AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8518/2016/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Cetirizină Laropharm 10 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un comprimat filmat conţine diclorhidrat de cetirizină 10 mg. Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 74,02 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat. Comprimate filmate cu formă lenticulară, de culoare galbenă, prezentând o linie mediană pe una din feţe. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani şi peste: - Cetirizina este indicată pentru ameliorarea simptomelor nazale sau oculare ale rinitei alergice sezoniere şi perene. - Cetirizina este indicată pentru ameliorarea simptomelor urticariei idiopatice cronice. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani: 5 mg de două ori pe zi (o jumătate de comprimat filmat de două ori pe zi). Adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani: 10 mg o dată pe zi (1 comprimat filmat). Mod de administrare Comprimatele filmate trebuie înghiţite cu un pahar cu apă. Vârstnici: nu există date clinice care să sugereze că dozajul trebuie redus la vârstnici, cu condiţia ca funcţia renală să fie normală. Pacienţi cu insuficienţă renală moderată până la severă: nu sunt disponibile date care sǎ documenteze raportul eficacitate/siguranţă la pacienţii cu insuficienţă renală. Deoarece cetirizina este în principal excretată pe cale renală (vezi pct. 5.2), în cazurile când nu poate fi utilizat un tratament alternativ, intervalele dintre doze trebuie să fie individualizate în funcţie de gradul de insuficienţă renală. Se va consulta tabelul următor 1 şi se va ajusta doza conform recomandărilor. Pentru utilizarea acestui tabel cu doze, este necesară estimarea clearance-ului creatininei (Clcr) în ml/min. Valoarea clearance-ului creatininei Clcr (ml/min) poate fi estimată în funcţie de valoarea creatininei serice (mg/dl), conform următoarei formule: Clcr = [140-vârsta (ani)] x greutatea (kg) (x 0,85 la femei) 72 x creatinina serică (mg/dl) Ajustarea dozei la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală: Grup Clearance-ul creatininei (ml/min) Doză şi frecvenţă Funcţie renală normală ≥80 10 mg o dată pe zi Insuficienţă renală uşoară 50 – 79 10 mg o dată pe zi Insuficienţă renală moderată 30 – 49 5 mg o dată pe zi Insuficienţă renală severă < 30 5 mg o dată la 2 zile Insuficienţă renală în fază terminală - dializă < 10 Contraindicată La copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală, doza trebuie ajustată individual, în funcţie de clearance-ul renal al pacientului, de vârsta şi de greutatea sa. Pacienţi cu insuficienţă hepatică: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii care au numai insuficienţă hepatică. Pacienţi cu insuficienţă hepatică şi renală: se recomandă ajustarea dozei (vezi mai sus Pacienţi cu insuficienţă renală moderată până la severă). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la hidroxizină sau la orice derivat de piperazină. Pacienţi cu insuficienţă renală severă cu clearance al creatininei mai mic de 10 ml/min. Nu se recomandă utilizarea Cetirizină Laropharm în cazul femeilor care alăptează (vezi punctul 4.6). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare În condiţiile administrării dozelor terapeutice nu s-a putut demonstra prezenţa unor interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic cu alcoolul (pentru o alcoolemie de 0,5 g/l). Totuşi, se recomandă prudenţă în cazul asocierii cu alcoolul etilic. Se recomandă precauţie în cazul pacienţilor cu factori predispozanți pentru retenţie urinară (de exemplu, leziune a măduvei spinării, hipertrofie de prostată), deoarece cetirizina poate creşte riscul de retenţie urinară. Se recomandă precauţie la pacienţii epileptici şi la pacienţii cu risc de convulsii. Testele cutanate pentru alergie sunt inhibate de antihistaminice şi o perioadă de întrerupere a antihistaminicelor (de 3 zile) este necesară înainte de efectuarea lor. Cetirizină Laropharm conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 2 Copii cu vârsta mai mică de 6 ani Utilizarea Cetirizină Laropharm nu este recomandată la copiii cu vârsta sub 6 ani, deoarece această formulare nu permite ajustarea adecvată a dozei. