AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7189/2014/01-02-03 Anexa 2 7190/2014/01-02-03 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Meloxicam LPH 7,5 mg comprimate Meloxicam LPH 15 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Meloxicam LPH 7,5 mg, comprimate Fiecare comprimat conţine meloxicam 7,5 mg. Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 125,70 mg Meloxicam LPH 15 mg, comprimate Fiecare comprimat conţine meloxicam 15 mg. Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 118,20 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat Meloxicam LPH 7,5 mg, comprimate Comprimate neacoperite de culoare gălbuie, în formă de discuri, plate, cu aspect uniform, cu margini intacte, inscripţionate pe una din feţe cu „M" şi „7,5", separate de o linie mediană, având diametrul 9 mm. Meloxicam LPH 15 mg, comprimate Comprimate neacoperite de culoare gălbuie, în formă de discuri, plate, cu aspect uniform, cu margini intacte, inscripţionate pe una din feţe cu „M" şi „15", separate de o linie mediană, având diametrul 9 mm. Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Meloxicam LPH este indicat la adolescenţi cu vârsta peste 16 ani, adulţi şi vârstnici pentru: - tratamentul simptomatic de scurtă durată al exacerbărilor din boala artrozică; - tratamentul simptomatic de lungă durată al poliartritei reumatoide sau spondilitei anchilozante. 4.2 Doze şi mod de administrare 1 Doze Doza zilnică totală trebuie administrată în doză unică, cu cantitate suficientă de apă în timpul meselor. Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai scurtă perioadă necesară controlării simptomelor (vezi pct. 4.4). Doza necesară fiecărui pacient pentru ameliorarea simptomelor şi răspunsul terapeutic trebuie să fie reevaluat periodic, în special la pacienţii cu boala artrozică. Exacerbările bolii artrozice: doza zilnică este de 7,5 mg meloxicam în doză unică. În funcţie de răspunsul terapeutic, doza se poate creşte până la 15 mg meloxicam pe zi. În poliartrita reumatoidă şi spondiloza anchilozantă: 15 mg meloxicam pe zi. În funcţie de răspunsul la tratament, doza poate fi redusă la 7,5 mg/zi. Nu trebuie depăşită doza zilnică de 15 mg. Grupuri speciale de pacienţi Pacienţi în vârstă şi pacienţi cu risc crescut de reacţii adverse (vezi pct 5.2) La pacienţii vârstnici doza recomandată pentru tratamentul de lungă durată al poliartritei reumatoide şi spondilitei anchilozante este de 7,5 mg zilnic. Pacienţii cu risc crescut de reacţii adverse trebuie să iniţieze tratamentul cu doza de 7,5 mg zilnic (vezi cap. 4.4). Pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct 5.2) La pacienţii dializaţi, cu insuficienţă renală severă, doza zilnică nu trebuie să depăşească 7,5 mg. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (pacienţi cu clearance-ul creatininei mai mare de 25 ml/min) nu este necesară reducerea dozei (pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă care nu sunt dializaţi vezi pct. 4.3). Insuficienţa hepatică (vezi pct. 5.2) La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată nu este necesară o scădere a dozei(pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică severă vezi pct 4.3) Copii şi adolescenţi Meloxicam LPH nu trebuie folosit la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani (vezi pct 4.3). Mod de administrare Administrare orală 4.3 Contraindicaţii Meloxicam LPH este contraindicat în următoarele situaţii: − Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1, sau hipersensibilitate la substanţe cu efect similar (de exemplu AINS, acid acetilsalicilic). Meloxicam LPH nu trebuie administrat pacienţilor care, în urma administrării de AINS sau acid acetilsalicilic, au prezentat simptome de astm bronşic, polipi nazali, edem angioneurotic sau urticarie; − Antecedente de hemoragie sau perforaţie gastro-intestinală, asociate cu utilizarea de AINS; − Ulcer peptic activ sau antecedente de ulcer peptic recurent sau hemoragie (două sau mai multe episoade distincte