AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10725/2018/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Fenefrin 100 mg/ml picături oftalmice, soluţie 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare ml picături oftalmice, soluţie conţine clorhidrat de fenilefrină 100 mg. Excipient cu effect cunoscut: clorură de benzalconiu 0,1 mg/ml. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Picături oftalmice, soluţie Soluţie limpede, incoloră sau slab gălbuie, practic lipsită de particule vizibile. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Dilatarea pupilei Dilatarea dorită rapidă şi pronunţată a pupilei Profilaxie şi tratament Profilaxia uveitei, sau distrugerea sinechiei în uveită Chirurgia oculară Dilatarea pupilei înaintea chirurgiei intraoculare 4.2 Doze şi mod de administrare Adulţi Medicamentul este destinat administrării la adulţi. O picătură (ca doză unică) este aplicată în sacul conjunctival, urmând a se obţine o dilatare rapidă şi pronunţată a pupilei. În scop terapeutic, pentru a distruge sinechia, o picătură din medicament este instilată în sacul conjunctival al ochiului (sau a ambilor ochi) o dată pe zi. Tratamentul nu trebuie să dureze mai mult de 5 zile; prelungirea tratamentului necesită supraveghere medicală. Pentru dilatarea pupilei în timpul operaţiei, medicamentul poate fi aplicat cu 30-60 de minute înainte de chirurgia intraoculară. Doze la pacienţii vârstnici 1 Când medicamentul este administrat persoanelor vârstnice este necesară precauţie; acest medicament trebuie administrat numai în cazul în care posibilitatea folosirii altui medicament cu concentraţie mai mică de fenilefrină a fost luată în considerare. Mod de administrare Pacientul îşi apleacă uşor capul pe spate, trage în jos pleoapa inferioară şi instilează cu grijă o picătură în sacul conjunctival prin presarea flaconului. Este important să nu se atingă ochiul cu picurătorul. După aplicare, flaconul trebuie închis din nou. La fel ca la toate picăturile oftalmice, se recomandă presarea cu degetul a sacului lacrimal (colţul intern al ochiului) înainte de instilare pentru a reduce absorbţia sistemică, şi a elimina presiunea 2-3 minute după aplicarea picăturilor. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitatea la substanţa activă sau sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Glaucomul cu unghi închis. Rinita uscată. Anevrismul vascular. Sarcina şi alăptarea. Medicamentul este contraindicat pentru utilizare la copii şi adolescenţi. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare A fost observată creşterea semnificativă a tensiunii arteriale după instilarea dozelor recomandate de soluţie oftalmică cu fenilefrină Se recomandă precauţie specială la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare, hipertensiune arterială, disfuncţie cardiacă severă, aritmie cardiacă, hipertiroidie, afectări vasculare majore (de exemplu, ateroscleroză avansată, diabet zaharat insulino-dependent) dacă aceştia sunt trataţi cu Fenefrin. De asemenea, se recomandă precauţie la vârstnici. Este necesar a se avea în vedere utilizarea altui medicament cu concentraţie mai mica de fenilefrină la aceşti pacienţi. Acest medicament conţine clorură de benzalconiu. Clorura de benzalconiu poate cauza iritaţie oculară. A se evita contactul cu lentilele de contact moi. A se scoate lentilele de contact înainte de aplicare şi a se aştepta timp de cel puţin 15 minute înainte de a le pune la loc. Este cunoscut faptul că benzalconiul provoacă modificarea culorii lentilelor de contact moi. Absorbţia crescută şi intensificarea reacţiilor adverse sistemice sunt posibile în hiperemia conjunctivală şi afectarea epiteliului cornean. Aplicarea medicamentului în ochi după traumatism, intervenţie chirurgicală, sau la pacienţii cu lăcrimare scăzută (în timpul anesteziei) poate cauza absorbţie suficientă a fenilefrinei şi răspuns vasopresor sistemic. Mioza de rebound a fost observată la vârstnici la o zi după aplicarea soluţiei oftalmice cu fenilefrină, şi reinstilarea a cauzat reducerea midriazei. Datorită efectului puternic dilatator al medicamentului, pot apare tranzitoriu spoturi pigmentare flotante în umoarea apoasă. Acest fenomen apare la 30-45 de minute după aplicarea soluţiei oftalmice cu fenilefrină la persoanele vârstnice. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Efectele cardiovasculare ale fenilefrinei pot fi potenţate de utilizarea în asociere inhibitori ai monoaminoxidazei, antidepresive triciclice, anumite anestezice, insulină, metildopa, atropină şi beta- blocnte (de exemplu propranolol). Creşterea semnificativă a tensiunii arteriale poate apare după -administrarea de guanetidină sau rezerpină. 