1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 6137/2014/01 Anexa 2 6138/2014/01 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Tramadol retard 150 mg comprimate cu eliberare prelungită Tramadol retard 200 mg comprimate cu eliberare prelungită 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Tramadol retard 150 mg comprimate cu eliberare prelungită Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conține clorhidrat de tramadol 150 mg. Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 155,00 mg Tramadol retard 200 mg comprimate cu eliberare prelungită Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conține clorhidrat de tramadol 200 mg. Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 105,00 mg Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat cu eliberare prelungită. Tramadol retard 150 mg: comprimate cu eliberare prelungită ovale, biconvexe, de culoare portocaliu deschis Tramadol retard 200 mg: comprimate cu eliberare prelungită ovale, biconvexe, de culoare cărămizie. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Dureri acute şi cronice de intensitate moderată şi severe, având diferite etiologii. 4.2 Doze şi mod de administrare Doza de tramadol trebuie individualizată î n funcţie de severitatea durerii şi şi de răspunsul terapeutic. Se administrează oral, uzual de două ori pe zi. Comprimatele cu eliberare prelungită se înghit întregi cu o cantitate suficientă de lichid, independent de orarul meselor. Adulţi şi copii peste 12 ani Doza iniţială recomandată este de 50-100 mg, de două ori pe zi, la interval de 12 ore, dimineaţa şi seara. Această doză poate fi crescută până la 150-200 mg (un comprimat Tramadol retard 150 mg sau Tramadol retard 200 mg), de două ori pe zi, în funcţie de severitatea bolii. 2 Dacă este necesar un tratament de lungă durată cu tramadol al durerilor cronice, în funcţie de tipul şi severitatea bolii, pacienţii trebuie monitorizaţi atent şi reevaluaţi periodic (dacă este necesar cu întreruperi ale tratamentului) pentru justificarea necesităţii continuării tratamentului. Se recomandă administrarea dozei minime eficace. La nevoie doza poate fi crescută, fără a depăşi 400 mg, decât în cazul unor indicaţii clinice speciale, cum sunt durerile din cancere sau durerile postoperatorii severe. Vârstnici Nu sunt necesare reduceri ale dozelor la pacienţi cu vârsta de până la 75 ani, decât dacă prezintă afectarea funcţiei renale sau hepatice. La cei peste 75 de ani există o tendinţă de creştere a biodisponibilităţii tramadolului şi a timpului său de înjumătăţire cu aproximativ 17%, fiind necesară o ajustare a dozelor sau a intervalului dintre doze. Insuficienţa hepatică sau renală Tramadol retard nu se recomandă la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală severă. La cei cu afectarea moderată a funcţiei hepatice şi/sau renale este necesară o ajustare a intervalului dintre doze, deorece timpul de eliminare este prelungit. Copii cu vârsta sub 12 ani Eficacitatea şi siguranţa administrării de tramadol la copiii cu vârsta sub 12 ani nu a fost stabilită, de aceea Tramadol retard nu este recomandat la copii. 4.3 Contraindicaţii - Hipersensibilitate la clorhidratul de tramadol sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1; - Insuficienţă hepatică şi/sau renală severe; - Intoxicaţie acută cu alte deprimante ale sistemului nervos central (alcool, hipnotice, alte analgezice centrale sau medicamente psihotrope); - Sindrom de întrerupere la opioide; - Tratament concomitent sau recent (mai puţin de 14 zile) cu inhibitori de monoaminoxidază (IMAO); - Insuficienţă respiratorie severă; - La pacienţii cu epilepsie rezistentă la tratament; - Sarcină sau alăptare; - Copii cu vârsta sub 12 ani. