1 AUTORIZAȚIE DE PUNERE PE PIAȚĂ NR. 12674/2019/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI TAMSOL 0,4 mg capsule cu eliberare prelungită 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine clorhidrat de tamsulosin 0,4 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsulă cu eliberare prelungită. Capsule tari din gelatină nr. 2 cu capac de culoare standard maro, opacă, cu corp de culoare bej, opacă, conţinând peleți de culoare albă, aproape albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul simptomelor tractului urinar inferior asociate hiperplaziei benigne de prostată (HBP). 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza uzuală recomandată este de 1 capsulă pe zi, după micul dejun sau după prima masă a zilei. Pacienți cu insuficiență renală Tratamentul pacienţilor cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 10 ml/min) trebuie abordat cu prudenţă deoarece nu au fost efectuate studii clinice la aceşti pacienţi. Copii și adolescenți Siguranţa şi eficacitatea tamsulosinului la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1. Mod de administrare Administrare orală. Capsula trebuie înghiţită întreagă, nu se poate zdrobi sau mesteca, deoarece acest lucru poate influenţa modul de eliberare controlată şi prelungită a substanţei active. 4.3 Contraindicaţii - Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1. - Antecedente de hipotensiune ortostatică. - Insuficienţă hepatică severă. 2 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Ca şi în cazul altor antagonişti ai receptorilor α 1 -adrenergici, în cazuri individuale, în timpul tratamentului cu clorhidrat de tamsulosin, poate apărea o scădere a tensiunii arteriale, în urma căreia, rar, poate apărea sincopă. La primele semne de hipotensiune ortostatică (ameţeală, slăbiciune), pacientul trebuie să stea în poziţie culcată sau așezat până când simptomele dispar. Înainte de iniţierea terapiei cu clorhidrat de tamsulosin, pacientul trebuie examinat în vederea excluderii prezenţei altor afecţiuni care pot produce aceleaşi simptome ca şi hiperplazia benignă de prostată. Înainte de tratament şi la intervale regulate după începerea acestuia, trebuie efectuat tuşeul rectal şi, atunci când este necesar, trebuie determinat antigenul specific prostatei (PSA). Tratamentul pacienţilor cu insuficienţă renală severă (clearance creatinină <10 ml/min) trebuie abordat cu precauţie, deoarece aceşti pacienţi nu au fost studiaţi. După utilizarea tamsulosinului a fost raportată rareori apariția angioedemului. În cazul apariției angioedemului, tratamentul trebuie întrerupt imediat, pacientul trebuie monitorizat până la dispariția edemului și tamsulosinul nu mai trebuie administrat ulterior. S-a observat apariţia „Sindromului Intraoperator de Iris Flasc” (IFIS, o variantă a sindromului cu pupilă mică) în timpul intervenției chirurgicale pentru cataractă și glaucom la câţiva pacienţi aflaţi în tratament cu clorhidrat de tamsulosin sau care au utilizat clorhidrat de tamsulosin anterior de momentul operator. IFIS poate creşte riscul complicaţiilor oculare în timpul intervenției chirurgicale sau după intervenția chirurgicală pentru cataractă și glaucom. Se consideră empiric utilă întreruperea tratamentului cu tamsulosin cu 1-2 săptămâni înainte de intervenție chirurgicală pentru cataractă sau glaucom, dar beneficiile întreruperii tratamentului înainte de intervenția chirurgicală nu au fost încă stabilite. Apariția IFIS a fost de asemenea raportată la pacienți care au întrerupt tamsulosinul cu mai mult timp înainte de intervenția chirurgicală pentru cataractă sau glaucom. Nu este recomandată începerea tratamentului cu clorhidrat de tamsulosin la pacienți programaţi pentru intervenție chirurgicală pentru cataractă sau glaucom. În evaluarea preoperatorie, medicii chirurgi care vor efectua intervenția chirurgicală pentru cataractă sau glaucom şi echipa oftalmologică trebuie să constate dacă pacienţii programaţi pentru intervenție chirurgicală pentru cataractă sau glaucom sunt sau au fost trataţi cu tamsulosin, pentru a se asigura că sunt luate toate măsurile necesare pentru controlul IFIS în cursul intervenției chirurgicale. Clorhidratul de tamsulosin nu trebuie administrat în asociere cu inhibitori puternici ai CYP3A4 la pacienți cu fenotip CYP2D6 de metabolizatori lenți. Clorhidratul de tamsulosin trebuie utilizat cu precauție în asociere cu inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A4 (vezi pct. 4.5). 