AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11406/2019/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Nefrix 25 mg comprimate 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat conţine hidroclorotiazidă 25 mg. Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 45,75 mg. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat Comprimate de formă rotundă, de culoare albă, marcate pe una din feţe cu litera E. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Edeme de etiologie cardiacă sau renală. Edeme de etiologie hepatică, adesea în asociere cu diuretice care economisesc potasiul. Hipertensiune arterială - se asociază obişnuit altor medicamente antihipertensive. Diabet insipid central şi nefrogen. 4.2 Doze și mod de administrare Doze Adulţi: Doza uzuală recomandată este de 25 mg hidroclorotiazidă (un comprimat Nefrix 25 mg) pe zi. Pentru tratamentul edemelor, de exemplu în insuficienţa cardiacă, doza recomandată este de 25 mg hidroclorotiazidă (un comprimat Nefrix 25 mg) de 1 – 2 ori pe zi. La nevoie, doza poate fi crescută până la cel mult 100 mg hidroclorotiazidă (4 comprimate Nefrix 25 mg) pe zi. Pentru tratamentul hipertensiunii arteriale, doza recomandată este de 12,5 - 25 mg hidroclorotiazidă (1/2 - 1 comprimat Nefrix 25 mg) o dată pe zi. Administrarea se face dimineaţa şi eventual la prânz, la început zilnic, apoi în funcţie de situaţia clinică, cîte 3 – 4 zile pe săptămână sau o dată la două zile. Dozele recomandate în diabetul insipid sunt de 25 – 100 mg hidroclorotiazidă (1 - 4 comprimate Nefrix 25 mg) pe zi. Copii și adolescenți: Doza uzuală recomandată este de 1 - 2 mg hidroclorotiazidă/kg şi zi în una sau două prize. 1 La copiii cu vârsta sub 5 ani se recomandă administrarea de forme farmaceutice adecvate vârstei. Pacienți cu insuficiență renală Nefrix nu este recomandat pacienților cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min). Diureticele de ansă sunt preferate diureticelor tiazidice la această categorie de pacienți. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu clearance al creatininei ≥ 30 ml/min. Pacienți cu insuficiență hepatică Nefrix nu este recomandat la pacienții cu insuficiență hepatică severă. În general, diureticele tiazidice trebuie administrate cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată, dar nu este necesară ajustarea dozei la această categorie de pacienți. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici. Mod de administrare Administrarea se face dimineaţa şi eventual la prânz, la început zilnic, apoi în funcţie de situaţia clinică, câte 3 – 4 zile pe săptămână sau o dată la două zile. Nefrix se înghite cu o cantitate suficientă de lichid. 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la hidroclorotiazidă, alte tiazide, la compuşi sulfonamidici sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1. Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min), anurie. Insuficiență hepatică severă, colestază, ciroză biliară. Hipokaliemie și hipercalcemie refractare. Hiponatremie rezistentă la terapie. Hiperuricemie simptomatică (podagră). Encefalopatie hepatică. Copii cu vârsta mai mică de 5 ani. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Hipotensiune – depleție volemică Hipotensiunea simptomatică poate fi mai frecvent întâlnită la pacienții cu hipovolemie de alte cauze sau depleție de sodiu, secundară unei diete hiposodate, unui tratament diuretic intensiv anterior, unor episoade de diaree sau vărsături. Astfel de modificări trebuie corectate anterior inițierii tratamentului cu Nefrix. Dezechilibre hidro-electrolitice Ca şi alte saluretice, hidroclorotiazida poate determina dezechilibru lichidian şi electrolitic – hipokaliemie, hiponatriemie, alcaloză hipocloremică, hipomagneziemie, hipercalcemie. Manifestările clinice constau în uscăciunea