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Tratamentul cu Tramadol retard este destinat pacienţilor cu vârsta peste 12 ani. Nu se recomandă la copii cu vârsta sub 12 ani. La pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate la opiacee administrarea de tramadol se face cu prudenţă. Deşi tramadolul are un potenţial de dependenţă scăzut, administrarea pe termen lung poate duce la apariţia toleranţei şi a dependenţei fizice şi psihice. La persoanele cu antecedente de dependenţă medicamentoasă sau supradozaj medicamentos, se recomandă administrarea tramadolului pe termen scurt şi sub strictă supraveghere medicală. Pentru tratamentul durerilor cronice pe termen lung, se recomandă prudenţă, eventual întreruperea periodică a administrării tramadolului şi utilizarea altor analgezice. Tramadolul la doze terapeutice are un potenţial scăzut de a determina apariţia simptomelor de întrerupere la terminarea tratmentului. La pacienţii cu dependenţă la opioide, medicamentul trebuie utilizate cu precauţie. Tramadol retard nu este indicat în terapia de substituţie a dependenţei la opioide. Deşi tramadolul este un agonist opioid, nu poate suprima simptomele sindromului de întrerupere la opiode. 3 Se recomandă prudenţă la bolnavii cu antecedente de convulsii şi la epileptici, atât în timpul cât şi după tratament. Tramadolul poate creşte riscul convulsiilor la doze mai mari decât cele recomandate (400 mg/zi) şi la bolnavii trataţi concomitent cu alte medicamente care scad pragul convulsivant (vezi punctul 4.5.) Se recomandă prudenţă la bolnavii cu dureri abdominale acute nediagnosticate (poate înlătura simptome esenţiale pentru diagnostic. La pacienţii cu hipertensiune intracraniană, traumatisme craniene, în şoc sau cu alterarea stării de conştienţă de etiologie neprecizată, administrarea de tramadol se face cu multă prudenţă, deoarece tramadolul poate masca anumite simptome importante pentru diagnostic şi aprecierea evoluţiei clinice. Nu se recomandă administrarea tramadolului la bolnavii cu insuficienţă hepatică sau renală severă. La pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică moderată se recomandă prelungirea intervalului dintre administrări. La vârstnicii peste 75 de ani timpul de înjumătăţire poate fi crescut, de aceea se recomandă creşterea intervalului dintre doze. Deşi la doze terapeutice Tramadol retard este puţin probabil să determine depresie respiratorie relevantă clinic, administrarea la pacienţii cu depresie respiratorie existentă sau cu secreţii bronşice abunente trebuie să se facă cu prudenţă Informaţii importante privind unele componente ale medicamentului Tramadol retard conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Administrarea concomitentă cu inhibitori de monoamioxidază (IMAO) sau la mai puţin de 14 de la terminarea tratmentului cu IMAO este contraindicată (creşte riscul sindromului serotoninergic, cu afectarea sistemului nervos central precum şi a centrilor respiratori şi circulatori, reacţii adverse cu risc vital). Asocierea cu deprimante ale sistemului nervos central (hipnotice, sedative, anxiolitice, alte opioide analgezice sau antitusive centrale şi antihistaminice H 1 sedative) inclusiv alcool, creşte riscul deprimării sistemului nervos central. Administrarea concomitentă cu opioizi agonişti-antagonişti (buprenorfină, nalbufină, pentazocină) nu este recomandată, deoarece acestea scad efectul analgezic al tramadolului. Carbamazepina şi alţi inductori enzimatici cresc viteza de metabolizare a tramadolului, diminuând astfel intensitatea şi durata efectului analgezic; de aceea, sunt necesare doze crescute de tramadol. Asocierea cu medicamente care scad pragul convulsivant (neuroleptice, antidepresive triciclice, inhibitori selectivi ai recaptării de serotonină, alte analgezice cu acţiune centrală, anestezice locale) creşte riscul convulsiilor. Studiile farmacocinetice au evidenţiat că administrarea concomitentă sau anterioară de cimetidină (inhibitor enzimatic) nu determină interacţiuni semnificative clinic. Ketoconazolul şi eritromicina (inhibitori ai CYP3A4), pot inhiba metabolizarea tramadolului (N- demetilarea), probabil şi a metabolitului activ (o-desmetiltramadolului). Nu a fost stabilită importanţa clinică a acestor interacţiuni. La asocierea tramadolului cu alte medicamente serotoninergice, cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei, au fost raportate cazuri izolate de apariţie ale sindromului serotoninergic, manifestat prin confuzie, oboseală, febră, transpiraţii, ataxie, hiperreflexie, mioclonii, diaree. În general, întreruperea 4 administrării medicamentelor serotoninergice este urmată de o ameliorare rapidă. Tratamentul depinde de natura şi severitatea simptomelor. Asocierea cu anticoagulante orale (warfarină) se face cu prudenţă, deoarece au fost raportate creşterii ale INR şi a echimozelor la unii pacienţi. În perioada tratamentului cu tramadol nu se recomandă consumul băuturilor alcoolice, deoarece alcoolul etilic potenţează efectul sedativ al opioidelor. Nu există nicio interacţiune cu alimentele. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Nu există date adecvate privind siguranţa utilizării tramadolului la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat unele efecte embriotoxice (vezi pct.5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Tramadol retard nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Tramadolul administrat înainte sau în timpul naşterii nu afectează contractilitatea uterului. La nou-născuţi poate determina modificări ale frecvenţei respiratorii, care, în general, nu sunt semnificative clinic. Tramadolul şi metaboliţii săi se excretă în cantităţi mici în laptele matern, aproximativ 0,1% din doza administrată mamei. Deoarece nu se cunosc efectele asupra sugarului, nu se recomandă administrarea la femeile care alăptează. În general, după o singură administrare de Tramadol retard nu este necesară întreruperea alăptării. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Tramadol retard poate determina scăderea capacităţii psihofizice, în special la administrare concomitentă de alcool etilic, antihistaminice şi alte deprimante ale SNC. Se recomandă evitarea administrării medicamentului la conducătorii de vehicule sau la cei care folosesc utilaje. 4.8 Reacţii adverse În timpul tratamentului cu tramadol au fost observate următoarele efecte adverse: Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Tulburări ale sistemului imunitar reacţii alergice generale (angioedem, bronhospasm, dispnee, wheezing), reacţii alergice severe (anafilaxie) Tulburări metabolice şi de nutriţie tulburări ale apetitului alimentar Tulburări psihice tulburări de stare (în general euforie, ocazional disforie), tulburări ale activităţii (în 5 general supresie, ocazional creştere), tulburări cognitive şi senzoriale cum sunt tulburările comportamentale şi de percepţie) halucinaţii, confuzie, tulburări ale somnului şi coşmaruri, dependenţă şi sindrom de sevraj (agitaţie, anxietate, nervozitate, insomnie, hiperkinezie, tremor şi tulburări gastrointestinale) Tulburări ale sistemului nervos ameţeli cefalee, somnolenţă crize epileptice (apar mai ales după doze mari de tramadol sau la asocierea cu medicamente care scad pragul convulsivant, cum sunt antidepresivele, neurolepticele; vezi pct. 4.5.), parestezii, tremor. Tulburări oculare vedere înceţoşată Tulburări cardiace tahicardie, palpitaţii, hipotensiune arterială ortostatică sau colaps cardiovascular bradicardie, hipertensiune arterială Tulburări vasculare vasodilaţie (eritem facial) Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale agravarea astmului bronşic, depresie respiratorie, (în special la doze mari şi în asociere cu alte 6 depresive ale SNC) Tulburări gastro- intestinale greaţă, vărsături constipation, xerostomie stare de rău, flatulenţă Tulburări hepatobiliare creşterea concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat transpirații excesive reacţii cutanate (prurit, erupţie cutanată tranzitorie, urticarie) Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv slăbiciune musculară Tulburări renale şi ale căilor urinare Retenţie urinară, disurie Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare astenie 4.9 Supradozaj În principiu, în cazul supradozajului cu tramadol sunt de aşteptat simptome similare celor care apar în cazul altor analgezice cu acţiune centrală (opioide). Aceste simptomele includ: mioză, vărsături, sedare, convulsii şi deprimare respiratorie până la stop respirator, hipotensiune arterială, colaps cardiocirculator, şoc hipovolemic, tulburări ale conştienţei până la comă. Tratamentul recomandat în caz de supradozaj este de support al funcţiilor vitale. Deprimarea respiratorie poate fi reversibilă la administrarea de naloxonă, care creşte riscul de apariţie al convulsiilor, care vor fi controlate cu diazepam. Tratamentul supradozajului cu Tramadol retard numai prin hemodializă sau hemofiltrare nu este adecvat pentru eliminarea toxicului, datorită încetinirii eliminării plasmatice a tramadolului prin aceste metode. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: alte opioide. codul ATC: N02AX02. Tramadolul este un analgezic opioid cu acţiune centrală, ce face parte din clasa chimică a ciclohexanolului. Este un agonist pur, neselectiv, cu acţiune asupra receptorilor opioizi μ, δ şi k, cu afinitate mai mare asupra receptorului μ. Alte mecanisme care contribuie la efectul său analgezic sunt inhibarea recaptării neuronale a noradrenalinei şi creşterea eliberării serotoninei. Efectul analgezic rezultă din activitatea sinergică a celor două mecanisme 7 de acţiune: acţiune agonistă la nivelul receptorilor opioizi μ şi k şi prin acţiune la nivelul sistemului descendent monoaminergic. Tramadolul se prezintă sub forma unui amestec racemic format din doi enantiomeri, (+), ce este predominant activ ca opioid cu activitate preferenţială pentru receptorii μ şi enantiomerul (-), ce acţionează predominant ca un inhibitor al recaptării noradrenalinei şi serotoninei. Are o acţiune analgezică comparabilă cu cea a agoniştilor morfinici parţiali. Intensitatea efectului analgezic este comparabil cu cel al petidinei şi codeinei şi este de 10 ori mai slab decât efectul morfinei. Potenţa tramadolului este de 1/10-1/6 din cea a morfinei. Efectul analgezic apare la mai puţin de o oră de la administrare, are maximul la 2-3 ore şi durează 6 ore. Doza maximă recomandată este de 400 mg/zi. Tramadolul are efect antitusiv. Tramadolul prezintă un potenţial de dependenţă scăzut şi produce depresie respiratorie şi cardiacă minimă. Tramadolul, în doze terapeutice, practic nu are efect asupra sistemului cardiovascular (nu are efect depresiv şi nu creşte presiunea în artera pulmonară), nu produce spasme ale musculaturii netede şi nici eliberarea de histamină; de aceea, reacţiile anafilactice apar în mod excepţional. Efectul asupra respiraţiei este minim şi apare numai la doze mari. Dependenţa şi toleranţa se dezvoltă, de asemenea, foarte rar. Tramadol retard comprimate cu eliberare prelungită, se prezintă într-o formă farmaceutică specială, care permite concentraţii sanguine de tramadol prelungite şi stabile. Comprimatele se administrează de numai 2 ori pe zi, astfel permit o complianţă mai bună a pacientului, în special în managementul de durată al durerii. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrarea orală, tramadolul este absorbit rapid şi aproape complet (90%) din tractul gastrointestinal. Biodisponibilitatea după administrare orală este de aproximativ 75%, indiferent de consumul concomitent de alimente. La 0,7 ore după administrare, se înregistrează o concentraţie plasmatică de 100 mg/l (valoarea minimă pentru acţiune analgezică) şi persistă timp de 9 ore. Diferenţa dintre tramadolul absorbit şi cel nemetabolizat, disponibil, se datorează probabil metabolizării în proporţie mică (maxim 30%) la primul pasaj hepatic. La aproximativ 2 ore după administrarea comprimatelor cu eliberare prelungită, apar concentraţii plasmatice terapeutice; concentraţiile maxime apar la 4 ore şi se menţin timp de până la 12 ore. După administrarea orală a 100 mg clorhidrat de tramadol, concentraţia plasmatică maximă C max este de 141 ± 40 ng/ml după 4,9 ore. După administrarea a 200 mg clorhidrat de tramadol, C max este de 260 ± 62 ng/ml după 4,8 ore. Distribuţie Tramadolul se distribuie larg în ţesuturi. Volumul de distribuţie după administrare orală la voluntari tineri este de 203±40 litri. Legarea de proteinele plasmatice este de 20%. Tramadolul traversează bariera feto-placentară. Concentraţiile din sângele ombilical reprezintă 80% din cele materne. În laptele matern se excretă cantităţi foarte mici din substanţa activă şi din derivatului său O- demetilat (0,1%, respectiv 0,02% din doza administrată). Timpul de înjumătăţire plasmatică, T 1/2, este de