E120), Hidroxid de sodiu, Clorura de aluminiu hexahidrat, Hipromeloză, Propilenglicol (E1520). 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul 6.3 Perioada de valabilitate Perioada de valabilitate a produsului ambalat pentru vânzare este de 3 ani pentru Navelbine capsule moi de 20 şi 30 mg. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi între 2-8°C (în frigider), în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blister din PVC-PVDC/Al sau tip ,,peel - push’’ PVC-PVDC/Al-hârtie Kraft. Mărimea ambalajului: 1 capsulă moale 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Orice medicament nefolosit sau material deteriorat trebuie îndepărtat în conformitate cu reglementările locale în vigoare. Instrucţiuni de folosire / manevrare pentru deschiderea ambalajului 1. Tăiaţi blisterul de-a lungul liniei negre punctate 2. Îndepărtaţi folia din plastic moale. 3. Împingeţi capsula prin folia de aluminiu. 11 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ PIERRE FABRE MEDICAMENT Les Cauquillous, 81500 Lavaur, Franţa 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Navelbine 20 mg 12681/2019/01-02 Navelbine 30 mg 12682/2019/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări - 29 Decembrie 2005 Data ultimei reînnoiri a autorizației: Noiembrie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Ianuarie, 2024 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. 12