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Studiile de interacțiune au fost efectuate doar la adulți. Nu au fost observate interacţiuni în cazul administrării concomitente a clorhidratului de tamsulosin cu atenolol, enalapril sau teofilină. Administrarea concomitentă de cimetidină conduce la o creştere a concentrației plasmatice a tamsulosinului, în timp ce furosemidul conduce la o scădere, dar concentrațiile plasmatice rămân într-un interval normal, astfel încât dozele nu trebuie ajustate. In vitro, diazepamul, propranololul, triclormetiazida, clormadinona, amitriptilina, diclofenacul, glibenclamida, simvastatina și warfarina nu modifică fracţiile libere de tamsulosin din plasma umană. Nici tamsulosinul nu modifică fracţiile libere de diazepam, pro pranolol, triclormetiazidă și clormadinonă. 3 Totuși, diclofenacul și warfarina, pot crește rata de eliminare a tamsulosinului. Administrarea concomitentă a clorhidratului de tamsulosin cu inhibitori puternici ai CYP3A4 poate conduce la creșterea expunerii la clorhidrat de tamsulosin. Administrarea concomitentă cu ketoconazol (un cunoscut inhibitor puternic al CYP3A4) a condus la creșterea ASC și C max a clorhidratului de tamsulosin de 2,8, respectiv de 2,2 ori. Clorhidratul de tamsulosin nu trebuie administrat în asociere cu inhibitori puternici ai CYP3A4 la pacienți cu fenotip CYP2D6 de metabolizatori lenți. Clorhidratul de tamsulosin trebuie utilizat cu precauție în asociere cu inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A4. Administrarea concomitentă a clorhidratului de tamsulosin cu paroxetină, un inhibitor puternic al CYP2D6, a condus la creșterea C max și ASC a tamsulosinului de 1,3, respectiv de 1,6 ori, dar aceste creșteri nu sunt considerate relevante din punct de vedere clinic. Administrarea concomitentă a altor antagonişti ai receptorilor α 1 -adrenergici poate conduce la scăderea tensiunii arteriale. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Utilizarea tamsulosinului nu este indicată la femei. În studii clinice de scurtă și lungă durată cu tamsulosin, au fost observate tulburări de ejaculare. În experiența de după punerea pe piață, au fost raportate evenimente cum sunt tulburări de ejaculare, ejaculare retrogradă și eșec al ejaculării. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacității de a conduce sau de a folosi utilaje. Totuși, deoarece acest medicament poate provoca amețeli, pacienții trebuie avertizați să nu conducă autovehicule sau să folosească utilaje dacă apar astfel de simptome. 4.8 Reacţii adverse Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Frecvente (≥1/100 și <1/10) Mai puţin frecvente (≥1/1000 și <1/100) Rare (≥1/10000 și <1/1000) Foarte rare (<1/10000) Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Tulburări ale sistemului nervos Ameţeli (1,3%) Cefalee Sincopă Tulburări oculare Vedere încețoșată* Tulburări ale vederii* Tulburări cardiace Palpitaţii Tulburări vasculare Hipotensiune ortostatică Tulburări respiratorii, toracice şi Rinită Epistaxis* 4 mediastinale Tulburări gastro- intestinale Constipaţie Diaree Greaţă Vărsături Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Erupţii cutanate tranzitorii Prurit Urticarie Angioedem Sindrom Stevens- Johnson Eritem multiform* Dermatită exfoliativă* Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări de ejaculare, inclusiv ejaculare retrogradă sau incapacitatea de ejaculare Priapism Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Astenie *observate după punerea pe piață Ca şi în cazul altor alfa-blocante, pot să apară xerostomie, somnolenţă şi edem. Experiența de după punerea pe piață: în afara reacțiilor adverse menționate mai sus, administrarea de tamsulosin a fost asociată cu fibrilație atrială, tahicardie, aritmie și dispnee. Datorită raportării spontane nu a putut fi estimată frecvența acestor evenimente și nu a putut fi documentată deplin asocierea cu administrarea de tamsulosin. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Simptomatologie Supradozajul cu clorhidrat de tamsulosin poate conduce la efecte grave determinate de scăderea tensiunii arteriale. La diferite grade de supradozare au fost observate efecte grave determinate de scăderea tensiunii arteriale. Abordare terapeutică În cazul hipotensiunii acute apărute în urma supradozării trebuie asigurată susţinerea funcțiilor cardiovasculare. Restabilirea tensiunii arteriale şi readucerea la normal a frecvenței cardiace se pot realiza prin aşezarea pacientului în clinostatism. Dacă acest lucru nu ajută, atunci se pot administra medicamente care să mărească volumul sanguin şi, dacă este necesar, vasopresoare. Este necesară 5 monitorizarea funcţiei renale şi aplicarea măsurilor generale de susţinere. Este puţin probabil ca dializa să fie utilă, deoarece tamsulosinul este puternic legat de proteinele plasmatice. În vederea împiedicării absorbţiei trebuie luate măsuri cum ar fi emeza. În cazul în care sunt ingerate cantităţi mari, se poate face lavaj gastric şi se poate administra cărbune activat şi laxativ osmotic, cum este sulfat de sodiu. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul hipertrofiei benigne de prostată, antagonişti ai receptorilor alfa-adrenergici, codul ATC: G04CA02. Medicamentul este destinat exclusiv pentru tratamentul afecțiunilor prostatei. Mecanism de acțiune Tamsulosinul se leagă selectiv şi competitiv de receptorii adrenergici alfa 1 post-sinaptici, în special de subtipurile alfa 1A şi alfa 1D . Astfel se produce o relaxare a muşchilor netezi ai prostatei şi uretrei, ceea ce duce la reducerea tonusului şi la îmbunătăţirea debitului urinar. Efecte farmacodinamice Tamsulosinul măreşte debitul maxim de urină. Datorită relaxării muşchilor netezi ai prostatei şi uretrei, obstrucţia este diminuată, ceea ce conduce la ameliorarea simptomelor care însoţesc micţiunea. Tamsulosinul ameliorează şi simptomele care însoţesc acumularea urinii, în dezvoltarea cărora un rol important îl are instabilitatea vezicii urinare. Efectele asupra simptomelor care însoţesc umplerea şi golirea vezicii urinare se menţin în timpul tratamentului de lungă durată. Datorită acestor efecte, necesitatea intervenţiei chirurgicale sau a cateterizării este semnificativ întârziată. α 1 -blocantele pot determina o scădere a tensiunii arteriale, din cauza reducerii rezistenţei periferice. În decursul studiilor efectuate cu tamsulosin, nu a fost observată o reducere semnificativă a tensiunii arteriale la pacienții normotensivi. Copii şi adolescenţi Un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, cu doze variabile a fost efectuat la copii cu vezică neurogenă. Un total de 161 copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 16 ani) au fost repartizați prin randomizare şi trataţi cu una din 3 valori ale dozelor de tamsulosin (mică [0,001 – 0,002 mg/kg], medie [0,002 – 0,004 mg/kg], şi mare [0,004 – 0,008 mg/kg]) sau li s-a administrat placebo. Criteriul de evaluare principal a fost reprezentat de numărul de pacienţi la care a scăzut presiunea de golire a detrusorului (PGD), la < 40 cm H 2 O, bazat pe două evaluări în aceeaşi zi. Criteriile de evaluare secundare au fost: schimbarea reală şi procentuală faţă de valoarea iniţială a presiunii de golire a detrusorului; îmbunătăţirea sau stabilizarea hidronefrozei şi hidroureterului; modificările volumelor de urină obţinute prin cateterizare şi numărul de înregistrări în jurnalele de cateterism ale lenjeriei ude în momentul cateterizării. Nu a fost găsită nicio diferenţă semnificativă statistic între grupul la care s-a administrat placebo şi oricare din cele 3 grupuri la care s-a administrat tamsulosin, în ceea ce priveşte criteriul de evaluare principal şi criteriile de evaluare secundare. Nu a fost observată nicio relaţie doză-răspuns pentru niciuna dintre doze. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Tamsulosinul se absoarbe din intestin iar biodisponibilitatea lui este aproape completă. Absorbţia tamsulosinului scade dacă medicamentul este administrat la scurt timp după masă. Uniformitatea absorbţiei poate fi susţinută prin administrarea tamsulosinului după aceeaşi masă a zilei. Cinetica tamsulosinului este lineară. După administrarea postprandială a unei doze unice de tamsulosin, concentraţia plasmatică maximă este atinsă în aproximativ 6 ore. La starea de echilibru, care este atinsă în cea de-a cincea zi de administrare repetată a substanţei, C max este cu aproximativ două treimi mai mare decât cea obţinută în 6 cazul administrării unei doze unice. Această creştere a fost observată mai ales la pacienţii vârstnici; totuşi, aceeaşi reacţie poate fi aşteptată şi în cazul pacienţilor tineri. Nivelurile plasmatice atinse atât după administrarea unei doze unice cât şi după administrare repetată, prezintă diferenţe inter-individuale considerabile. Distribuţie La om, tamsulosinul se leagă aproximativ 99% de proteinele plasmatice şi volumul de distribuţie este mic (aprox. 0,2 l/kg). Metabolizare Metabolizarea tamsulosinului la primul pasaj hepatic este puțin semnificativă, fiind metabolizat lent. Cea mai mare parte a tamsulosinului este prezentă în plasmă în formă neschimbată. Tamsulosinul se metabolizează la nivel hepatic. La şobolani nu a fost practic observată inducţia enzimelor hepatice microzomale de către tamsulosin. Rezultatele in vitro sugerează că CYP3A4 şi CYP2D6 sunt implicate în metabolizarea clorhidratului de tamsulosin, cu posibile contribuţii minore ale altor izoenzime CYP. Inhibarea enzimelor de metabolizare CYP3A4 şi CYP2D6 poate duce la creşterea expunerii la clorhidratul de tamsulosin (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Nu este demonstrată necesitatea modificării dozei în cazul insuficienţei hepatice. Nici unul dintre metaboliţii substanţei nu prezintă activitate mai mare sau toxicitate mai mare decât substanţa în sine. Eliminare Tamsulosinul şi metaboliţii săi se elimină mai ales pe cale renală; aproximativ 9% din doza administrată se elimină nemodificată. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, după o doză unică de tamsulosin administrată postprandial este de aproximativ 10 ore. Dacă nivelul plasmatic al substanţei este la starea de echilibru, timpul de înjumătăţire este de aproximativ 13 ore. Nu este necesară reducerea dozei în cazul alterării funcţiei renale. 5.3 Date preclinice de siguranţă S-au efectuat studii de toxicitate la şoareci, şobolani şi câini, cu doze unice şi repetate. De asemenea s- au studiat efectele tamsulosinului asupra funcţiei de reproducere la şobolani, carcinogenitatea la şoareci şi şobolani și a fost studiată genotoxicitatea în condiţii in vitro şi in vivo. Profilul general de genotoxicitate observat la doze mari de tamsulosin este în concordanță cu acțiunile farmacologice cunoscute ale antagoniștilor receptorilor α-adrenergici. La câini, la doze foarte mari s-au observat modificări ale ECG; acest răspuns este considerat ca fiind nerelevant clinic. Tamsulosinul nu a arătat proprietăți genotoxice relevante. Au fost raportate incidenţe crescute ale modificărilor proliferative în glandele mamare ale femelelor de şoarece şi şobolan. Aceste modificări, care sunt probabil mediate de hiperprolactinemie, au apărut numai la doze mari și au fost considerate irelevante. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Conţinutul capsulei: Stearat de calciu Citrat de trietil Talc Copolimer de acid metacrilic-acrilat de etil 1:1 dispersie 30% (polisorbat 80 şi lauril sulfat de sodiu) Celuloză microcristalină. Capsulă: Capac: 7 Oxid roşu de fer (E172) Oxid negru de fer (E172) Oxid galben de fer (E172) Dioxid de titan (E171) Gelatină. Corp: Oxid roşu de fer (E172) Oxid negru de fer (E172) Oxid galben de fer ( E172) Dioxid de titan (E171) Gelatină. 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 4 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 3 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 capsule cu eliberare prelungită. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerințe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Gedeon Richter România S.A. Str. Cuza Vodă Nr. 99-105, 540306 Târgu-Mureş, România 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 12674/2019/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Noiembrie 2019 10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI Noiembrie 2019 Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenției Naționale a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România: http://www.anm.ro/.