de ulceraţie sau hemoragie dovedite); − Insuficienţă hepatică severă; − Insuficienţă renală severă, fără dializă; − Hemoragie gastro-intestinală, antecedente de hemoragie cerebrovasculară sau alte afecţiuni hemoragice; − Insuficienţă cardiacă severă; − Trimestrul al III-lea de sarcină (vezi pct 4.6); 2 − Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Reacţiile adverse pot fi reduse la minim prin utilizarea celei mai mici doze eficace pe cea mai scurtă perioadă necesară pentru controlul simptomelor (vezi pct. 4.2 şi riscurile gastro-intestinale şi cardiovasculare de mai jos). Doza zilnică maximă recomandată nu trebuie depăşită în cazul efectului terapeutic insuficient, şi nici nu trebuie adăugat alt AINS, pentru că acesta poate creşte toxicitatea, în timp ce avantajul terapeutic nu a fost dovedit. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a meloxicamului cu alte AINS, inclusiv inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei-2. Meloxicam LPH nu se foloseşte ca tratament la pacienţii care necesită ameliorarea durerii acute. În absenţa unei ameliorări după câteva zile de tratament, beneficiul clinic trebuie reevaluat. Orice antecedente de esofagită, gastrită şi/sau ulcer peptic trebuie evaluate şi tratate complet înaintea începerii tratamentului cu Meloxicam LPH. Pacienţii cu acest tip de antecedente şi care sunt trataţi cu meloxicam trebuie supravegheaţi cu atenţie sporită pentru a preveni recurenţa unor noi episoade. Efecte gastro-intestinale Hemoragia gastro-intestinală, ulceraţia sau perforaţia, care pot fi letale, au fost raportate pentru toate AINS, în orice moment al tratamentului, cu sau fără simptome premergătoare sau antecedente de evenimente gastro- intestinale grave. La pacienţii cu antecedente de ulcer, în special ulcer complicat cu hemoragie sau perforaţie (vezi pct. 4.3) şi la vârstnici, riscul de hemoragie gastro-intestinală, ulceraţie sau perforaţie creşte odată cu creşterea dozelor de AINS. Aceşti pacienţi trebuie să înceapă tratamentul cu cea mai mică doză posibilă. La aceşti pacienţi, ca şi la cei care necesită administrarea concomitentă de acid acetilsalicilic în doză mică, sau alte asemenea medicamente cu risc gastrointestinal (vezi pct. 4.5), trebuie luat în considerare tratamentul asociat cu protectoare ale mucoasei gastro-intestinale (de exemplu misoprostol sau inhibitori ai pompei de protoni). Pacienţii cu antecedente de toxicitate gastro-intestinală, în special cei vârstnici, trebuie să raporteze orice simptome abdominale neobişnuite (în special hemoragie gastrointestinală), mai ales în stadiile iniţiale ale tratamentului. Se recomandă prudenţă la pacienţii care sunt trataţi concomitent cu medicamente care ar putea creşte riscul de ulceraţie sau sângerare, cum sunt: heparina, anticoagulante precum warfarina, sau alte antiinflamatoare nesteroidiene, incluzând acidul acetilsalicilic administrat în doze anti-inflamatoare (>1 g pentru o doză sau >3 g pentru doza zilnică)(vezi pct. 4.5). Tratamentul cu meloxicam trebuie întrerupt când apare hemoragia sau ulceraţia gastro-intestinală. AINS se administrează cu prudenţă la pacienţii cu antecedente cu boli gastrointestinale (colită ulcerativă, boală Crohn), acestea putând fi exacerbate (vezi pct. 4.8). Efecte cardiovasculare si cerebrovasculare La pacienţii cu antecedente de hipertensiune arterială şi/sau insuficienţă cardiacă congestivă uşoară până la moderată, sunt necesare monitorizare şi recomandări adecvate deoarece s-a raportat apariţia retenţiei lichidiene şi edeme la tratamentul cu AINS. Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale la pacienţii cu risc la înaintea tratamentului şi în special în timpul perioadei de început a tratamentului cu meloxicam. Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează că utilizarea anumitor AINS inclusiv meloxicam (în special în doze mari şi pe periode lungi) se poate asocia cu un risc uşor crescut de apariţie a evenimentelor 3 trombotice arteriale (de exemplu: infarct miocardic sau accident vascular cerebral). Datele existente sunt insuficiente pentru excluderea unui asemenea risc pentru meloxicam. Pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată, insuficienţă cardiacă congestivă, boală cardiacă ischemică diagnosticată, arteriopatie periferică şi/sau boală cerebrovasculară, trebuie trataţi cu meloxicam numai după evaluare atentă. O evaluare similară trebuie efectuată înainte de iniţierea tratamentului de lungă durată la pacienţii cu factori de risc în ceea ce priveşte apariţia de boli cardiovasculare (de exemplu: hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat). Reacţii cutanate La utilizarea de meloxicam s-au raportat reacţii cutanate care pot pune viaţa în pericol, de tip sindrom Stevens-Johnson (SJS) şi necroliză epidermică toxică (NET). Pacienţii trebuie avertizaţi asupra semnelor şi simptomelor şi atent monitorizaţi pentru apariţia reacţiilor cutanate. Cel mai mare risc de apariţie a SJS şi NET se înregistrează în primele săptămâni de tratament. La apariţia semnelor sau simptomelor de SJS şi NET (de exemplu erupţie cutanată progresivă, însoţită adesea de vezicule sau leziuni la nivelul mucoaselor) tratamentul cu meloxicam trebuie întrerupt. Cele mai bune rezultate în gestionarea SJS şi NET sunt date de diagnosticul precoce şi întreruperea imediată a oricărui tratament suspectat. Prognosticul este cu atât mai bun cu cât oprirea tratamentului este mai precoce. Dacă pacientul a dezvoltat SJS sau NET în cursul tratamentului cu meloxicam, meloxicam nu trebuie să mai fie administrat niciodată acelui pacient. Parametrii funcţiei renale şi hepatice Similar altor AINS, s-au raportat creşteri ocazionale ale valorilor serice ale transaminazelor, bilirubinei sau a altor parametrii ai funcţiei hepatice, precum şi ale creatininei şi ureei plasmatice şi alte modificări ale analizelor de laborator. În majoritatea cazurilor modificările s-au dovedit minore şi tranzitorii. Dacă aceste anomalii se dovedesc semnificative sau persistente, trebuie oprită administrarea Meloxicam LPH şi efectuate investigaţiile corespunzătoare. Insuficienţa renală funcţională Prin inhibarea efectului vasodilatator al prostaglandinelor renale, AINS pot induce o insuficienţă renală funcţională prin reducerea filtrării glomerulare. Acest eveniment advers este proporţional cu doza. La începutul tratamentului sau după creşterea dozei, se recomandă monitorizarea atentă a diurezei şi funcţiei renale la pacienţii care au următorii factori de risc: -vârstnici; -tratament concomitent cu inhibitori ai enzimei de conversie, antagonişti ai angiotensinei-II, sartani sau diuretice (vezi pct. 4.5); -hipovolemie (indiferent de cauză); -insuficienţă cardiacă congestivă; -insuficienţă renală; -sindrom nefrotic; -nefropatie lupică; -disfuncţie hepatică severă (albumina serică <25 g/l sau scorul Child-Pugh ≥10). În cazuri rare AINS pot determina nefrită interstiţială, glomerulonefrită, necroză medulară renală sau sindrom nefrotic. În cazul pacienţilor în stadiu final de insuficienţă renală supuşi hemodializei dozele de meloxicam nu trebuie să fie mai mari de 7,5 mg. Nu sunt necesare reducerea dozelor în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (de exemplu la pacienţii care au clearance-ul creatininei mai mare de 25 ml/min). Retenţia de sodiu, potasiu şi apă În timpul tratamentului cu AINS poate să apară inducerea retenţiei de sodiu, potasiu şi apă şi poate să fie interferate efectele natriuretice ale diureticelor. Mai mult se poate observa o scădere a efectului antihipertensiv (vezi pct 4.5). Consecutiv la pacienţii susceptibili pot fi precipitate sau exacerbate edemul, 4 insuficienţa cardiacă sau hipertensiunea. De aceea este necesară monitarizarea clinică la pacienţii cu risc (vezi pct 4.2 şi 4.3). Hiperkaliemia Hiperkaliemia poate fi favorizată de prezenţa diabetului zaharat sau a unor tratamente concomitente care sunt cunoscute pentru creşterea kaliemiei (vezi pct. 4.5). În astfel de situaţii, valorile potasiului