AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12442/2019/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI MILLIGEST drajeuri 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Milligest, faza I Un drajeu conţine 0,03 mg etinilestradiol şi 0,05 mg gestoden. Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 37,180 mg şi zahăr 19,660 mg. Milligest, faza II Un drajeu conţine 0,04 mg etinilestradiol şi 0,07 mg gestoden. Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 37,150 mg şi zahăr 19,660 mg. Milligest, faza III Un drajeu conţine 0,03 mg etinilestradiol şi 0,10 mg gestoden. Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 37,130 mg şi zahăr 19,561 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Milligest, faza I Drajeu de formă rotundă, de culoare portocaliu deschis. Milligest, faza II Drajeu de formă rotundă, de culoare albă. Milligest, faza III Drajeu de formă rotundă, de culoare verde deschis. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Contracepţie orală. Decizia de a prescrie Milligest trebuie să ia în considerare factorii de risc actuali ai fiecărei femei, în special factorii de risc de tromboembolism venos (TEV) şi nivelul de risc de apariţie a TEV în cazul administrării Milligest comparativ cu cel al altor CHC (vezi pct. 4.3 şi 4.4). 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Se va administra zilnic, câte un drajeu, timp de 21 de zile (preferabil la acelaşi moment al zilei). Administrarea următoarelor 21 de drajeuri trebuie începută după un interval de 7 zile de pauză de administrare (adică după 4 săptămâni de la administrarea primului drajeu), în aceeaşi zi a săptămânii. 1 Pe parcursul intervalului de 7 zile în care administrarea drajeurilor este întreruptă, va apărea sângerarea menstruală. Primul ciclu de tratament Administrarea drajeurilor Milligest trebuie începută în prima zi a ciclului menstrual. Trecerea de la un alt contraceptiv oral combinat, la Milligest Primul drajeu de Milligest trebuie administrat în prima zi a sângerării care intervine după administrarea ultimului comprimat din ambalajul de contraceptive hormonale utilizate anterior. Trecerea de la preparatele cu conţinut exclusiv de progesteron (minipilulă, injecţii, implant), la Milligest Se poate trece de la produsele contraceptive cu progesteron în cantitate mică (minipilulă), la Milligest, în orice zi a ciclului menstrual (pentru implant - în ziua eliminării acestuia; pentru injecţii - în momentul în care ar trebui făcută următoarea). În aceste cazuri, trebuie utilizată totuşi o metodă contraceptivă suplimentară în primele 7 zile ale administrării drajeurilor. Utilizarea după avort în primul trimestru de sarcină După un avort în primul trimestru, contracepţia hormonală poate fi începută imediat. În acest caz, nu sunt necesare precauţii contraceptive suplimentare. După naştere sau avort în al doilea trimestru de sarcină Pentru utilizarea în timpul alăptării, vezi secţiunea 4.6. Administrarea de drajeuri Milligest poate fi începută la 28 de zile de la naştere sau avort în al doilea trimestru de sarcină. În primele 7 zile de administrare a drajeurilor, trebuie utilizată o metodă contraceptivă suplimentară. Totuşi, dacă după naştere sau după avort a avut loc un raport sexual, este necesară excluderea existenţei unei eventuale sarcini, înainte de administrarea drajeurilor, sau aceasta trebuie amânată până la prima menstruaţie. Alte circumstanţe speciale care impun măsuri de contracepţie suplimentare Neadministrarea la timp a unui comprimat Dacă este omisă administrarea la timp a unui comprimat, el trebuie luat cât mai curând posibil şi dacă este administrat în primele 12 ore faţă de ora normală de administrare, protecţia contraceptivă nu este afectată şi nu sunt necesare metode suplimentare de contracepţie. Următoarele drajeuri trebuie administrate la ora obişnuită. Dacă întârzierea depăşeşte 12 ore, protecţia contraceptivă poate fi redusă. În acest caz, ultimul drajeu omis trebuie administrat de îndată ce își amintește, chiar dacă aceasta înseamnă să ia două drajeuri în aceeași zi şi administrarea de Milligest trebuie continuată conform schemei de administrare. Este necesară utilizarea unei metode contraceptive suplimentare, în următoarele 7 zile. Dacă ambalajul în uz conţine mai puţin de 7 drajeuri, nu se va mai face pauza de administrare de 7 zile şi se va începe un nou ambalaj, în ziua ulterioară administrării ultimului comprimat din ambalajul anterior. În acest caz, nu trebuie să intervină sângerarea până la finalul celui de-al doilea ambalaj; totuşi pot apărea sângerări intermenstruale. În cazul în care nu apare sângerarea menstruală după terminarea celui de-al doilea ambalaj, trebuie exclusă sarcina înainte de continuarea contracepţiei cu Milligest. Vărsături/diaree Vărsăturile care apar în 3 până la 4 ore de la ingestia drajeului pot reduce absorbţia substanţelor active. Diareea are acelaşi efect, prin mărirea motilităţii intestinale. Pe durata greţurilor şi vărsăturilor şi 7 zile după terminarea acestora trebuie folosite metode contraceptive suplimentare. Dacă aceste 7 zile impun terminarea unei cutii, atunci următoarea cutie va fi începută fără pauză. În aceste condiţii sângerarea menstruală nu ar mai trebui să apară decât la încheierea administrării următoarei cutii. În cazul în care pacienta nu prezintă sângerare menstruală la încheierea administrării celei de-a doua cutii, trebuie exclusă mai întâi o eventuală sarcină şi ulterior, continuată terapia cu Milligest. Dacă simptomatologia digestivă se prelungeşte se vor recomanda şi alte metode contraceptive. 