2 4.6 Sarcina şi alăptarea În studiile la animale cu femele de şobolan gestante fenilefrina induce o scădere semnificativă dependentă de doză a fluxului sanguin uterin, o creştere a rezistenţei periferice a vaselor uterine şi creşterea contractilităţii musculaturii uterine. Aceste modificări au contribuit la tulburările de creştere fetală. Fenilefrina a crescut riscul apariţiei situs inversus la fetuşii de şobolan (un asemenea efect nu a fost demonstrat până acum la oameni). Fenilefrina potenţează efectul teratogen al acetazolamidei la şobolani (dezvoltarea de malformaţii ale membrelor). În testări in vitro, nu au fost demonstrate efecte mutagene. Nu sunt disponibile studii obiective de evaluare asupra activităţii fenilefrinei în timpul sarcinii. Nu se cunoaşte dacă fenilefrina este secretată în laptele matern. Fenefrina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii şi alăptării. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Fenilefrina determină midriază şi interferă cu acomodarea. Vederea este neclară, există riscul vederii tulburi care durează chiar câteva ore. Pacientul trebuie să evite activităţile menţionate câteva ore după instilarea medicamentului. Abilitatea acesteia/acestuia de a reacţiona rapid şi rezonabil poate fi afectată. 4.8 Reacţii adverse Medicamentul poate determina hiperemie reactivă ca urmare a efectului vasoconstrictor , senzaţie de arsură la nivelul sacului conjunctival, o creştere a tensiunii arteriale; poate apare cicloplegie persistentă pentru câteva ore. Pe lângă acestea, au apărut reacţii presoare puternice acompaniate de palpitaţii, tahicardie şi cefalee severă. Aceste efecte sistemice au fost observate în special la pacienţii cu hiperemie conjunctivală şi afectare a epiteliului cornean sau conjunctival. Utilizarea cronică poate determina hiperemie conjunctivală reactivă şi îngroşarea corneei datorită difuziunii edematoase. Utilizarea cronică poate determina mioză la vârstnici (efect de rebound). În cazuri izolate xeroză conjunctivală (keratinizare epitelială), închiderea canalului lacrimal şi epifora instalate după utilizarea pe termen lung. Fenilefrina poate agrava glaucomul cu unghi îngust, astfel, poate provoca atacul de glaucom. Dacă fenilefrina este utilizată în glaucom, trebuie adăugate medicamente care reduc presiunea intraoculară (de exemplu pilocarpina). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Simptome: Simptomele de supradozaj sunt următoarele: creşterea tensiunii arteriale, palpitaţii, cefalee, vărsături, anxietate, tremurături, iniţial tahicardie, apoi glomus caroticum, posibilă bradicardie reflexă datorită stimulării. De asemenea, după administrarea oculară topică a preparatului, poate apare o creştere pronunţată a tensiunii arteriale (de exemplu după administrarea de doze crescute). Doza orală toxică la copii este de 3 mg pe 1 kg de greutate corporală, la adulţi este de 300 mg pe 1 kg de greutate corporală. Măsuri: 3 După ingestia medicamentului, se administrează oral cărbune activat şi se efectuează lavaj gastric. După supradozaj în sacul conjunctival, se recomandă spălarea imediată cu apă a sacului conjunctival. Bradicardia reflexă este controlată cu atropină (dozele administrate la copii între 0.01-0.02 mg pe 1 kg de greutate corporală). Fentolamina este administrată ca blocant al alfa-receptorilor periferici în creşterea severă a tensiunii arteriale. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice farmacoterapeutică: midriatice şi cicloplegice, simpatomimetice, excl. medicamente Grupa antiglaucomatoase, codul ATC: S01FB01. Fenilefrina ca şi medicament oftalmic este utilizat topic la concentraţii între 0.06-10,0%, şi pentru inducerea vasoconstricţiei la concentraţii între 0.1-0.25%. Clorhidratul de fenilefrină aparţine grupului de medicamente cunoscut ca alfa1-simpatomimetice cu efect pronunţat anticongestiv. Selectivitatea acţiunii sale pe receptorii alpha1 este demonstrată într-un număr de rezultate experimentale. De exemplu, bunazosina alpha1-simpatolitică selectivă antagonizează vasoconstricţia indusă de clorhidratul de fenilefrină în arterele oculare la iepure. Efectul midriatic al fenilefrinei rezidă în activarea receptorilor alpha1 în muşchiul dilatator pupilar, receptorii alpha1 sunt parţiali responsabili de reducerea presiunii intraoculare după administrarea de concentraţii crescute de clorhidrat de fenilefrină (2.5-10.0%). Efectul vasoconstrictor în sine este atins, din contră, prin aplicarea fenilefrinei la concentraţii mici ca decongestiv în hiperemia conjunctivală şi a mucoasei nazale. După instilarea soluţiei de fenilefrină 10%, se raportează în unele cazuri, odată cu instalarea midriazei şi dezvoltarea cicloplegiei. Totuşi, unii autori susţin că soluţia 10% induce midriază maximală în 20 de minute fără cicloplegie. Efectul midriatic persistă timp de aproximativ 5 ore. Urmărirea corelaţiei dintre o doză (sau concentraţie) şi influenţa asupra acomodării (sau midriaza) a arătat potenţarea dependentă de doză (sau dependentă de concentraţie) a efectului la concentraţii între 0.1-10.0%. Concentraţia de 0.125% în condiţii normale nu afectează nici mărimea pupilei, nici presiunea intraoculară. Se pare că o creştere a presiunii intraoculare care a fost observată la pisică prin administrarea unor concentraţii crescute de fenilefrină (>10%) se datorează mai degrabă drenajului scăzut al umorii apoase decât producerii sale crescute; pe de altă parte, nu a fost depistată nici o influenţă asupra acestor doi markeri la om. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Farmacocinetica la administrarea topică în sacul conjunctival: Un număr de experimente efectuate pe ochiul de pisică şi in vitro au demonstrat că epiteliul cornean nu este doar cea mai importantă barieră (prevenind de asemenea penetrarea clorhidratului de fenilefrină), dar joacă un rol crucial în metabolizarea medicamentului. După îndepărtarea epiteliului, viteza de penetrare a fenilefrinei şi a metaboliţilor săi creşte de aproximativ 10 ori. Aceasta demonstrează faptul că fenilefedrina are liposolubilitate scăzută şi că sub pH-ul fiziologic prezintă proprietăţile unei baze slabe. Atunci când epiteliul este îndepărtat în studiile la animale, concentraţia de fenilefrină în umoarea apoasă creşte de un număr mare de ori (10 până la 30). Concentraţiile sale în cornee cresc de 3.5 ori. Fenilefrina este parţial metabolizată în cornee. Concentraţia intraoculară de fenilefrină scade marcat datorită metabolizării dacă soluţiile cu concentraţie mai mică de 0.1% sunt aplicate în sacul conjunctival. 4 Studiul farmacocineticii bazat pe măsurătorile efectului midriatic la oameni a demonstrat că fenilefedrina este eliminată rapid din camera anterioară a ochiului având un timp de înjumătăţire de 1.3+/- 0.2 h după aplicarea soluţiei de 1%-5% în sacul conjunctival. Este stabilit faptul că fenilefedrina este un substrat pentru monoaminoxidază şi că această enzimă este prezentă în cornee. Până în present, contribuţia monoaminoxidazei în metabolizarea fenilefrinei la nivelul corneii, rămâne incertă. Farmacocinetica la administrarea sistemică: S-a observat o creştere detectabilă a tensiunii arteriale la adulţi indusă la injectarea i.v. de 0.75 g de clorură de fenilefedrină, efectul maxim este observat la 1 minut după injectare. În următoarele 5 minute, tensiunea arterială sistolică şi diastolică revin la valorile iniţiale. În limitele valorilor aproximativ identice (doar cu uşoară întârziere), concentraţiile sanguine şi efectele cardiovasculare ale clorhidratului de fenilefrină variază după administrarea topică de 2 picături per 0.66mg de agent. Clorhidratul de fenilefrină este absorbit semnificativ după aplicarea topică de doze crescute. 5.3 Date preclinice de siguranţă Toxicitatea acută după administrarea topică După îndepărtarea de la nivelul epiteliului cornean a soluţiei de clorhidrat de fenilefrină de 2.5% şi 10% aplicat în sacul conjunctival la iepure se induce alterarea citotoxică în endoteliul cornean şi keratocite. A fost relevată îngroşarea corneei datorită edemului. Modificări analoage au fost descrise la pisică. Însă nu au fost observate modificări analoage după aplicarea de concentraţii scăzute (0.125%). După administrarea topică de concentraţii crescute de 2.5% clorhidrat de fenilefrină în sacul conjunctival la om, se poate produce o scădere (măsurabilă, dar tranzitorie) a presiunii parţiale a oxigenului în conjunctivă (datorate vasoconstricţiei); totuşi, fluxul sanguin macular nu este alterat semnificativ chiar după aplicarea soluţiei de 10% atunci când este administrată pe calea lege artis recomandată. Toxicitate subcronică şi cronică Rezultatele investigaţiilor toxicităţii cronice în studiile la animale nu sunt disponibile. Carcinogenitea Cercetarea potenţialului tumorigenic al clorhidratului de fenilefrină la şoareci şi şobolani cu vârsta mai mare de 2 ani nu a relevat activitate tumorigenă. Incidenţa crescută a hepatitei focale şi prostatitei a fost relevată la şobolani, - rata acestor modificări s-a dovedit a fi dependentă de doză. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Edetat de sodiu dihidrat Clorură de benzalconiu Acid clorhidric Apă pentru preparate injectabile. 6.2 Incompatibilităţi Nu sunt cunoscute până în prezent. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare 5 Medicamentul ambalat pentru comercializare: A nu se păstra la frigider sau congela. Medicamentul după prima deschidere a flaconului: A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu un flacon din PEJD, prevăzut cu picurător din PEJD și închis cu capac cu filet din PEÎD, de culoare albă; flaconul conține 5 ml picături oftalmice, soluţie. Cutie cu un flacon din PEJD, prevăzut cu picurător din PEJD și închis cu capac cu filet din PEÎD, de culoare albă; flaconul conține 10 ml picături oftalmice, soluţie. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Unimed Pharma Ltd. Orieškova 11, 82105 Bratislava Republica Slovacă 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 10725/2018/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2018 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Aprilie 2018 6