gurii, sete, astenie, somnolenţă, nelinişte, stare confuzivă, hipotonie musculară, mialgii sau crampe musculare, hipotensiune arterială, tahicardie, greaţă, vărsături, oligurie. Riscul dezechilibrelor hidroelectrolitice face necesar controlul periodic al electroliţilor plasmatici. Hipokaliemia este favorizată de tratamentul prelungit şi este mai frecventă la pacienţii vârstnici şi/sau denutriţi şi/sau trataţi polimedicamentos, la pacienţii cu ciroză decompensată (ascită, edeme), la coronarieni, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau la cei cu sindrom QT prelungit (congenital sau medicamentos). Hipokaliemia poate determina aritmii şi creşte riscul aritmogen al glicozidelor cardiace. Tratamentul constă în suplimentarea potasiului sau administrarea de diuretice care economisesc potasiul (spironolactonă, amilorid, triamteren). Hiponatriemia de diluţie impune scăderea aportului de lichide. În caz de hiponatriemie se liberalizează dieta, eventual se suplimentează aportul de sare. 2 Hipercalcemia marcată în timpul tratamentului cu tiazide poate semnifica un hiperparatiroidism mascat. Tratamentul cu hidroclorotiazidă trebuie întrerupt înainte de efectuarea testelor funcţionale paratiroidiene. Disfuncție renală și transplant renal Utilizarea hidroclorotiazidei la pacienţii cu afecţiuni renale severe poate agrava insuficienţa renală; dacă se produce o evoluţie progresivă a insuficienţei renale administrarea hidroclorotiazidei trebuie întreruptă. În cazul pacienților cu insuficiență renală ușoară sau moderată este recomandată prudență la administrare dar nu se recomandă ajustarea dozelor. În cazul administrării Nefrix la pacienți cu disfuncție renală, este recomandată monitorizarea periodică a nivelului seric al creatininei, acidului uric și potasiului. Nu există experiență cu hidroclorotiazidă la pacienții cu un transplant renal recent. De asemenea, administrarea hidroclorotiazidă la pacienții cu funcție renală alterată se poate asocia cu azotemie. Insuficiență hepatică Utilizarea hidroclorotiazidei la pacienţii cu afectare hepatică poate precipita coma hepatică, de aceea necesită multă prudenţă. Efectele metabolice şi endocrine Tratamentul cu tiazide poate înrăutăţi toleranţa la glucoză. La pacienţii diabetici, poate fi necesară modificarea dozelor de antidiabetice, inclusiv a insulinei. Diabetul zaharat latent poate deveni manifest în timpul terapiei cu tiazide. Tiazidele pot reduce excreţia renală a calciului, creşterea tranzitorie şi uşoară a calcemiei. Hipercalcemia pronunţată poate fi un semn al hiperparatiroidismului latent. Administrarea tiazidelor trebuie oprită înaintea investigaţiilor funcţiei glandei paratiroide. Creşterea valorilor colesterolului şi trigliceridelor poate fi o urmare a terapiei diuretice cu tiazide. La anumiţi pacienţi tratamentul cu tiazide poate provoca hiperuricemie şi (sau) declanşarea atacului de gută. Glaucomul acut secundar cu unghi închis și / sau miopia acută Hidroclorotiazida este o sulfonamidă. Sulfonamida sau medicamentele derivate de sulfonamidă pot provoca o reacție idiosincrazică, ceea ce poate duce la glaucom acut secundar cu unghi închis și / sau miopie acută. Simptomele includ debutul acut al scăderii acuității vizuale sau durere oculară și apar de obicei la câteva ore - săptămâni de la iniţierea medicamentului. Glaucomul acut cu unghi închis netratat poate conduce la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul primar constă în întreruperea administrării medicamentului cât mai rapid posibil. Tratamentele medicale sau chirurgicale prompte, pot fi luate în considerare în cazul în care presiunea intraoculară rămâne necontrolată. Factorii de risc pentru dezvoltarea glaucomului acut cu unghi închis pot include antecedente de alergie la sulfonamidă sau penicilină. Alte efecte La pacienţii