2 Grupe speciale de pacienți Vârstnici Nu se aplică. Nu este indicată administrarea Milligest după menopauză. Insuficiență hepatică Administrarea Milligest la femeile cu insuficienţă hepatică este contraindicată (vezi pct. 4.3). Copii și adolescenți Administrarea Milligest este indicată numai după prima sângerare menstruală. Nu sunt disponibile date care să sugereze modificarea dozei. Mod de administrare Administrare orală. 4.3 Contraindicaţii Contraceptivele hormonale combinate (CHC) nu trebuie utilizate în următoarele condiţii. − Prezenţa sau riscul de tromboembolism venos (TEV) − Tromboembolism venos – TEV prezent (tratat cu anticoagulante) sau în antecedente (de exemplu, tromboză venoasă profundă [TVP] sau embolie pulmonară [EP]) Predispoziţie cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism venos, cum sunt rezistenţa la PCA [proteina C activată], (inclusiv factorul V Leiden), deficitul de antitrombină III, deficitul de proteină C, deficitul de proteină S Intervenţie chirurgicală majoră cu imobilizare prelungită (vezi pct. 4.4) Risc crescut de tromboembolism venos din cauza prezenţei de factori de risc multipli (vezi pct. 4.4); Prezenţa sau riscul de tromboembolism arterial (TEA) − Tromboembolismul arterial – tromboembolism arterial prezent, antecedente de tromboembolism arterial (de exemplu, infarct miocardic) sau o afecţiune prodromală (de exemplu, angină pectorală) Boală cerebrovasculară – accident vascular cerebral prezent, antecedente de accident vascular cerebral sau o afecţiune prodromală (de exemplu, atac ischemic tranzitor (AIT)) Predispoziţie cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism arterial, cum sunt hiperhomocisteinemia sau anticorpii antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipinici, anticoagulant lupic) Antecedente de migrenă cu simptome neurologice focale Risc crescut de tromboembolism arterial din cauza prezenţei de factori de risc multipli (vezi pct. 4.4) sau a prezenţei unui factor de risc grav, cum ar fi: − diabet zaharat cu simptome vasculare − hipertensiune arterială severă − dislipoproteinemie severă; − − − − − − − Sarcină; Valvulopatii; Prezenţă sau antecedente de disfuncţii hepatice – icter sau mâncărime pe durata unei sarcini anterioare, sindrom Dubin-Johnson, sindrom Rotor; Prezenţă sau antecedente de tumori hepatice (benigne sau maligne); Carcinoame ale endometrului; − − − Malignitate mamară cunoscută, suspectată sau în antecedente; − Malignităţi sexuale steroid dependente cunoscute sau suspectate sau în antecedente; − − − Sângerări vaginale nediagnosticate; Antecedente de herpes gestaţional; Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1. − − − − 3 Este contraindicată administrarea Milligest concomitent cu medicamente care conțin ombitasvir/paritaprevir/ritonavir și dasabuvir, medicamente care conțin glecaprevir/pibrentasvir sau sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Atenţionări În cazul prezenţei oricăreia dintre afecţiunile sau a oricăruia dintre factorii de risc menţionaţi mai jos, trebuie discutat cu femeia respectivă dacă este adecvată administrarea Milligest. În eventualitatea agravării sau a apariţiei pentru prima dată a oricăreia dintre aceste afecţiuni sau a oricăruia dintre factorii de risc, femeia trebuie sfătuită să contacteze medicul pentru a se stabili dacă trebuie oprită utilizarea Milligest. Tulburări circulatorii Riscul de tromboembolism venos (TEV) Utilizarea oricărui contraceptiv hormonal combinat determină creşterea riscului de tromboembolism venos (TEV) comparativ cu situaţiile în care nu se administrează niciun astfel de contraceptiv. Medicamentele care conţin levonorgestrel, norgestimat sau noretisteron sunt asociate cu cel mai scăzut risc de TEV. Alte medicamente, cum este Milligest, pot prezenta un nivel de risc de până la două ori mai mare decât acesta. Decizia de a utiliza orice alt medicament decât unul dintre cele cu cel mai scăzut risc de TEV trebuie luată numai după o discuţie purtată cu femeia respectivă, pentru a se asigura că aceasta înţelege riscul de TEV asociat cu Milligest, modul în care factorii săi de risc curenţi influenţează acest risc şi că riscul său de TEV este cel mai crescut în primul an de utilizare pentru prima dată. De asemenea, există dovezi că riscul este crescut atunci când administrarea CHC este reiniţiată după o pauză de utilizare de 4 săptămâni sau mai mult. Dintre femeile care nu utilizează un CHC şi nu sunt gravide, la aproximativ 2 din 10000 va apărea TEV în decurs de un an. Cu toate acestea, la orice femeie riscul poate fi mult mai crescut, în funcţie de factorii săi de risc coexistenţi (vezi mai jos). Se estimează1 