trebuie monitorizate periodic. Alte atenţionări şi precauţii Reacţiile adverse sunt deseori mai greu tolerate de vârstnici, persoane tarate sau slăbite, şi care din această cauză necesită monitorizare atentă. Similar altor AINS, este necesară prudenţă deosebită la vârstnici, la care funcţia renală, hepatică sau cardiacă sunt adesea compromise. Vârstnicii au o frecvenţă crescută a reacţiilor adverse la AINS, în special hemoragia gastro-intestinală şi perforaţia, care pot fi letale (vezi pct. 4.2). Meloxicamul, similar altor AINS, poate masca simptomele unei eventuale infecţii. Utilizarea meloxicamului, ca şi a altor medicamente care inhibă ciclooxigenaza sau sinteza prostaglandinelor, poate afecta fertilitatea şi nu este recomandat femeilor care doresc să rămână gravide. La femeile cu dificultăţi de concepţie, sau care sunt evaluate pentru fertilitate, tratamentul cu meloxicam trebuie întrerupt. Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest tratament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Studiile de interacţiune medicamentoasă au fost efectuate numai la adulţi Interacţiuni farmacodinamice: Alte AINS, inclusiv salicilaţi (acid acetilsalicilic ≥ 3 g/zi): Nu se recomandă administrarea concomitentă cu alte AINS, incluzând acidul acetilsalicilic administrat în doze inflamatorii (>1 g ca doză unică sau > 3 g ca doză zilnică totală) (vezi pct.4.4). Corticosteroizi: Administrarea concomitentă de corticosteroizi necesită precauţie datorită riscului crescut de hemoragie sau ulcer gastro-intestinal. Anticoagulante orale sau heparină administrată în geriatrie sau la doze terapeutice : Cresc riscul de hemoragie, prin inhibarea funcţiei plachetare şi lezarea mucoasei gastro-duodenale. AINS pot accentua efectul anti-coagulantelor, cum ar fi warfarina (vezi pct. 4.4). Utilizarea concomitentă a AINS şi anticoagulantelor orale sau heparinei nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Dacă această asociere nu poate fi evitată, este necesară monitorizarea atentă a INR. Trombolitice şi antiagregante plachetare: Cresc riscul hemoragiei, prin inhibarea funcţiei plachetare şi lezarea mucoasei gastro-duodenale. Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS): Risc crescut de hemoragie gastro-intestinală (vezi pct. 4.4). Diuretice, inhibitori ai ECA, şi antagonişti de angiotensină-II : AINS pot reduce efectul diureticelor şi al altor medicamente antihipertensive. La unii pacienţi cu funcţie renală compromisă (de exemplu pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici cu funcţie renală compromisă), administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA sau antagonist de angiotensină-II şi a inhibitorilor ciclooxigenazei poate duce la deteriorare suplimentară a funcţiei renale, inclusiv posibilitatea instalării insuficienţei renale acute, care de regulă este reversibilă. De aceea, asocierea trebuie administrată cu prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi funcţia renală monitorizată după iniţierea tratamentului concomitent, şi ulterior în mod periodic (vezi pct. 4.4). 5 Alte medicamente antihipertensive (de exemplu beta-blocante): Similar altor substanţe menţionate anterior, efectul antihipertensiv al beta-blocantelor poate fi diminuat (datorită inhibării prostaglandinelor cu efect vasodilatator). Inhibitori ai calcineurinei (ciclosporină, tacrolimus): Nefrotoxicitatea ciclosporinei poate fi crescută de AINS prin acţiune renală mediată de prostaglandinele renale. Funcţia renală trebuie evaluată în timpul tratamentului concomitent. Se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale, în special la vârstnici. Dispozitive intrauterine: A fost raportată scăderea eficacităţii dispozitivelor intrauterine la administrarea AINS, dar acest lucru trebuie confirmat. Interacţiuni farmacocinetice (Efectul meloxicamului asupra farmacocineticii altor medicamente): Litiu: Au fost raportate creşteri ale concentraţiilor sanguine ale litiului la administrarea de AINS (prin reducerea