aproximativ 6 ore, fiind independent de modul de administrare. La pacienţii cu vârsta peste 75 ani poate fi prelungit de aproximativ 1,4 ori. La aproximativ 2 ore după administrarea comprimatelor cu eliberare prelungită, apar concentraţii plasmatice terapeutice; concentraţiile maxime apar la 4 ore şi se menţin timp de până la 12 ore. Metabolizare Tramadol este metabolizat (aproximativ 85%) în principal prin N- şi O-demetilare, folosind izoenzimele citocromului P450, în principal CYP2D6, apoi produşii o-demetilaţi sunt conjugaţi cu acidul glucuronic. Doar metabolitul O-demetil tramadol (M 1 ) este activ farmacodinamic. Există diferenţe cantitative interindividuale considerabile între ceilalţi metaboliţi. Până în prezent, în urină s-au identificat unsprezece metaboliţi. Studiile la animale au evidenţiat că O-demetiltramadolul este mai potent decât substanţa activă de 2–4 ori. Timpul său de înjumătăţire plasmatică, T 1/2, β (6 voluntari sănătoşi) este în medie de 7,9 ore (5,4 – 9,6 ore) şi este aproximativ egal cu cel al tramadolului. Inhibarea izoenzimei CYP2D6 implicate în biotransformarea tramadolului poate afecta concentraţia plasmatică a tramadolului şi a metabolitului său activ. 8 Eliminare Tramadolul şi metaboliţii săi se excretă aproape în totalitate (90%) pe cale renală; restul se excretă prin fecale. La pacienţii cu afectarea funcţiei hepatic şi renale, timpul de înjumătăţire este crescut, astfel încât se recomandă reducerea dozelor şi prelungirea intervalului dintre doze. Metabolismul tramadolului şi al M 1 este redus la pacienţii cu ciroză hepatică severă, de aceea se vor ajusta dozele. La pacienţii cu ciroză hepatică, s-a determinat un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 13,3 ± 4,9 ore (tramadol) şi de 18,5 ± 4,9 ore (O-demetiltramadol), iar într-un caz izolat 22,3 ore, respectiv 36 ore. La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul plasmatic al creatininei < 5 ml/min) valorile au fost de 11 ± 3,2 ore şi de 16,9 ± 3 ore, într-un caz izolat de 19,5 ore, respectiv 43,2 ore. La pacienţii peste 75 ani, concentraţiile plasmatice maxime sunt uşor crescute, iar timpul de înjumătăţire prelungit; de aceea, este necesară ajustarea dozelor şi a intervalului dintre doze. La doze terapeutice, tramadolul are un profil farmacocinetic linear. Relaţia dintre concentraţia plasmatică şi efectul analgezic este dependentă de doză, dar variază considerabil în cazuri izolate. O concentraţie plasmatică de 100 – 300 ng clorhidrat de tramadol/ml este, de regulă, eficace. 5.3 Date preclinice de siguranţă Studiile de toxicitate la doză unică au demonstrat o toxicitate relativ mare a tramadolului la animalele de laborator. Valorile DL 50 sunt de aproximativ 200 mg/kg după administrare orală şi <100 mg/kg după administrare i.v.. Studii de toxicitate după doze repetate, efectuate la şobolani şi câini, au evidenţiat ca organ ţintă al toxicităţii tramadolului, ficatul, la doze de 10 ori mai mari decât cele recomandate la om. Simptomele toxicităţii sunt tipice opioidelor şi includ: oboseală, ataxie, vărsături, tremor, dispnee şi convulsii. Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea genotoxicităţii şi carcinogenităţii. Studiile efectuate la şobolani şi iepuri nu au evidenţiat niciun efect teratogen al tramadolului. Totuşi s-au observat unele efecte embriotoxice, de întârziere a osificării. Tramadolul traversează bariera feto-placentară. Studiile asupra funcţiei de reproducere nu au evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Hipromeloză 4000 Hipromeloză 100000 Celuloză microcristalină Lactoză monohidrat Polividonă Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu Film Hipromeloză 6 cPs Talc Macrogol 6000 Dioxid de titan (E171) Oxid roşu de fer (E172) 9 Oxid galben de fer (E172). 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate cu eliberare prelungită. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA d. d. NOVO MESTO Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 6137/2014/01 6138/2014/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Ianuarie 2014 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Ianuarie 2014