că din 10000 femei care utilizează un CHC care conţine gestoden, la un număr cuprins între 9 şi 12 femei va apărea TEV în decurs de un an; aceasta comparativ cu aproximativ 62 femei dintre cele care utilizează un CHC care conţine levonorgestrel. În ambele cazuri, numărul de apariţii a TEV în decursul unui an este mai mic decât numărul preconizat la femei în timpul sarcinii sau în perioada post-partum. În 1-2% din cazuri, TEV poate fi letal. Număr de evenimente de TEV la 10000 femei în decurs de un an 1 Aceste incidenţe au fost estimate din totalitatea datelor din studii epidemiologice, utilizând nivelurile de risc relativ pentru diferite produse, comparate cu CHC care conţin levonorgestrel 2 Punctul de mijloc al intervalului de 5-7 din 10000 FA, pe baza riscului relativ pentru CHC care conţin levonorgestrel comparativ cu riscul în cazul neutilizării, de 2,3-3,6 4 Număr de evenimente de TEV Persoane care nu utilizează CHC (2 evenimente) CHC care conţin levonorgestrel (5-7 evenimente) CHC care conţin gestoden (9-12 evenimente) Extrem de rar s-a raportat apariţia trombozei la nivelul altor vase de sânge, de exemplu venele şi arterele hepatice, mezenterice, renale sau retiniene, la utilizatoarele de CHC. Factori de risc de TEV Riscul de complicaţii aferente tromboembolismului venos la utilizatoarele de CHC poate creşte substanţial la o femeie cu factori de risc suplimentari, în special dacă există factori de risc multipli (vezi tabelul). Milligest este contraindicat dacă o femeie prezintă factori de risc multipli care determină prezenţa unui risc crescut de tromboembolism venos pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creşterea riscului - în acest caz, trebuie luat în considerare riscul total de TEV pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile depăşesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3). Tabel: Factori de risc de TEV Factor de risc Obezitate (indice de masă corporală peste 30 kg/m2) Imobilizare prelungită, intervenţie chirurgicală majoră, orice fel de intervenţie chirurgicală la nivelul picioarelor sau al pelvisului sau traumatism major. Notă: imobilizarea temporară din cauza unei deplasări pe calea aerului > 4 ore poate reprezenta, de asemenea, un factor de risc de TEV, în special la femeile cu Observaţie Riscul creşte substanţial odată cu creşterea IMC. Este deosebit de important de luat în considerare dacă sunt prezenţi şi alţi factori de risc. În aceste situaţii se recomandă întreruperea utilizării plasturelui/pilulei/inelului (în cazul intervenţiei chirurgicale de elecţie cu cel puţin patru săptămâni înainte) şi nereluarea acesteia până la două săptămâni după remobilizarea completă. Trebuie utilizată o altă metodă contraceptivă pentru a evita apariţia unei sarcini nedorite. Trebuie luat în considerare tratamentul antitrombotic dacă nu a fost întreruptă în prealabil utilizarea Milligest. 5 alţi factori de risc. Prezenţa antecedentelor heredocolaterale (de exemplu, tromboembolism venos prezent vreodată la un frate/o soră sau la vreunul dintre părinţi, în special la o vârstă relativ tânără, înainte de vârsta de 50 ani). Alte afecţiuni medicale asociate cu TEV. Cancer, lupus eritematos sistemic, sindrom hemolitic uremic, boală intestinală inflamatorie cronică (boală Crohn sau colită ulcerativă) şi anemie falciformă. În special vârsta peste 35 ani. Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări înainte de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui CHC. Înaintarea în vârstă. Nu există un consens legat de rolul posibil al venelor varicoase şi al tromboflebitei superficiale în ceea ce priveşte debutul sau progresia trombozei venoase. Trebuie luat în considerare riscul crescut de tromboembolism în timpul sarcinii şi în special în perioada puerperală de 6 săptămâni (pentru informaţii privind „Fertilitatea, sarcina şi alăptarea” vezi pct. 4.6). Simptomele TEV (tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară) În eventualitatea apariţiei simptomelor, femeile trebuie sfătuite să solicite asistenţă medicală imediată şi să informeze profesionistul din domeniul sănătăţii că iau un CHC. Simptomele trombozei venoase profunde (TVP) pot include: - umflare unilaterală a membrului inferior şi/sau a piciorului sau de-a lungul unei vene a membrului inferior; durere sau sensibilitate la nivelul membrului inferior, care este posibil să fie resimţită numai în ortostatism sau în timpul mersului; senzaţie crescută de căldură la nivelul membrului inferior afectat; înroşirea sau decolorarea tegumentului de la nivelul membrului inferior. - - Simptomele de embolie pulmonară (EP) pot include: - - - - - debut brusc al senzaţiei de lipsă de aer sau al unei respiraţii rapide; tuse bruscă, care poate fi însoţită de hemoptizie; durere toracică ascuţită; vertij sau ameţeală severe; ritm cardiac rapid sau neregulat. Unele dintre aceste simptome (de exemplu „senzaţia de lipsă de aer”, „tusea”) sunt nespecifice şi pot fi interpretate greşit ca aparţinând unor evenimente mai frecvente sau mai puţin severe (de exemplu, infecţii de tract respirator). Alte semne de ocluzie vasculară pot include: durere