trataţi cu tiazide pot apărea reacţii de hipersensibilitate în cazul pacienţilor cu alergii sau astm bronşic în antecedentele, dar şi în cazul unor pacienţi care nu au suferit de aceste afecţiuni. La pacienţii trataţi cu diuretice tiazidice au fost semnalate agravarea lupusului eritematos sistemic sau activarea acestuia. Au fost raportate cazuri de fotosensibilizare la administrarea de diuretice tiazidice (vezi pct. 4.8). În cazul apariției unor asemenea reacții în cursul tratamentului cu Nefrix, este recomandată oprirea acestuia. În cazul necesității reluării tratamentului după un asemenea eveniment, este necesară acoperirea pielii expuse la soare cu un factor de protecție la ultraviolete. Poate influenţa următoarele determinări de laborator : - - - poate reduce nivelele plasmatice de PBI (iod legat de proteine); tratamentul cu hidroclorotiazidă trebuie întrerupt înaintea testelor de laborator ale funcţiei glandei paratiroide; poate creşte concentraţia serică a bilirubinei indirecte; 3 Nefrix conține lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament. Sportivii trebuie atenţionaţi că medicamentul poate determina pozitivarea testelor antidopping. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Interacţiunile farmacologice apar între diureticele tiazidice şi următoarele substanţe când utilizarea acestora este simultană. Alcool etilic, barbiturice, opioide: pot potenţa hipotensiunea arterială ortostatică. Medicamente antidiabetice (insulină sau antidiabetice orale): tratamentul cu hidroclorotiazidă poate induce hiperglicemie. Este necesară prudenţă şi ajustarea dozelor de antidiabetice. Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA): risc de hipotensiune arterială brusc apărută şi/sau insuficienţă renală acută la începutul tratamentului, în caz de depleţie hidrosalină preexistentă. Deoarece în hipertensiunea arterială tratamentul prealabil cu diuretice poate determina o depleţie hidrosalină, se recomandă fie tratamentului cu IECA şi reintroducerea diureticului ulterior, dacă este necesar, fie administrarea iniţială a unor doze mici de IECA şi creşterea lor progresivă. întreruperea diureticului înaintea Alte medicamente antihipertensive: creşterea efectului antihipertensiv prin acţiune sinergică. Răşini colestiraminice şi colestipol: absorbţia hidroclorotiazidei.este diminuată în prezenţa răşinilor schimbătoare de ioni Aminele presoare (de exemplu: adrenalina ): Efectul aminelor presoare este redus, dar nu în asemenea măsură încât să excludă utilizarea lor. Corticosteroizi, tetracosactide: scăderea efectului antihipertensiv. Glicozide cardiace: hipokaliemia şi hipomagneziemia induse de tiazidă favorizează declanşarea aritmiei induse de digitalice. Curarizante antidepolarizante (de exemplu tubocurarină): posibil potenţarea efectului curarizant. Litiu: scăderea eliminării renale a litiului cu creşterea litemiei şi a riscului toxic; în general, asocierea hidroclorotiazidei cu litiu este contraindicată. Dacă asocierea nu poate fi evitată se recomandă monitorizarea litemiei şi scăderea dozelor. Sultopridă: risc major de tulburări de ritm ventricular, în special torsada vârfurilor. Antiinflamatoare nesteroidiene, inclusiv inhibitori selectivi de COX-2, acid acetilsalicilic în doze mari (> 3 g pe zi): pot determina insuficienţă renală acută la pacienţii cu risc (vârstnici, deshidrataţi) prin scăderea filtrării glomerulare; scad efectul diuretic şi antihipertensiv al hidroclorotiazidei. Se recomandă hidratarea pacientului şi monitorizarea funcţiei renale în special la începutul tratamentului. Medicamentele antigutoase (probenicid, sulfinpirazona, alopurinol) Poate fi necesară ajustarea dozelor de medicamente antigutoase deoarece hidroclorotiazida poate crește nivelul seric de acid uric. Poată fi necesară creșterea dozelor de probenecid şi sulfinpirazona. Administrarea concomitentă a tiazidelor poate crește incidenţa reacțiilor de hipersensibilitate la alopurinol. 