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Având în vedere farmacocinetica, farmacodinamica şi profilul de toleranţă al cetirizinei nu sunt de aşteptat interacţiuni medicamentoase cu acest antihistaminic. În prezent, în studiile de interacţiune medicamentoasă efectuate, în special pentru pseudoefedrină sau teofilină (400 mg pe zi), nu au fost raportate nici interacţiuni farmacodinamice, nici interacţiuni farmacocinetice semnificative. Absorbţia cetirizinei nu este diminuată de ingestia de alimente, deşi rata absorbţiei este scăzută. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina În cazul cetirizinei, sunt disponibile date clinice foarte rare privind expunerea în timpul sarcinii. Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale. Se recomandă precauţie în cazul prescrierii la femei gravide. Alăptarea Cetirizina se excretă în laptele uman în concentraţii reprezentând 25% până la 90% măsurate în plasmă în funcţie de timpul de prelevare de probe, după administrare. Prin urmare, se recomandă ca prescrierea cetirizinei la femeile care alăptează să se facă numai după o atentă evaluare a raportului beneficiu-risc. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Măsurarea obiectivă a capacităţii de a conduce vehicule, a latenţei de adormire şi a performanţei la linia de producţie nu au evidenţiat efecte relevante clinic la doza recomandată de 10 mg. Pacienţii care intenţionează să conducă vehicule, să se angajeze în activităţi potenţial periculoase sau să manipuleze utilaje nu trebuie să depăşească doza recomandată şi trebuie să ia în considerare reacţia individuală la acest medicament. La pacienţii cu sensibilitate cunoscută, ingestia concomitentă a alcoolului etilic şi administrarea unor medicamente cu efect deprimant asupra SNC poate determina scăderea suplimentară a vigilenţei şi afectarea performanţei. 4.8 Reacţii adverse Studiile clinice au arătat că, administrată în dozele recomandate, cetirizina determină reacţii adverse minore la nivelul SNC, incluzând somnolenţă, fatigabilitate, ameţeli şi cefalee. În anumite cazuri a fost raportată stimularea paradoxală a SNC. Deşi cetirizina este un antagonist selectiv al receptorilor H1 periferici şi relativ, fără activitate anticolinergică, au fost raportate cazuri izolate de tulburări de micţiune, tulburări de acomodare vizuală şi xerostomie. Au fost raportate cazuri de alterare a funcţiei hepatice cu creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice însoţite de creşterea bilirubinei. Majoritatea acestor cazuri s-au remis la întreruperea tratamentului cu diclorhidrat de cetirizină. Studii clinice Studiile clinice controlate dublu-orb care au comparat cetirizina cu placebo sau cu alte antihistaminice la doza recomandată (10 mg pe zi pentru cetirizină), pentru care sunt disponibile date cuantificate privind siguranţa, au inclus peste 3200 de subiecţi expuşi la cetirizină. Din rezultatele cumulate, în studiile controlate cu placebo, pentru cetirizină 10 mg s-au raportat următoarele evenimente adverse, cu frecvenţa de 1,0 % sau mai mare: Eveniment advers (WHO-ART) Cetirizină 10 mg (nr = 3260) Placebo (nr = 3061) 3 Organismul ca întreg - tulburări generale Oboseală Tulburări ale sistemului nervos central şi periferic Ameţeală Cefalee Tulburări gastro-intestinale Durere abdominală Uscăciunea gurii Greaţă Tulburări psihice Somnolenţă Tulburări ale aparatului respirator Faringită 1,63% 1,10% 7,42% 0,98% 2,09% 1,07% 9,63% 1,29% 0,95% 0,98% 8,07% 1,08% 0,82% 1,14% 5,00% 1,34% Deşi din punct de vedere statistic somnolenţa a fost mai frecventă decât în grupul placebo, aceasta a fost uşoară până la moderată în majoritatea cazurilor. Studii clinice la voluntari tineri sănătoşi au demonstrat în mod obiectiv că activităţile cotidiene nu sunt afectate la doza zilnică recomandată. Eveniment advers (WHO-ART) Cetirizină (nr = 1656) Placebo (nr = 1294) Tulburări gastro-intestinale Diaree Tulburări psihice Somnolenţă Tulburări ale aparatului respirator Rinită Organismul ca întreg - tulburări generale Oboseală 1,00% 1,80% 1,40% 1,00% 0,60% 1,40% 1,10% 0,30% Experienţa după punerea pe piaţă Reacţiile adverse observate în cadrul experienţei după punerea pe piaţă sunt descrise în funcţie de aparate, sisteme