bruscă, umflare şi decolorare uşoară spre albastru a unei extremităţi. Dacă ocluzia apare la nivelul ochiului, simptomele pot varia de la înceţoşarea nedureroasă a vederii, care poate progresa spre pierderea vederii. Uneori, pierderea vederii poate apărea aproape imediat. Riscul de tromboembolism arterial (TEA) Studiile epidemiologice au evidenţiat, de asemenea, asocierea utilizării CHC cu un risc crescut de tromboembolism arterial (infarct miocardic) sau accident cerebrovascular (de exemplu, atac ischemic tranzitor, accident vascular cerebral). Evenimentele tromboembolice arteriale pot fi letale. Factori de risc de TEA Riscul de complicaţii tromboembolice arteriale sau de accident cerebrovascular la utilizatoarele de CHC creşte la femeile cu factori de risc (vezi tabelul). Milligest este contraindicat dacă o femeie 6 prezintă un factor de risc grav sau factori de risc multipli pentru TEA, care determină prezenţa unui risc crescut de tromboză arterială pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creşterea riscului - în acest caz, trebuie luat în considerare riscul total pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile depăşesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3). Tabel: Factori de risc de TEA Factor de risc Înaintarea în vârstă. Fumatul. Hipertensiunea arterială. Obezitate (indice de masă corporală peste 30 kg/m2). Prezenţa antecedentelor heredocolaterale (de exemplu, tromboembolism arterial prezent vreodată la un frate/o soră sau la vreunul dintre părinţi, în special la o vârstă relativ tânără, înainte de vârsta de 50 ani). Migrenă. Alte afecţiuni medicale asociate cu evenimente adverse de natură vasculară. Observaţie În special vârsta peste 35 ani Femeile trebuie sfătuite să nu fumeze dacă doresc să utilizeze un CHC. Femeile cu vârsta peste 35 ani care continuă să fumeze trebuie sfătuite cu insistenţă să utilizeze o metodă contraceptivă diferită. Riscul creşte substanţial odată cu creşterea IMC. Deosebit de important la femeile cu factori de risc suplimentari. Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări înainte de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui CHC. O creştere a frecvenţei sau severităţii migrenei în timpul utilizării CHC (care poate reprezenta un prodrom al unui eveniment cerebrovascular) poate reprezenta un motiv pentru întreruperea imediată a utilizării acestuia. Diabetul zaharat, hiperhomocisteinemia, cardiopatia valvulară şi fibrilaţia atrială, dislipoproteinemia şi lupusul eritematos sistemic. Simptome de TEA În eventualitatea apariţiei de simptome, femeile trebuie sfătuite să solicite asistenţă medicală imediată şi să informeze profesionistul din domeniul sănătăţii că iau un CHC. Simptomele de accident cerebrovascular pot include: - amorţire sau slăbiciune bruscă la nivelul feţei, braţului sau piciorului, în special pe o parte a corpului; apariţia bruscă de probleme la mers, ameţeală, pierderea echilibrului sau coordonării; apariţia bruscă a confuziei, problemelor de vorbire sau de înţelegere; apariţia bruscă a problemelor de vedere la unul sau ambii ochi; cefalee bruscă, severă sau prelungită, fără cauză cunoscută; pierderea cunoştinţei sau leşin, cu sau fără convulsii. - - - - - Simptomele temporare sugerează că evenimentul este un atac ischemic tranzitor (AIT). Simptomele infarctului miocardic (IM) pot include: - durere, disconfort, presiune, greutate, senzaţie de constricţie sau de plenitudine la nivelul toracelui, braţului sau sub stern; senzaţie de disconfort care radiază spre spate, maxilar, gât, braţ, stomac; senzaţie de suprasaţietate, indigestie sau sufocare; transpiraţie, greaţă, vărsături sau ameţeală; slăbiciune extremă, anxietate sau lipsă de aer; ritm cardiac rapid sau neregulat. - - - - - 7 Atunci când se evaluează raportul risc/beneficiu, medicul trebuie să ia în considerare că un tratament adecvat al unei boli poate reduce riscul asociat de tromboză şi, de asemenea, că riscul de tromboză asociat sarcinii este mai mare decât cel generat de tratamentul cu CHC. Tensiunea arterială Pe parcursul utilizării contraceptivelor hormonale s-a observat creşterea tensiunii arteriale cu o incidenţă mai mare la grupele cu vârste mai înaintate şi în timpul unei utilizări prelungite de CHC. Hipertensiunea este mai frecvent întâlnită la femeile care utilizează contraceptive hormonale cu conţinut mare în hormoni. Contracepţia hormonală nu este recomandată femeilor cu istoric de hipertensiune, cu complicaţii conexe, sau cu afecţiuni renale. Dacă se preferă cu toate acestea utitizarea de CHC, este indispensabilă o monitorizare atentă şi contracepţia hormonală trebuie întreruptă dacă intervine o creştere substanţială a tensiunii arteriale. La majoritatea femeilor, tensiunea revine la normal după întreruperea contracepţiei hormonale. Utilizarea anterioară de CHC nu are nicio influenţă asupra riscului de contactare ulterioară a hipertensiunii. Cancerul Numeroase studii epidemiologice au raportat influenţa tratamentului CHC asupra riscului de cancer ovarian, endometrial, cervical şi al glandei mamare. Există dovezi clare că tratamentul cu CHC oferă