4 Agenţii anticolinergici (de exemplu: atropina, bipiriden ) Datorită scăderii motilității gastro-intestinale și vitezei de golire a stomacului, biodisponibilitatea diureticelor tiazidice creşte. Citostaticele (de exemplu : ciclofosfamida, methotrexat) Tiazidele reduc eliminarea renală a medicamentelor citotoxice şi pot potența efectele mielosupresive ale acestora. Salicilaţii: În caz unei doze mari de salicilați, hidroclorotiazida poate crește efectul toxic al salicilaților asupra sistemului nervos central. Metildopa: În cazuri izolate, a fost raportată anemie hemolitică atunci când Hidroclorotiazida şi Metildopa au fost administrate concomitent. Ciclosporina: Utilizarea concomitentă a Hidroclorotiazidei cu Ciclosporina poate conduce la hiperuricemie şi creşte riscul de complicaţii de tip gută. Medicamente care influențează concentraţia plasmatică a potasiului Se recomandă monitorizarea periodică a kaliemiei şi examinarea ECG-ului, în cazul în care hidroclorotiazida este administrată cu medicamente care determină tulburări ale kaliemiei (de exemplu, glicozide digitalice şi antiaritmice) şi cu următoarele medicamente care pot determina torsada vârfurilor, deoarece hipokaliemia este un factor care contribuie la apariția torsadei vârfurilor: - Antiaritmice din clasa Ia (ex : chinidină, hidrochinidină, disopiramidă); - Antiaritmice din clasa III ( ex : amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă); - Unele medicamente antipsihotice ( ex : tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluoperazina, ciamemazina, sulpirida, sultopridă, amisulpride, tiapride, pimozidă, haloperidol, droperidol); - Alte medicamente (ex : bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină IV, halophantrine, mizolastină, pentamidină, terfenadine, vincamină IV). Sărurile de calciu : Diureticele tiazidice pot creşte nivelul de calciu seric datorită excreției reduse. În cazul în care prescrierea de suplimente de calciu este necesară, nivelul calciului seric trebuie monitorizat iar dozele de calciu trebuie ajustate corespunzător. Interacţiunile dintre Tiazide şi testele de laborator : Datorită efectelor lor asupra metabolismului calciului, tiazidele pot interfera cu rezultatele funcțiilor glandei paratiroide . Carbamazepina: Datorită riscului de hiponatremie simptomatică, monitorizare clinică și biologică este necesară. Amfotericina B (parenteral), corticosteroizi, ACTH și laxative stimulante: Hidroclorotiazida crește dezechilibru electrolitic, în special hipokaliemia. Amantadină: hidroclorotiazida scade eliminarea amantadinei, crescându-i toxicitatea. Anticoagulante cumarinice: hidroclorotiazida poate determina scăderea efectului anticoagulant. Substanţe iodate de contrast: în caz de deshidratare, risc crescut de insuficienţă renală acută. Se recomandă hidratarea pacientului înaintea administrării substanţelor iodate de contrast. 5 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Există o experiență limitată cu privire la administrarea hidroclorotiazidă pe durata sarcinii și mai ales în primul trimestru de sarcină. Studiile la animale nu sunt suficiente. Hidroclorotiazida traversează placenta. Având în vedere mecanismul farmacologic de acțiune, utilizarea hidroclorotiazidă în timpul celui de-al doilea și al treilea trimestru de sarcină poate compromite perfuzia feto-placentară și poate genera efecte fetale și neonatale precum: icter, tulburări ale echilibrului electrolitic și trombocitopenie. Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru tratarea edemelor gestaționale, hipertensiuni gestaționale sau preeclampsiei datorită riscului de scădere a volumului plasmatic și de hipoperfuzie placentară, fără beneficii pentru evoluția bolii. Hidroclorotiazida nu trebuie folosită pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esențiale la gravide, cu excepția situațiilor rare când nu poate fi utilizat un alt tratament. Hidroclorotiazida nu va fi folosită în timpul primului trimestru de sarcină. Utilizarea unui tratament alternativ acceptabil va fi evaluată înaintea planificării unei sarcini. Alăptarea Hidroclorotiazida se excretă în cantități mici în laptele matern. Tiazidele administrate în doze mari pot cauza diureză excesivă și pot produce oprirea secreției lactate. Utilizarea Nefrix în timpul alăptării nu este recomandată. În cazul în care este absolut necesară administrarea de Nefrix în timpul alăptării dozele vor fi menținute la un nivel minim. 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Nefrix 25 mg nu influenţează capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, dar pacienţii trebuie atenţionaţi că în timpul tratamentului pot să apară ameţeli, tulburări de vedere sau sindrom confuzional. 4.8 Reacții adverse Clasificarea MedRA Investigații diagnostice: Tulburări cardiace: Tulburări hematologice și limfatice: Cu frecvență necunoscută: Cu frecvență necunoscută: Foarte rare: Tulburări hidroelectrolitice (inclusiv hipopotasemie, hipomagneziemie, hiponatriemie – vezi pct. 4.4), hipercalcemie, hiperuricemie, glicozurie, hiperglicemie, creșterea nivelului de cholesterol și trigliceride Aritmii cardiace şi hipotensiune ortostatică Anemie aplastică, supresie medulară, neutropenie/agranulocitoză, anemie hemolitică, leucopenie, trombocitopenie Tulburări ale sistemului nervos: Cu frecvență necunoscută: Vertij, parestezii, cefalee fotofobică, convulsii, agitație Tulburări ale sistemului imunitar Cu frecvenţă necunoscută : Tulburări oculare: Cu frecvență necunoscută: Reacţii anafilactice, inclusiv şoc anafilactic Vedere încețoșată tranzitorie, durere acut instalată a ochilor, xantopsie, glaucom acut secundar cu unghi închis și / sau miopie acută 6 Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale: Cu frecvență necunoscută: Stres respirator (inclusiv pneumonită și edem pulmonar) Tulburări gastro- intestinale: Cu frecvență necunoscută: Tulburări renale și ale căilor urinare: Cu frecvență necunoscută: Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat: Cu frecvență necunoscută: Uscăciunea gurii, senzaţie de sete, greaţă, vărsături, pancreatită, anorexie, diaree, constipație, iritație gastrică, sialoadenită Nefrită interstițială, insuficienţă renală Reacții anafilactoide, necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson, ,reacții de tip lupus eritematos cutanat, reactivarea lupusului cutanat, reacții de fotosensibilizare, purpură, erupții cutanate tranzitorii, urticarie Tulburări musculo- scheletice și ale țesutului conjunctiv: Tulburări vasculare: Tulburări generale și la nivelul locului de administrare: Tulburări hepatobiliare: Cu frecvență necunoscută: Slăbiciune musculară, spasme musculare şi dureri Cu frecvență necunoscută: Cu frecvență necunoscută: Hipotensiune ortostatică, angeită necrozantă (vasculită, vasculită cutanată) Febră, epuizare Cu frecvență necunoscută: Icter secundar colestazei intrahepatice, colecistită, pancreatită Tulburări metabolice şi nutriţionale Cu frecvenţă necunoscută: - Alcaloză hipocloremică, ce poate induce encefalopatie hepatică şi comă hepatică; - Hiperuricemia poate provoca atacuri de gută la pacienţii fără astfel de simptome în antecedente; - Afectarea toleranţei la glucoză, care poate cauza manifestarea unui diabet latent; - Anorexie; Tulburări ale aparatului genital şi sânului Cu frecvenţă necunoscută: Disfuncţii sexuale Tulburări psihiatrice: Cu frecvență necunoscută: Depresie, tulburări de somn, confuzie, letargie, nervozitate, tulburări de personalitate Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj 7 Simptome Simptomele care apar sunt rezultatul pierderilor semnificative de fluide şi electroliţi : simptome cardiovasculare : tahicardie, hipotensiune, şoc; simptome neurologice : slăbiciune, confuzie, ameţeală, spasme musculare, parestezie, epuizare, tulburări de conştienţă; simptome gastro-intestinale: greaţă, vărsături, senzaţie de sete; simptome renale şi ale tractului urinar : poliurie, oligurie, sau anurie; deviaţii ale determinărilor de laborator : hipokaliemie, hiponatremie, hipocloremie, alcaloză. Tratament Nu există un antidot specific. Măsurile terapeutice recomandate sunt inducerea de vărsături şi/sau lavajul gastric pentru eliminarea substanţei din stomac şi administrarea de cărbune activ pentru reducerea absorbţiei. În cazul hipotensiunii şi şocului se administrează lichide şi electroliţi (potasiu, sodiu, magneziu) realizându-se substituţia. Controlul echilibrului hidro-electrolitic şi al funcţiei renale este necesar până la normalizarea funcţiilor. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: diuretice cu efect moderat, tiazide, codul ATC: C03AA03. Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic cu acţiune de intensitate moderată. Efectul apare după aproximativ o oră de la administrarea orală şi se menţine 8 - 12 ore. Hidroclorotiazida determină eliminarea unei urini hiperosmolare, conţinând cantităţi crescute de ioni de natriu, clor, potasiu şi magneziu, dar relativ mici de calciu. La doze mari, urina devine alcalină. Efectul diuretic se datoreşte inhibării mecanismului co-transportor responsabil de reabsorbţia ionilor de sodiu şi clor la nivelul tubului contort distal din componenţa nefronului. Hidroclorotiazida are efect antihipertensiv de intensitate moderată. De asemenea, combate retenţia hidrosalină secundară produsă de alte medicamente antihipertensive. Scăderea tensiunii arteriale este atribuită unei acţiuni vasodilatatoare directe şi efectului diuretic. Hidroclorotiazida este eficace în cazuri selecţionate de diabet insipid nefrogen, acţionând prin concentrarea urinii şi împiedicarea procesului de diluţie excesivă a acesteia, determinat de insuficienţa secreţiei de vasopresină sau de răspunsul slab al rinichiului la hormon. 5.2 Proprietăți farmacocinetice Hidroclorotiazida se absoarbe repede din intestin. Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 58%. Se distribuie uniform în spaţiul extracelular. Volumul de distribuţie este de 0,83 l/kg. Se elimină urinar sub formă neschimbată în proporţie de peste 95%. Clearance-ul renal este de 4,9 ml/min şi kg, iar timpul de înjumătăţire plasmatică este de 2,5 ore (mai mare în insuficienţa cardiacă şi cea renală). 5.3 Date preclinice de siguranță Studiile preclinice efectuate la şoarece şi şobolan nu au evidenţiat efecte carcinogene pentru la şoarecii masculi. hidroclorotiazidă, cu excepţia unui efect hepatocarcinogen discutabil Hidroclorotiazida nu este genotoxică. Nu afectează fertilitatea la şoarece şi şobolan. Nu există studii clinice adecvate asupra carcinogenităţii şi mutagenităţii la om. 8 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Lactoză monohidrat, Amidon de porumb, Povidonă K 30, Acid stearic. 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Cutie cu un blister din PVC/Al a 25 comprimate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerințe speciale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ S.C. Zentiva S.A., B-dul Theodor Pallady nr. 50, Sector 3, 032266 Bucureşti, România Tel: +4 021.304.7597 e-mail: zentivaro@zentiva.com 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 11406/2019/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data ultimei reînnoiri a autorizației: Ianuarie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Ianuarie 2019 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro . 9