şi organe şi de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 la < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 la < 1/100); rare (≥ 1/10 000 până la < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Frecvenţa Reacţia adversă Tulburări hematologice şi limfatice Foarte rare trombocitopenie (scăderea numărului de trombocite în sânge) Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Rare Foarte rare Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Mai puţin frecvente Rare hipersensibilitate şoc anafilactic agitaţie agresivitate, confuzie, depresie, halucinaţii, insomnie ticuri idei suicidare parestezii convulsii 4 Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Tulburări oculare Frecvenţa Reacţia adversă Foarte rare disgeuzie, sincopă, tremor, distonie, diskinezie Cu frecvenţă necunoscută amnezie, tulburări de memorie tulburări de acomodare, vedere înceţoşată, mişcări oculogire Foarte rare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări gastrointestinale Mai puţin frecvente Rare Cu frecvenţă necunoscută vertij tahicardie diaree afectarea funcţiei hepatice (valori serice crescute ale transaminazelor, fosfatazei alcaline, γ-GT şi bilirubinei) prurit, erupţii cutanate tranzitorii urticarie edem angioneurotic, erupţie medicamentoasă fixă disurie, enurezis retenţie urinară astenie, stare generală de rău Tulburări hepatobiliare Rare Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Mai puţin frecvente Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Rare Rare edeme creştere în greutate Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale: Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro 4.9 Supradozaj Simptomatologie Simptomele observate după administrarea unei supradoze de cetirizină sunt asociate în principal cu efecte asupra SNC sau cu manifestări care pot sugera un efect anticolinergic. Evenimentele adverse raportate după ingestia unei doze de cel puţin 5 ori mai mare decât doza zilnică recomandată sunt: confuzie, diaree, ameţeală, oboseală, cefalee, stare generală de rău, midriază, prurit, nelinişte, sedare, somnolenţă, stupor, tahicardie, tremor şi retenţie urinară. Abordare terapeutică Nu există un antidot specific pentru cetirizină. În caz de supradozaj, se recomandă tratament simptomatic şi de susţinere. Lavajul gastric trebuie avut în vedere la scurt timp după ingestia unei supradoze. Cetirizina nu se elimină eficient prin dializă. 5 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: derivaţi de piperazină, codul ATC: R06AE07. Cetirizina, un metabolit al hidroxizinei, este un antagonist puternic şi selectiv al receptorilor H1 periferici. Studiile in vitro, privind legarea de receptori, nu au arătat o afinitate măsurabilă pentru alţi receptori decât H1. Pe lângă efectul său anti-H1, s-a demonstrat că cetirizina exercită şi acţiuni antialergice: în doză de 10 mg o dată sau de două ori pe zi, ea inhibă faza tardivă de chemotactism a eozinofilelor, la nivel cutanat şi la nivelul ţesutului conjunctiv, la subiecţi atopici supuşi testelor de provocare la alergeni. Studiile la voluntari sănătoşi au arătat că, prin administrarea de cetirizină 5 sau 10 mg, sunt puternic inhibate reacţiile hiperemice inflamatorii, determinate de concentraţii foarte mari de histamină în piele, dar corelaţia cu eficacitatea nu a fost stabilită. Într-un studiu la copii cu vârste cuprinse între 5 şi 12 ani, cu durata de 35 zile, nu s-a observat toleranţă la efectul antihistaminic al cetirizinei (supresia reacţiilor hiperemice inflamatorii). În cazul opririi tratamentului cu cetirizină după administrarea de doze repetate, restabilirea reactivităţii normale a ţesutului cutanat la histamină are loc în decurs de 3 zile. Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de şase săptămâni, la 186 pacienţi cu rinită alergică şi astm bronşic uşor până la moderat, cetirizina administrată în doză de 10 mg zilnic a îmbunătăţit simptomele rinitei alergice şi nu a modificat funcţia pulmonară. Acest studiu susţine siguranţa administrării cetirizinei la pacienţii alergici, cu astm bronşic uşor până la moderat. Într-un studiu controlat cu placebo, administrarea cetirizinei în doză zilnică maximă de 60 mg, timp de şapte zile, nu a determinat prelungiri semnificative statistic ale intervalului QT. La doza recomandată, cetirizina a demonstrat că îmbunătăţeşte calitatea vieţii pacienţilor cu rinită alergică sezonieră sau perenă. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Concentraţia plasmatică maximă la starea de echilibru este de aproximativ 300 ng/ml şi se atinge în decurs de 1,0 ± 0,5 ore. Nu s-a observat acumulare după administrarea zilnică de doze de 10 mg timp de 10 zile. Distribuţia parametrilor farmacocinetici, cum sunt concentraţia plasmatică maximă (Cmax) şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice maxime în funcţie de timp (ASC), este unimodală la voluntari. Gradul absorbţiei cetirizinei nu este redus de ingestia de alimente, deşi viteza absorbţiei este scăzută. Biodisponibilitatea cetirizinei administrată sub formă de soluţie, capsule sau comprimate, este similară. Volumul aparent de distribuţie este 0,50 l/kg. Cetirizina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 93 ± 0,3%. Cetirizina nu modifică legarea warfarinei de proteinele plasmatice. Cetirizina nu suferă metabolizare marcată la primul pasaj hepatic. Aproximativ două treimi din doza administrată este excretată în urină sub formă nemodificată. Timpul de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 10 ore. Cetirizina prezintă o cinetică liniară la doze cuprinse între 5 şi 60 mg. Categorii speciale de populaţie Vârstnici: După administrarea orală a unei doze unice de 10 mg la 16 subiecţi vârstnici, timpul de înjumătăţire plasmatică a crescut cu aproximativ 50%, iar clearance-ul a fost redus cu 40% faţă de subiecţii normali. Scăderea clearance-ului cetirizinei la aceşti voluntari vârstnici pare să fie în directă corelaţie cu scăderea funcţiei lor renale. 6 Sugari, copii mici şi copii: Timpul de înjumătăţire plasmatică al cetirizinei este de aproximativ 6 ore la copii cu vârste cuprinse între 6 şi 12 ani şi de 5 ore la cei cu vârste cuprinse între 2 şi 6 ani. La sugari şi copii mici, cu vârste între 6 şi 24 luni, timpul de înjumătăţire plasmatică este redus la 3,1 ore. Pacienţi cu insuficienţă renală: Farmacocinetica medicamentului a fost asemănătoare la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei mai mare de 40 ml/min) şi la voluntari sănătoşi. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată, timpul de înjumătăţire plasmatică a fost de 3 ori mai mare şi clearance-ul creatininei cu 70% mai scăzut faţă de voluntarii sănătoşi. La pacienţii supuşi hemodializei (clearance-ul creatininei mai mic de 7 ml/min), cărora li s-a administrat o doză unică de 10 mg cetirizină, timpul de înjumătăţire plasmatică a crescut de 3 ori şi clearance-ul creatininei a scăzut cu 70% comparativ cu voluntarii sănătoşi. Cetirizina se elimină într-o proporţie mică prin hemodializă. De aceea, la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2). Pacienţi cu insuficienţă hepatică: După administrarea unei doze unice de 10 sau 20 mg cetirizină la pacienţii cu afecţiune hepatică cronică (hepatocelulară, colestatică şi ciroză biliară), timpul de înjumătăţire plasmatică a crescut cu 50% şi clearance-ul creatininei a scăzut cu 40% comparativ cu subiecţii sănătoşi. Ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică este necesară numai dacă aceasta este însoţită concomitent de insuficienţă renală. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Amidon de porumb Lactoză monohidrat 200 mesh Celuloză microcristalină Talc Stearat de magneziu Dioxid de siliciu coloidal anhidru Lactoză monohidrat super tab spray dried Film: Alcool polivinilic parțial hidrolizat Dioxid de titan (E 171) Macrogol 3350 Talc Oxid galben de fer (E 172) Galben de chinolină (E 104) Oxid negru de fer (E 172) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 7 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate. Cutie cu 1 blister din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ S.C. LAROPHARM S.R.L. Şoseaua Alexandriei nr. 145A, Bragadiru, judeţul Ilfov, România Tel/Fax: +4 021 369 32 02/03/06 e-mail: contact@laropharm.ro 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 8518/2016/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Ianuarie 2016 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Ianuarie 2016 8