protecţie substanţială împotriva cancerului ovarian şi a celui endometrial. În anumite studii, s-a raportat un risc mărit de cancer de col uterin la utilizatoarele de contraceptive hormonale pe termen lung, însă rezultatele acestora sunt controversate, deoarece nu se poate face o diferenţiere clară între acţiunea CHC, comportament sexual şi alţi factori. O meta-analiză din 54 de studii epidemiologice a raportat un risc relativ mărit (RR = 1,24) de cancer al glandei mamare la femeile care au utilizat contracepţia hormonală pe termen lung. Riscul în exces descreşte gradual în timpul perioadei de 10 ani de la întrerupere. Creşterea riscului poate fi legată de o diagnosticare mai precoce a cancerului glandei mamare, de o creştere efectivă a riscului datorită tratamentului CHC sau prin combinaţia celor 2 evenimente. Diagnosticul cancerului glandei mamare se face mai precoce la utilizatoarele de CHC, la femeile care au folosit în ultimii 10 ani CHC comparativ cu cele care nu au efectuat tratament cu acest tip de contraceptive. Cancerul glandei mamare este rar în cazul femeilor cu vârsta mai mică de 40 ani, indiferent dacă a fost utilizat sau nu tratatament cu CHC. Deoarece cancerul glandei mamare este mai rar la femeile cu vârsta mai mică de 40 ani, numărul de cazuri la utilizatoarele de Milligest este redus. De exemplu: - Din 10.000 femei care nu au luat niciodată medicaţie anticoncepţională cu această compoziţie, aproximativ 16 vor dezvolta cancer mamar până la vârsta de 35 ani. Din 10.000 femei care au luat acest tip de tratament anticoncepţional timp de 5 ani în primii 20 ani de viaţă, aproximativ 17-18 vor dezvolta cancer mamar până la vârsta de 35 ani. Din 10.000 femei care nu au luat niciodată un astfel de tip de tratament anticoncepţional aproximativ 100 vor dezvolta cancer mamar până la vârsta de 45 ani. Din 10.000 femei care au luat acest tip de tratament anticoncepţional timp de 5 ani în primii 30 ani de viaţă, 110 vor dezvolta cancer mamar până la vârsta de 45 ani. - - - Cel mai important factor de risc pentru cancerul glandei mamare la utilizatoarele de CHC este vârsta la care este întrerupt tratamentul; cu cât vârsta la întreruperea tratamentului este mai mare cu atât numărul de cazuri de cancer al glandei mamare este mai mare. Posibilitatea creşterii riscului cancerului glandei mamare trebuie discutată cu pacienta care urmează să înceapă un astfel de tratament punând în balanţă şi beneficiile de protecţie în cazul cancerului ovarian şi a celui endometrial oferite de tratamentul cu CHC. Nu poate fi exclusă posibilitatea ca anumite boli cronice să se accentueze ocazional în cursul tratamentului cu CHC. Combinaţia de etinilestradiol şi gestoden, ca şi alte contraceptive steroidiene, este asociată cu o creştere a incidenţei nodulilor neoplazici în ficatul de şobolan, dar relevanţa informaţiei la om nu este 8 cunoscută. În rare ocazii a fost raportată apariţia de tumori maligne hepatice la pacientele care au utilizat pe termen lung contraceptive. În situaţii rare au apărut tumori hepatice benigne iar în cazuri şi mai rare tumori maligne ale ficatului care au pus viaţa în pericol prin hemoragii intraabdominale, la pacientele care au urmat tratament pe termen lung cu anticoncepţionale care conţin substanţe active din compoziţia Milligest. Dacă apar manifestări abdominale superioare severe, precum mărirea ficatului sau semne de hemoragie intraabdominală, diagnosticul diferenţial va trebui să ia în considerare tumora hepatică. Alte afecţiuni Stările depresive și depresia sunt reacții adverse bine cunoscute ale utilizării contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.8). Depresia poate fi gravă și este un factor de risc bine cunoscut pentru comportament suicidar și suicid. Femeile trebuie sfătuite să se adreseze medicului în caz de schimbări de dispoziție și de simptome depresive, inclusiv la scurt timp după inițierea tratamentului. Estrogenii exogeni pot induce sau agrava simptomele angioedemului ereditar sau dobândit. 2. 3. 4. Situaţii în care contracepţia hormonală trebuie oprită imediat 1. Apariţia pentru prima oară sau exacerbarea episoadelor de cefalee migrenoasă sau a episoadelor de cefalee deosebit de frecvente şi severe. Tulburări de vedere, auz sau percepţie instalate brusc. Primele semne şi simptome de tromboză sau tromboembolie (dureri neobişnuite sau umflarea picioarelor, durere sub formă de junghi declanşată de respiraţie sau apariţia tusei fără un motiv aparent). Apariţie de durere şi senzaţia de strictură a toracelui. 6 săptămâni înaintea unei intervenţii chirurgicale majore (abdominală sau ortopedică), orice fel de intervenţie chirurgicală la nivelul membrelor inferioare, tratament medical pentru vene varicoase, imobilizarea prelungită (după traumatism). Tratamentul nu se va reîncepe la mai puţin de 2 săptămâni de la vindecarea completă. În cazul în care intervenţia este neaşteptată, este obligatorie profilaxia trombozei, ex. heparină subcutanată. Instalarea icterului, hepatitei sau a pruritului la nivelul întregului corp. Accentuarea episoadelor epileptice. Creşterea semnificativă a tensiunii arteriale. Instalarea depresiei severe. Durere abdominală severă sau creşterea în dimensiuni a ficatului. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Exacerbarea clară a afecţiunilor cunoscute că se agravează în cursul terapiei cu anticoncepţionale hormonale sau pe durata sarcinii. Sarcina este una din situaţiile în care terapia contraceptivă trebuie întreruptă imediat deoarece administrată în prima perioadă a sarcinii creşte uşor riscul de malformaţii fetale, deşi nu toate investigaţiile efectuate susţin acest punct de vedere. Deşi posibilitatea nu poate fi exclusă, riscul apariţiei acestui tip de eveniment este foarte mic. Consult medical/examene medicale Înainte de iniţierea sau reinstituirea utilizării Milligest, trebuie efectuată o anamneză completă (incluzând antecedentele heredocolaterale) şi trebuie exclusă prezenţa unei sarcini. Trebuie măsurată tensiunea arterială şi trebuie efectuat un examen fizic, ghidat de contraindicaţii (vezi pct. 4.3) şi atenţionări (vezi pct. 4.4). Este important să se atragă atenţia femeii asupra informaţiilor despre tromboza venoasă sau arterială, inclusiv riscul Milligest comparativ cu al altor CHC, simptomele de TEV şi TEA, factorii de risc cunoscuţi şi ce trebuie să facă în eventualitatea suspectării unei tromboze. De asemenea, femeia trebuie instruită să citească cu atenţie prospectul şi să respecte recomandările furnizate. Frecvenţa şi natura examinărilor trebuie să se bazeze pe recomandările din ghidurile terapeutice în vigoare şi să fie adaptate pentru fiecare femeie în parte. Femeile trebuie informate că medicamentele contraceptive hormonale nu oferă protecţie împotriva infecţiei cu HIV (SIDA) şi a altor boli cu transmitere sexuală. 9 Următoarele situaţii necesită supraveghere medicală strictă în cursul terapiei contraceptive Deteriorarea sau apariţia pentru prima oară a uneia dintre următoarele situaţii poate sugera că folosirea contraceptivelor hormonale trebuie oprită: - - - - - - - - - - - - - Diabetul zaharat sau tendinţa la diabet zaharat (ex. glicozurie inexplicabilă); Hipertensiunea; Prezenţa venelor varicoase sau istoric de flebită; Osteoscleroză sau scleroză multiplă; Epilepsie; Porfirie; Tetanie; Tulburări ale funcţiei hepatice; Choree Sydenham; Disfuncţie renală; Istoric familial de tromboză (vezi şi Contraindicaţii); Obezitate; Istoric familial de cancer al glandei mamare, istoric personal de afecţiuni benigne ale glandei mamare sau de depresie; Lupus eritematos sistemic; Fibroză uterină; Litiază colecistică; Afecţiuni cardiovasculare; Cloasmă; Astm; Intoleranţă la lentilele de contact; Orice altă afecţiune cunoscută a se agrava pe durata sarcinii. - - - - - - - - La unele femei se poate instala amenorea sau oligomenorea la încetarea tratamentului contraceptiv hormonal, mai ales dacă această situaţie era prezentă dinaintea instituirii acestuia. Femeile trebuie informate cu privire la acest aspect. Excipienți Acest medicament conţine lactoză și sucroză. Pacientele cu afectiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, intoleranță la fructoză, deficit total de lactază, sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau deficit de sucrază-izomaltază, nu trebuie să utilizeze acest medicament. Acest medicament conţine sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”. 4.5 Interaţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Notă: Trebuie consultate informaţiile privind prescrierea medicamentelor care se administrează concomitent pentru a identifica interacţiunile potenţiale. Interacțiuni farmacodinamice În cadrul studiilor clinice efectuate la pacienți tratați pentru infecții cu virusul hepatitei C (VHC) cu medicamente care conțin ombitasvir/paritaprevir/ritonavir și dasabuvir, împreună cu sau fără ribavirin, creșteri ale valorilor transaminazelor (ALAT) de peste 5 ori limita superioară a normalului (LSN) au apărut semnificativ mai frecvent la femeile care utilizau medicamente care conțin etinilestradiol, cum sunt contraceptive hormonale combinate (CHC). În plus, și la pacienții la care se administrează glecaprevir/pibrentasvir sau sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, au fost observate creșteri ale ALAT la femeile care utilizează medicamente care conțin etinilestradiol, cum sunt CHC (vezi pct. 4.3). Ca urmare, utilizatoarele Milligest trebuie să treacă la o metodă alternativă de contracepție (de exemplu, contracepție numai cu progestogen sau metode non-hormonale) înainte de a începe tratamentul cu aceste regimuri terapeutice combinate. Administrarea Milligest poate fi reluată după 2 săptămâni de la terminarea tratamentului cu aceste regimuri terapeutice combinate. Interacțiuni farmacocinetice 10 Efectele altor medicamente asupra Milligest Pot apare interacţiuni cu medicamente care induc enzimele microzomale, care pot avea ca rezultat un clearance crescut al hormonilor sexuali și care pot determina sângerări neregulate şi/sau scăderea eficacităţii protecţiei contraceptive. Abordare terapeutică Inducția enzimatică poate fi observată deja după câteva zile de tratament. În general, inducţia enzimatică maximă este observată în decurs de