excreţiei renale a litiului), acesta putând atinge concentraţii plasmatice toxice. Nu se recomandă tratamentul concomitent cu litiu şi AINS (vezi pct. 4.4). Dacă această asociere este necesară, concentraţia plasmatică a litiului trebuie monitorizată atent la începutul şi în timpul scăderii progresive până la întreruperea tratamentului cu meloxicam. Metotrexat: AINS pot reduce secreţia tubulară a metotrexatului, crescând concentraţia plasmatică a acestuia. Din această cauză, la pacienţii trataţi cu doze mari de metotrexat (mai mult de 15 mg/săptămână), nu este recomandat tratamentul concomitent cu AINS (vezi pct. 4.4). Riscul interacţiunii dintre AINS şi metotrexat trebuie luat în considerare şi la pacienţii trataţi cu doze mici de metotrexat, în special la cei cu funcţie renală alterată. Dacă este necesar tratamentul concomitent, trebuie monitorizate hemoleucograma şi funcţia renală. Trebuie luate măsuri de precauţie suplimentară în cazul în care atât AINS cât şi metotrexatul sunt administrate în interval de 3 zile, deoarece poate creşte concentraţia plasmatică a metotrexatului, care poate determina toxicitate crescută. Deşi farmacocinetica metotrexatului (15 mg/săptămână) nu a fost afectată în mod relevant de tratamentul concomitent cu meloxicam, trebuie avut în vedere faptul că toxicitatea hematologică a metotrexatului poate fi crescută de tratamentul cu AINS (vezi pct. 4.8). Interacţiuni farmacocinetice (efectele altor medicamente asupra farmacocineticii meloxicamului): Colestiramină: Colestiramina accelerează eliminarea meloxicamului prin întreruperea circuitului enterohepatic, astfel încât clearance-ul meloxicamului creşte cu 50% şi timpul de înjumătăţire scade la 13 ± 3 ore. Această interacţiune este semnificativă clinic. Nu au fost detectate interacţiuni farmacocinetice medicamentoase semnificative clinic, atunci când se administrează concomitent antiacide, cimetidină sau digoxină. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Inhibarea sintezei prostaglandinelor poate influenta în mod negativ sarcina şi/sau dezvoltarea embrio-fetală. Date din studii epidemiologice sugerează un risc crescut al întreruperii de sarcină (avort spontan) şi al malformaţiilor cardiace şi gastroschizisului după utilizarea inhibitorilor sintezei prostaglandinelor la începutul sarcinii. Riscul absolut al malformaţiilor cardiovasculare a fost crescut de la mai puţin de 1% până la aproximativ 1,5%. Creşterea riscului este direct proporţională cu doza şi durata terapiei. La animale, administrarea de inhibitori ai sintezei prostaglandinelor a determinat o creştere a avortului spontan pre- şi 6 post-implantare şi creşterea mortalităţii embrio-fetale. În plus, a fost raportată creşterea incidenţei diferitelor malformaţii, inclusiv cardiovasculare, la animalele cărora li s-a administrat un inhibitor al sintezei prostaglandinelor în timpul perioadei de organogeneză. În timpul primului şi celui de al doilea trimestru de sarcină, meloxicamul nu trebuie administrat decât atunci când este absolut necesar. Dacă meloxicamul este administrat unei femei care încearcă să rămână gravidă, sau în timpul primului sau celui de-al doilea trimestru de sarcină, doza trebuie sa fie minimă şi durata tratamentului să fie cât mai scurtă posibil. Toţi inhibitorii sintezei prostaglandinelor administraţi în timpul trimestrului al treilea de sarcină pot expune • fătul la: -toxicitate cardiopulmonară (cu închiderea prematură a ductului arterial şi hipertensiune pulmonară) -disfuncţie renală care poate progresa spre insuficienţă renală cu oligo-hidroamnios; • la sfârşitul perioadei de sarcină, pot expune mama şi nou-născutul la: -posibila prelungire a timpului de sângerare, un efect antiagregant care poate apare chiar şi la doze foarte mici -inhibarea contracţiilor uterine determinând naştere întârziată sau prelungită În consecinţă, meloxicamul este contraindicat în timpul trimestrului al treilea de sarcină. Alăptarea AINS se excretă în laptele matern. Ca măsură de precauţie, administrarea trebuie evitată la femeile care alaptează. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu există studii specifice privind efectul meloxicamului asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totuşi, pe baza profilului farmacodinamic şi a reacţiilor adverse raportate, meloxicamul probabil nu are influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra acestor capacităţi. Cu toate acestea, dacă apar tulburări vizuale sau somnolenţă, ameţeală sau alte tulburări ale sistemului nervos central, se recomandă evitarea conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor. 4.8 Reacţii adverse a) Descriere generală Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează că utilizarea unor AINS (în special în doze mari şi tratament de lungă durată) poate fi asociată cu o mică creştere a riscului de evenimente trombotice (de exemplu infarct miocardic sau accident vascular cerebral – vezi pct. 4.4). Asociat tratamentului cu AINS, au fost raportate edem, hipertensiune arterială şi insuficienţă cardiacă. Reacţiile adverse observate cel mai frecvent sunt de natură gastro-intestinală. Pot să apară, în special la vârstnici ulcerul peptic, perforaţia sau hemoragia gastro-intestinală, uneori letală (vezi pct. 4.4). După administrare s-au raportat: greaţă, vărsături, diaree, flatulenţă, constipaţie, dispepsie, dureri abdominale, melenă, hematemeză, stomatită ulcerativă, exacerbări ale colitei şi bolii Crohn (vezi pct. 4.4). Mai puţin frecvent s-a observat gastrita. Frecvenţa reacţiilor raportate dată mai jos se bazează pe incidenţa evenimentelor adverse raportate în 27 studii clinice cu durata tratamentului de cel puţin 14 zile. Informaţia se bazează pe studii clinice efectuate la 15197 pacienţi care au fost trataţi cu doze orale zilnice de 7,5 sau 15 mg meloxicam sub formă de comprimate sau capsule pe o perioadă de până la 12 luni. Au fost incluse reacţiile adverse evidenţiate ca urmare a raportărilor după punerea pe piaţă a medicamentului. Reacţiile adverse au fost clasificate în funcţie de frecvenţă, conform convenţiei: Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) Rare (≥1/10000 şi <1/1000) Foarte rare (<1/10000) Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). 7 Tulburări hematologice şi limfatice Mai puţin frecvente: Anemie Rare: modificări ale hemoleucogramei: leucopenie, trombocitopenie. Foarte rare: agranulocitoză. Au fost raportate cazuri foarte rare de agranulocitoză la pacienţii trataţi cu meloxicam şi alte medicamente cu potenţial mielotoxic (vezi pct 4.5). Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente: Reacţii alergice altele decât cele de tip anafilactic/anafilactoid. Cu frecvenţă necunoscută: Reacţii de tip anafilactic/anafilactoid Tulburări psihice Rare: Modificări ale dispoziţiei, coşmaruri Cu frecvenţă necunoscută: stări confuzionale, dezorientare. Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: cefalee Mai puţin frecvente: ameţeală, somnolenţă Tulburări oculare Rare: tulburări vizuale, inclusiv vedere înceţoşată; conjunctivită; Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin frecvente: vertij Rare: tinitus. Tulburări cardiace Rare: palpitaţii; S-a raportat apariţia insuficienţei cardiace în cazul tratamentului cu AINS. Tulburări vasculare Mai puţin frecvente: Creşteri ale tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4), eritem facial. Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Rare: exacerbări ale astmului bronşic au fost observate la unii pacienţi alergici la acid acetilsalicilic sau la alte AINS. Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente: dispepsie, greată, vărsături, dureri abdominale, constipaţie, flatulenţă, diaree Mai puţin frecvente: hemoragie gastro-intestinală (inclusiv hemoragie ocultă), stomatită, gastrită, eructaţii Rare: colită, ulcer gastroduodenal, esofagită Foarte rare: perforaţie gastrointestinală Ulceraţia, perforaţia sau hemoragia gastro-intestinală pot fi severe şi cu potenţial fatal, în special la vârstnici (vezi pct. 4.4). Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente: tulburări tranzitorii ale valorilor testelor funcţiei hepatice (de exemplu creşterea transaminazelor sau bilirubinei). Foarte rare: hepatită. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente: angioedem, prurit, erupţii cutanate. Rare: urticarie. S-au raportat, de asemenea, reacţii adverse cutanate severe (RACS) de tip sindrom Stevens- Johnson (SJS) şi necroliză epidermică toxică (NET) (vezi pct.4.4). Foarte rare: dermatită buloasă, eritem polimorf. Cu frecvenţă necunoscută: reacţii de fotosensibilitate. 8 Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin frecvente: retenţie de sodiu şi apă, hiperkaliemie (vezi pct. 4.4 şi 4.5), alterarea funcţiei renale (creşterea creatininei şi/sau ureei plasmatice) Foarte rare: insuficienţa renală acută în special la pacienţii cu factori de risc (vezi pct 4.4.) Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Mai puţin frecvente: edem, inclusiv edeme ale membrelor inferioare. Informaţii cu privire la reacţiile adverse grave individuale şi/sau frecvente Au fost raportate cazuri foarte rare de agranulocitoză la pacienţi trataţi cu meloxicam şi alte medicamente cu potenţial mielotoxic (vezi pct. 4.5). Reacţii adverse care nu au fost observate încă la administrarea medicamentului, dar care sunt acceptate în mod general ca reacţii atribuibile altor medicamente din această clasă. S-au raportat leziuni organice renale, determinând probabil insuficienţa renală acută: cazuri foarte rare de nefrită interstiţială, necroză tubulară acută, sindrom nefrotic şi necroză papilară (vezi pct. 4.4). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Simptomele supradozajului acut cu AINS sunt de obicei limitate la: somnolenţă, ameţeală, greaţă, vărsături şi durere epigastrică, care în general sunt reversibile cu terapie de susţinere. Pot apare hemoragii gastro- intestinale. În cazuri severe pot să apară hipertensiune arterială, insuficienţă renală acută, disfuncţie hepatică, deprimare respiratorie, comă, convulsii, colaps cardiovascular şi stop cardiac. Au fost raportate reacţii de tip anafilactoid la ingestia de doze terapeutice de AINS, dar pot apare şi ca urmare a unui supradozaj. În urma unui supradozaj de AINS, pacienţilor li se administrează tratament simptomatic şi de susţinere. Într-un studiu clinic s-a demonstrat eliminarea accelerată a meloxicamului prin administrarea orală a 4 g colestiramină de trei ori pe zi. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupă farmacoterapeutică: antiinflamatorii şi antireumatice, nesteroidiene, oxicami, codul ATC: M01AC06. Meloxicamul este un antiinflamator nesteroidian (AINS) din grupul oxicamilor, cu proprietăţi antiinflamatorii, analgezice şi antipiretice. Proprietăţile antiinflamatorii ale meloxicamuluiau fost demonstrate pe modelele clasice ale inflamaţiei. Similar altor AINS, nu este cunoscut mecanismul exact de acţiune.. Cu toate acestea, există cel puţin un mecanism de acţiune comun cu alte AINS (inclusiv meloxicam): inhibarea sintezei de prostaglandine,care sunt mediatori cunoscuţi ai inflamaţiei. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Meloxicamul este bine absorbit din tractul gastro-intestinal, fapt care este reflectat printr-o biodisponibilitate absolută mare, de 89% - în urma administrării orale (capsule). Comprimatele, suspensia orală şi capsulele s- au dovedit bioechivalente. 