AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11481/2019/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI FANHDI 250 UI, pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fanhdi se prezintă sub formă de pulbere liofilizată pentru soluţie injectabilă care conţine o cantitate nominală de 250 UI factor VIII de coagulare uman (FVIII) pe flacon (proteine totale≤ 90 mg). Fanhdi 250 UI este reconstituit cu 10 ml apă pentru preparate injectabile şi conţine aproximativ 25 UI factor VIII de coagulare uman pe ml. Potenţa (UI) este determinată pe baza evaluării cromogenice din Farmacopeea Europeană. Activitatea specifică a Fanhdi este cel puţin de 2,5 UI/mg proteină. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere Pulbere de culoare albă - uşor gălbuie sau pastilă friabilă Solvent Lichid limpede incolor 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice - Tratamentul şi profilaxia sângerărilor la pacienţii cu hemofilie A (deficit de factor VIII congenital). Acest produs poate fi utilizat pentru tratamentul deficienţei de factor VIII dobândite. - Nu sunt disponibile date pentru recomandarea Fanhdi în boala von Willebrand. 4.2 Doze și mod de administrare Tratamentul trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul hemofiliei. Doze Dozarea şi durata terapiei de substituţie depind de severitatea deficitului de factor VIII, de localizarea şi gravitatea sângerării şi de starea clinică a pacientului. 1 Numărul de unităţi de factor VIII administrate este exprimat în unităţi internaţionale (UI) care sunt în concordanţă cu standardul OMS curent pentru produsele conţinând factor VIII. Activitatea plasmatică a factorului VIII este exprimată ca procent (relativ la plasma umană normală) sau în unităţi internaţionale (relativ la un standard internaţional pentru factor VIII în plasmă). O unitate internaţională (UI) de activitate a factorului VIII este echivalentă cu activitatea unei cantităţi de factor VIII dintr-un mililitru de plasmă umană. Calculul dozei necesare de factor VIII este bazat pe descoperirea empirică a faptului că o unitate internaţională de factor VIII pe kg corp creşte activitatea factorului VIII cu 1,5% până la 2% din activitatea normală. Doza necesară este determinată utilizând următoarea formulă: Unităţi necesare = greutatea corporală (kg) x (%)(UI/dl) de factor VIII dorit x 0,5 Cantitatea de administrat şi frecvenţa administrării ar trebui orientate întotdeauna spre eficienţa terapeutică în cazurile individualizate. În cazul următoarelor episoade hemoragice, activitatea factor VIII nu ar trebui să scadă sub nivelul activităţii plasmatice date (în % sau UI/dl) în perioada respectivă. Următorul tabel poate fi utilizat pentru stabilirea dozelor în sângerări şi operaţii chirurgicale: Gradul hemoragiei/ Tipul intervenţiei chirurgicale Nivelul Factor VIII dorit (%) (UI/dl) Frecvenţa administrării (ore) Durata terapiei (zile) Hemoragie Hemartroza incipientă, hemoragie la nivelul musculaturii sau sângerări orale 20 – 40 Hemartorze extinse, sângerări la nivel muscular sau hematom 30 – 60 Hemoragii esenţiale ce pot afecta viaţa 60 – 100 Se repetă la fiecare 12 până la 24 ore. cel puţin 1 zi ,până când episoadele hemoragice indicate de durere sunt rezolvate. Perfuzia se repetă la fiecare 12 - 24 ore pentru 3 - 4 zile sau mai mult până când durerea şi dizabilitatea acută este rezolvată Perfuzarea se repetă la fiecare 8 până la 24 ore, până când se rezolvă episodul acut. Chirurgie Minoră Incluzând extracţiile dentare Majoră 30 – 60 La fiecare 24 ore, pentru cel puţin 1 zi 80 – 100 (pre - şi postoperator) Perfuzarea se repetă la fiecare 8 până la 24 ore până la cicatrizare, apoi terapia se repetă pentru încă 7 zile pentru a menţine activitatea factorului VIII de 30% până la 60% (UI/dl). În timpul tratamentului, este bine să fie luată în considerare determinarea corectă a nivelelor de factor VIII la calcularea dozelor care trebuie administrate şi la stabilirea frecvenţei injectărilor. În cazul intervenţiilor chirurgicale importante, monitorizarea precisă a terapiei de substituţie prin analiza coagulării (activitatea factorului plasmatic VIII) este indispensabilă. Pacienţii pot prezenta variaţii interindividuale la răspunsul faţă de factorul VIII, având nivele diferite de revenire la normal şi timpi de înjumătăţire plasmatică prin eliminare diferiţi. Pentru profilaxia pe termen lung a sângerării la pacienţii cu hemofilie de tip A severă, dozele uzuale recomandate sunt 20-40 UI de factor VIII pe kg corp la intervale de 2-3 zile. În unele cazuri, mai ales la pacienţii mai tineri, sunt necesare intervale de dozare mai scurte sau doze mai mari. 2 Nu sunt suficiente datele din studii clinice care să facă posibilă recomandarea Fanhdi la copii cu vârsta sub 6 ani. Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte dezvoltarea inhibitorilor de factor VIII. Dacă nivelele plasmatice de factor VIII nu sunt atinse sau dacă sângerarea nu e controlată cu doza recomandată în acel caz, este nevoie de un test pentru identificarea prezenţei inhibitorilor de factor VIII. La pacienţii cu nivele crescute ale inhibitorilor, terapia cu factor VIII s-ar putea să nu fie eficientă şi trebuie luate în considerare alte opţiuni terapeutice. Tratamentul acestor pacienţi va fi instituit de către medici cu experienţă în tratamentul hemofiliei. Vezi şi pct. 4.4. Mod de administrare Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. Produsul trebuie administrat intravenos. Fanhdi trebui administrat cu un debit de maxim 10 ml/min. 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Ca şi în cazul oricărui produs care conţine proteine, cu administrare intravenoasă, reacţiile de hipersensibilitate de tip alergic sunt posibile. Produsul conţine urme de proteine umane altele decât factorul VIII. Pacienţii trebuie informaţi asupra semnelor incipiente ale reacţiilor de hipersensibilitate care includ: urticarie simplă sau generalizată, constricţie toracică, dificultăţi de respiraţie, hipotensiune arterială, anafilaxie. Dacă aceste simptome apar, pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă tratamentul şi să contacteze medicul. În caz de şoc, trebuie avute în vedere standardele medicale curente pentru tratamentul acestuia. Măsurile standard pentru prevenirea infecţiilor rezultate din utilizarea medicamentelor obţinute din sânge uman sau din plasma umană includ selecţia donatorilor, screeningul donărilor individuale şi al rezervelor de plasmă pentru markerii infecţioşi specifici şi includerea unor etape de producţie eficiente pentru inactivarea sau eliminarea virusurilor. Cu toate acestea, atunci când se administrează medicamente pe bază de sânge uman sau plasmă umană nu se poate exclude în totalitate posibilitatea transmiterii unor agenţi infecţioşi. Acelaşi lucru este valabil şi pentru virusurile nou-apărute sau necunoscute şi alţi agenţi patogeni. luate sunt considerate eficiente pentru virusurile Măsurile încapsulate cum sunt virusul imunodeficienţei umane (HIV), virusul hepatitei B (VHB) şi virusul hepatitei C (VHC), şi pentru virusul neîncapsulat al hepatitei A. Măsurile luate pot avea valoare limitată împotriva virusurilor neîncapsulate, cum este parvovirusul B19. Infecţia cu parovirusul B19 poate fi serioasă pentru femeile însărcinate (infecţii fetale) şi pentru indivizi cu imunodeficienţă sau producţie crescută de hematii (ca de exemplu anemia hemolitică). La pacienţii cărora li se administrează în mod periodic/repetat produse cu factor VIII derivat din plasmă umană trebuie luată în considerare vaccinarea adecvată (împotriva hepatitei A şi B). Formarea anticorpilor de neutralizare (inhibitori) ai factorului VIII este o complicaţie cunoscută în managementul indivizilor cu hemofilie A. Aceşti inhibitori sunt imunoglobuline IgG cu acţiune contrară activităţii procoagulante a factorului VIII, care e cuantificată în unităţi Bethesda (BU) pe mililitru de plasmă utilizând testul modificat Nijmegen’s. Riscul dezvoltării inhibitorilor e corelat cu expunerea la factorul anti-hemofilic VIII, acest risc fiind mai mare în primele 20 de zile de tratament. Rar, inhibitorii pot apărea după primele 100 zile de expunere la tratament. Pacienţii trataţi cu factor 3 VIII trebuie monitorizaţi atent în vederea posibilităţii apariţiei inhibitorilor prin observaţii clinice corespunzătoare şi teste de laborator (vezi punctul 4.8 Reacţii adverse). În interesul pacienţilor, se recomandă ca, oricând e posibil, de fiecare dată când li se administrează Fanhdi, să fie înregistrate numele şi numărul de lot al produsului, pentru a asocia pacientul cu lotul. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Nu s-au semnalat interacţiuni ale produselor cu factor VIII din plasma umană cu alte produse medicamentoase. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Nu s-au realizat studii pe reproducere la animale cu factor VIII. Datorită rarelor apariţii ale hemofiliei A la femei, experienţa legată de utilizarea factorului VIII în timpul sarcinii sau alăptării nu e dezvoltată. De aceea, factorul VIII trebuie utilizat în timpul sarcinii sau alăptării numai dacă este indicat clar, în cazul în care este absolut necesar, după evaluarea raportului beneficiu terapeutic matern-risc potenţial la făt/sugar. 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Fanhdi nu are nici o influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacții adverse Hipersensibilitatea sau reacţiile alergice (care pot include angioedem, arsură şi înţepături la locul injectării, frisoane, bufeuri, urticarie simplă sau generalizată, cefalee, hipotensiune arterială, letargie, greaţă, agitaţie, tahicardie, constricţie toracică, dispnee, vomă, parestezii) au fost observate mai puţin frecvent, dar în unele cazuri pot evolua spre anafilaxie (inclusiv şoc). În rare situaţii, a fost observată şi febra. Pacienţii cu hemofilie A pot dezvolta anticorpi de neutralizare (inhibitori) ai factorului VIII. Dacă aceşti inhibitori apar, prezenţa lor se va manifesta printr-un răspuns clinic insuficient. În aceste cazuri, se recomandă contactarea unui centru specializat în tratamentul hemofiliei. Pentru mai multe informaţii în ceea ce priveşte siguranţa virală a se vedea punctul 4.4. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Nu s-au raportat cazuri de supradozaj cu factor VIII concentrat din plasma umană normală. 4 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antihemoragice, factor VIII de coagulare a sângelui, codul ATC: B02BD02. În Fanhdi, factor VIII este prezentat ca un complex cu factorul von Willebrand. Complexul factor VIII/factor von Willebrand constă în două molecule (factor VIII/factor von Willebrand) cu funcţii fiziologice diferite. Când preparatul se injectează la un pacient hemofilic, factorul VIII se leagă de factorul von Willebrand în circulaţia sanguină a pacientului. Factorul VIII activat acţionează ca un co-factor pentru factorul IX activat, accelerând conversia factorului X la factorul X activat. Factorul X activat converteşte protrombina în trombină. Apoi trombina transformă fibrinogenul în fibrină şi se poate forma cheagul de sânge. Hemofilia A este o afecţiune ereditară, dependentă de sexul pacientului, care constă în probleme de coagulare a sângelui datorită nivelelor scăzute ale factorului VIII având ca rezultat sângerări abundente la nivelul articulaţiilor, muşchilor sau al organelor interne, spontan sau ca rezultat al traumelor accidentale şi chirurgicale. Prin terapie de substituţie, nivelele plasmatice ale factorului VIII cresc, în acest fel permiţând o corectare temporară a deficienţei factorului şi a tendinţelor de sângerare. Există date insuficiente provenite din studiile clinice la copii cu vârsta sub 6 ani. Datele referitoare la inducerea toleranței imune (ITI) au fost colectate de la pacienții copii, adolescenți și adulți cu hemofilie A, care au dezvoltat inhibitori împotriva FVIII. Cei 57 de pacienți dintr-un studiu retrospectiv și 14 pacienți din studii prospective au cuprins un spectru larg de inducere a toleranței imune (ITI) primare și de salvare la pacienți cu diferite prognoze de obținere a toleranței imune. Datele arată că Fanhdi a fost utilizat pentru a induce toleranța imună. La pacienții la care s-a obținut toleranța imună, hemoragiile ar putea fi prevenite sau controlate fie prin terapie profilactică, fie prin terapie la cerere cu un concentrat de FVIII. 5.2 Proprietăți farmacocinetice Activitatea factorului plasmatic VIII scade bifazic exponenţial. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al factorului VIII uman, stabilit în studiile clinice efectuate cu Fanhdi este 14,18 ± 2,55 ore şi recuperarea “in vivo” este 105,5 ± 18,5%, ceea ce este echivalent cu aproximativ 2,1 ± 0,4 UI/dl pentru UI/kg administrată (determinări efectuate prin metoda cromogenică). Sunt detaliate în continuare valorile pentru MRT 20,6 ± 4,8 h, ASC 19,3 ± 3,7 UIh/ml şi clearance 2,6 ± 0,5 ml/h/kg. 5.3 Date preclinice de siguranță Factorul plasmatic de coagulare uman VIII (din compoziţia Fanhdi) este un constituent normal al plasmei umane şi acţionează ca factorul endogen VIII. Testarea toxicităţii unei singure doze nu este relevantă atâta timp cât dozele mai mari duc la supraîncărcare. Testarea toxicităţii după doze repetate la animale este impracticabilă datorită interferenţelor cu dezvoltarea de anticorpi la proteinele heterologe. Chiar şi doze de câteva ori mai mari decât doza recomandată pe kg corp nu s-au dovedit toxice pe animale de laborator. Atâta timp cât experienţa clinică nu furnizează sugestii cu privire la efectele mutagene şi carcinogene ale factorului uman de coagulare, nu se consideră imperative studiile experimentale la specii heterologe. 5 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Pulbere : Histidină, Albumină umană, Arginină Solvent : Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilități Fanhdi nu trebuie combinat cu alte medicamente. Trebuie utilizate numai seturile de injectare furnizate, deoarece eşecul tratamentului poate fi o consecinţă a adsorbţiei factorului uman de coagulare VIII pe suprafaţa internă a unor echipamente de injectare. 6.3 Perioada de valabilitate Produsul în ambalaj original intact şi păstrat în conditiile prevăzute, la temperaturi sub 30°C, are o valabilitate de 3 ani de la data fabricaţiei. După reconstituire, stabilitatea chimică şi fizică a medicamentului a fost demonstrată pentru 12 ore la 25°C. Din punct de vedere microbiologic medicamentul trebuie utilizat imediat după reconstituire. În cazul în care nu se utilizează imediat după reconstituire, perioada de păstrare şi condiţiile de păstrare trebuie să fie de cel mult 24 de ore la 2-8°C, cu excepţia cazurilor în care reconstituirea are loc în condiţii controlate şi aseptice. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 30ºC în ambalajul original. A nu se congela. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Cutie cu un flacon din sticlă incoloră cu pulbere, o seringă preumplută cu solvent a 10 ml, un microfiltru pentru seringă, un adaptor pentru flacon, o canulă tip “fluture” şi 2 tampoane cu alcool. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare A nu se utiliza după data expirării afişată pe etichetă. Soluţia rămasă nu poate fi utilizată ulterior sau păstrată la frigider. Instrucţiuni pentru prepararea soluţiei: 1- Încălziţi fiola şi seringa dar nu peste 30°C. 2- Ataşaţi pistonul la seringa ce conţine solventul. 3- Scoateţi filtrul din ambalaj. Scoateţi sigiliul de pe vârful seringii şi ataşaţi seringa la filtru. 4- Scoateţi adaptorul de fiolă din ambalaj şi ataşaţi-l la seringă şi filtru. 5- Scoateţi sigiliul fiolei şi ştergeţi dopul cu şerveţelele antiseptice puse la dispoziţie. 6 6- Înţepaţi dopul fiolei cu acul adaptorului. 7- Transferaţi tot diluantul din seringă în fiolă. 8- Răsturnaţi uşor flaconul evitând formarea de spumă, până când întregul produs s-a dizolvat. A nu se agita. Ca şi în cazul altor soluţii parenterale, a nu se utiliza dacă produsul nu e bine dizolvat sau particulele sunt vizibile. 9- Separaţi seringa/filtrul de rest pentru a facilita aspiraţia ulterioară a soluţiei şi apoi ataşaţi imediat setul seringa/filtru la flacon. 10- Întoarceţi fiola şi aspiraţi soluţia în seringă. 11- Pregătiţi locul injectării, separaţi seringa şi injectaţi produsul utilizând setul cu ac fluture din componenţa produsului sau un ac steril. Debitul injectării trebuie să fie 3 ml/min intravenos şi nu mai mult de 10 ml/min pentru a evita reacţiile vasomotoare. A nu se reutiliza seturile de administrare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Soluţia trebuie să fie clară sau puţin opalescentă. A nu se utiliza soluţii tulburi sau care prezintă sedimente. După reconstituire, soluţia trebuie eliminată dacă se observă prezenţa de particule sau modificări de culoare. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ INSTITUTO GRIFOLS S.A. Poligon Industrial Llevant. Can Guasch, 2 08150 Parets Del Valles, Barcelona, Spania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 11481/2019/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data ultimei reînnoiri a autorizației: Martie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Decembrie 2019 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro . 7 8