câteva săptămâni. După întreruperea administrării medicamentului, inducția enzimatică se poate menţine aproximativ 4 săptămâni. Tratamentul pe termen scurt Femeile care urmează un tratament cu medicamente inductoare ale enzimelor hepatice trebuie să utilizeze temporar o metodă de barieră sau o altă metodă contraceptivă suplimentar administrării COC. Metoda de barieră trebuie utilizată pe toată perioada administrării concomitente a tratamentului medicamentos şi încă 28 zile după întreruperea utilizării acestuia. Dacă tratamentul medicamentos depăşeşte perioada de administrare a comprimatelor din blisterul de COC, administrarea următorului blister de COC trebuie începută imediat după acesta, fără a mai păstra intervalul obişnuit fără comprimate. Tratamentul pe termen lung Pentru femeile cărora li se administrează un tratament pe termen lung cu substanţe active cu efect inductor asupra enzimelor hepatice se recomandă utilizarea unei alte metode contraceptive, non- hormonale, sigure. Următoarele interacțiuni au fost raportate în literatura de specialitate. Substanțe active care determină creșterea clearance-ului COC (eficacitate a COC redusă prin inducție enzimatică), de exemplu: Barbiturice, bosentan, carbamazepină, fenitoină, primidonă, rifampicină și medicamentele împotriva infecţiei cu HIV ritonavir, nevirapină și efavirenz şi, de asemenea, posibil: felbamat, griseofulvină, oxcarbazepină, topiramat şi preparate din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum). Substanțe active care au efecte variabile asupra clearance-ului COC: Dacă sunt administrate concomitent cu COC, multe asocieri de inhibitori ai proteazei HIV și inhibitori non-nocleozidici ai revers transcriptazei, inclusiv asocieri cu inhibitori VHC, pot determina creșterea sau scăderea concentrațiilor plasmatice ale estrogenului sau ale progestativelor. În unele cazuri, efectul net al acestor modificări poate fi relevant din punct de vedere clinic. Ca urmare, trebuie consultate informațiile de prescriere ale medicamentelor administrate concomitent pentru tratarea HIV/HVC, pentru a identifica interacțiunile posibile și orice recomandări legate de acestea. Dacă există vreun dubiu, femeile la care se administrează tratament cu inhibitori ai proteazei sau cu inhibitori non-nocleozidici ai revers transcriptazei trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă suplimentară de barieră. Efectele Milligest asupra altor medicamente Contraceptivele orale pot influenţa metabolizarea anumitor alte substanţe active. Ca urmare, concentraţia plasmatică şi concentraţiile tisulare ale acestora pot fi afectate. Ciclosporină Contraceptivele orale pot inhiba metabolizarea hepatică a cicloporinei, având ca rezultat o frecvență crescută a reacțiilor adverse. Lamotrigină S-a dovedit că COC induc metabolizarea lamotriginei, având ca rezultat concentrații plasmatice sub- terapeutice ale lamotriginei. 11 Tizanidină Contraceptivele orale pot determina creșterea efectului de scădere a tensiunii arteriale al tizanidinei din cauza inhibării metabolizării tizanidinei de către CYP1A2. Trebuie manifestată prudență atunci când tizanidina este prescrisă la utilizatoarele COC din cauza indicelui terapeutic îngust al acesteia. Levotiroxină Tratamentul cu estrogeni poate avea ca rezultat reducerea concentrației plasmatice de tiroxină liberă și creșterea TSH la femeile cu hipotiroidie la care se administrează tratament cu levotiroxină. Administrarea concomitentă poate fi efectuată cu ajustarea dozei. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Sarcina trebuie exclusă înainte de începerea contracepţiei cu Milligest. Dacă sarcina apare în timpul utilizării, contracepţia hormonală trebuie întreruptă imediat. Milligest este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.4). Riscul crescut de TEV trebuie luat în considerare la reînceperea utilizării Milligest în perioada post partum (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Alăptarea Contracepţia hormonală nu este recomandată în cursul alăptării întrucât utilizarea acestora poate reduce cantitatea şi poate schimba compoziţia laptelui matern. Cantităţi mici de substanţe active se secretă în laptele matern. Mamele pot fi sfătuite ca în această perioadă să folosească contraceptive hormonale pe bază de progesteron. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Milligest nu are influenţe adverse asupra abilităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse adenoame hepatice; carcinoame hepatocelulare. urticarie; agravare a simptomelor angioedemului ereditar sau dobândit; exacerbări ale LES. Infecţii şi infestări: − candidoze vaginale. Tulburări ale sistemului imunitar: − − − Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi): − − Tulburări psihice: − stări depresive; − influență asupra libidoului. Tulburări ale sistemului nervos: − − Tulburări oculare: − − − Tulburări vasculare: − Tulburări gastro-intestinale: − greaţă şi vărsături; disconfort la purtarea lentilelor de contact; nevrite optice; tromboze vasculare retiniene. cefalee; exacerbări ale coreei. rar: tromboembolism venos sau arterial. 