9 În urma administrării unei doze unice, concentraţia plasmatică maximă este obţinută în decurs de 2 ore în cazul suspensiei şi în decurs de 5-6 ore în cazul formelororale solide (capsule şi comprimate). După administrări repetate, starea de echilibru a fost atinsă în 3-5 zile. Administrarea de doze zilnice unice duce la concentraţii plasmatice cu fluctuaţii relativ mici între valorile maxime şi minime (Cmin şi Cmax la starea de echilibru) în intervalul 0,4-1,0 μg/ml pentru doza de 7,5 mg şi 0,8 – 2,0 μg/ml pentru doza de 15 mg. Concentraţiile plasmatice maxime ale meloxicamului la starea de echilibru se obţin în decurs de 5-6 ore pentru comprimate, capsule, respectiv suspensie orală. Absorbţia meloxicamului în urma administrării orale nu este afectată de ingestia concomitentă a alimentelor. Distribuţie Meloxicamul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, în special de albumine (99%). Meloxicamul pătrunde în lichidul sinovial unde se ating concetraţii de aproximativ jumătate din cele plasmatice. Volumul de distribuţie este mic, în medie de 11 litri. Variaţiile interindividuale sunt de ordinul a 30-40%. Metabolizare Meloxicamul este metabolizat în ficat. S-au identificat în urină patru metaboliţi inactivi farmacodinamic. Metabolitul major, 5'-carboximeloxicam (60% din doză), se formează prin oxidarea metabolitului intermediar 5'- hidroximetilmeloxicam, care este excretat, dar într-o proporţie mai mică (9% din doză). Studiile in vitro sugerează că CYP 2C9, şi într-o anumită măsură izoenzima CYP 3A4 joacă un rol important în aceste căi metabolice. Acţiunea peroxidazei este probabil responsabilă pentru formarea celorlalţi doi metaboliţi, care reprezintă 16%, respectiv 4% din doza administrată. Eliminare Meloxicamul este eliminat predominant sub formă de metaboliţi şi în proporţie egală prin urină şi materii fecale. Mai puţin de 5% din doză este excretat nemodificat prin materiile fecale, iar în urină sunt prezente doar urme ale substanţei iniţiale. Timpul de înjumatăţire plasmatică este de aproximativ 20 ore. Clearance-ul plasmatic total este în medie de 8 ml/min. Liniaritate/non-liniaritate Meloxicamul are o farmacocinetică liniară în intervalul de doze terapeutice de la 7,5 mg la 15 mg administrate oral sau intramuscular. Grupuri speciale de pacienţi Insuficienţă hepatică/renală: Nici insuficienţa hepatică, nici insuficienţa renală uşoară sau moderată nu au efecte semnificative asupra farmacocineticii meloxicamului. În insuficienţa renală terminală, creşterea volumului de distribuţie poate creşte concentraţia meloxicamului şi nu trebuie depăşită o doză zilnică de 7,5 mg (vezi pct. 4.2). Vârstnici: Clearance-ul plasmatic mediu la starea de echilibru la vârstnici a fost puţin mai mic faţă de cel al persoanelor mai tinere. 5.3 Date preclinice de siguranţă În urma studiilor preclinice, profilul toxicologic al meloxicamului a fost similar cu cel al altor AINS: ulcere şi eroziuni gastro-intestinale, necroză renală papilară la doze mari, în administrare cronică, la două specii animale. Studiile privind efectele asupra funcţiei de reproducere în urma administrării orale la şobolani au arătat scăderea numărului ovulaţiilor, inhibarea implantării şi efecte embriotoxice (creşterea resorbţiilor) la doze maternotoxice de 1 mg/kg şi mai mari. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la şobolan şi iepure nu au arătat teratogenitate până la doze orale de 4 mg/kg la şobolan şi 80 mg/kg la iepure. 10 Dozele utilizate în studiile la animale au fost mai mari decât dozele clinice (7,5 – 15 mg) cu un factor de 10 până la 5 exprimat în mg/kg (la o persoană de 75 kg). S-au observat efecte toxice fetale la sfârşitul gestaţiei, care sunt cunoscute în cazul tuturor inhibitorilor sintezei prostaglandinelor.Nu a fost găsit nici o dovadă a vreunui efect mutagen, in vitro sau in vivo. Nu a fost pus în evidenţă nici un risc carcinogen la şobolan sau şoarece la doze mult mai mari decât cele utilizate clinic. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Lactoză monohidrat Talc Amidon de porumb Dioxid de siliciu coloidal Stearat de magneziu 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate Cutie cu 100 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Labormed Pharma S.A. Bd. Theodor Pallady nr. 44 B, Sector 3, Bucureşti, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 7189/2014/01-02-03 7190/2014/01-02-03 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Septembrie 2014 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI 11 Februarie, 2015 12