12 boli ale vezicii biliare; hepatită; icter. sensibilitate a sânilor; modificări ale secreţiei vaginale; hemoragie intermenstruală; tulburări menstruale. iritaţii cutanate; cloasmă (este recomandată evitarea expunerii la soare); alopecie; acnee; eritem multiform; hirsutism. − diaree; − dureri abdominale; − pancreatite. Tulburări hepatobiliare: − − − Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: − − − − − − Tulburări ale aparatului genital şi sânului: − − − − Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: − − − − − Investigaţii diagnostice: − − − − − − − − − − indispoziţie; fatigabilitate; modificări ale apetitului alimentar; fluctuaţii ale greutăţii corporale; edeme. scădere a toleranţei la glucoză; hipertrigliceridemie; hiperglicemie; modificarea nivelului seric al enzimelor hepatice; modificarea testelor renale, glandei tiroide, glandelor adrenale; modificarea nivelului proteinelor plasmatice; modificarea nivelului lipidelor/fracţiunilor lipoproteice; modificarea nivelului carbohidraţilor; modificarea parametrilor de coagulare şi fibrinoliză; creşterea tensiunii arteriale. Modificări ale ciclului menstrual 1. 2. Reducerea fluxului menstrual: nu este o modificare anormală şi poate fi anticipată la unele categorii de paciente. Ea poate avea beneficii la femeile care anterior aveau menstre foarte abundente. Lipsa unei menstruaţii: În unele cazuri sângerarea la oprirea tratamentului poate să nu apară deloc. Dacă medicamentul a fost luat corect, probabilitatea unei sarcini este mică. Dacă totuşi sângerarea de la oprirea medicaţiei nu apare nici la sfârşitul celei de-a doua cutii, posibilitatea unei sarcini trebuie exclusă înainte de începerea celei de-a treia cutii. Sângerări intermenstruale: În cursul primelor serii de tratament pot apare episoade de sângerare de la „câteva picături” până la „sângerare abundentă” şi de obicei dispar spontan. Tratamentul trebuie continuat chiar dacă apar aceste sângerări. În cazul în care aceste sângerări persistă este recomandată excluderea unei cauze organice de sângerare, uneori prin chiuretaj. Această recomandare se aplică şi în cazul unor sângerări mai mici dar care apar neregulat de-a lungul mai multor serii de tratament sau după o lungă perioadă de utilizare a contraceptivelor hormonale. Descrierea reacţiilor adverse selectate S-a observat un risc crescut de evenimente trombotice şi tromboembolice arteriale şi venoase, inclusiv 13 infarct miocardic, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, tromboză venoasă şi embolie pulmonară la femeile care utilizează CHC, prezentate mai detaliat la pct. 4.4. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Manifestările potenţiale ale supradozei includ greaţă şi vărsături, ca şi sângerări vaginale la întreruperea tratamentului. Nu este disponibil niciun antidot; tratamentul va fi simptomatic. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Contraceptive hormonale sistemice, progesteroni şi estrogeni în combinaţii secvenţiale, codul ATC: G03AB06. Contraceptivele hormonale combinate acţionează prin inhibarea gonadotropinelor. Efectul principal este suprimarea ovulaţiei; totuşi, la efectul contraceptiv contribuie şi alţi factori, cum ar fi modificările mucoasei cervicale (care constituie o barieră a spermei) şi a endometrului (care nu mai este receptiv la implantare). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Gestoden Absorbţie Gestodenul administrat pe cale orală este absorbit din tractul gastro-intestinal rapid şi aproape complet. Biodisponibilitatea acestuia este mare (aproximativ 100%). Concentraţia plasmatică ajunge la 19 g/l după 30 de minute. Distribuţie Gestodenul este fixat de albumina serică şi de hormonul sexual ce fixează globulina (SHBG). Proporţia de steroizi liberi este doar de 0,5 până la 1%. 75 până la 87 la sută din cantitatea absorbită este fixată în mod specific de SHBG. Creşterea nivelelor de SHBG (indusă de etinilestradiol) influenţează nivelele serice de gestoden şi, la rândul său, acest lucru are ca rezultat creşterea fracţiei de fixare a SHBG, împreună cu diminuarea fracţiei de fixare a albuminei. Volumul aparent al distribuţiei este de 17 până la 19 litri. Metabolizare Gestodenul este metabolizat complet prin căile cunoscute ale metabolismului steroizilor. Eliminare Gestodenul este eliminat la 0,01 l/oră/kg. Scăderea concentraţiei serice de gestoden urmează un model bifazic; timpul de înjumătăţire al celei de-a doua faze este de aproximativ 20 până la 22 de ore. Din urină şi bilă sunt recuperaţi doar metaboliţii (în 6 până la 4 rate). Timpul de înjumătăţire prin eliminare a metaboliţilor este de aproximativ 24 de ore. Etinilestradiol (EE) 14 Absorbţie EE administrat oral este absorbit rapid şi aproape complet. Biodisponibilitatea sa absolută este de doar 38 până la 48%, datorită conjugării presistemice şi metabolismului presistemic. Distribuţie EE este fixat puternic însă neselectiv de albumina serică (aprox. 98,5%). EE induce ridicarea nivelului SHBG. Volumul său aparent de distribuţie este de 2 până la 4 l/kg în medie. Metabolizare EE se supune unei conjugări presistemice prin metabolismul de Fază I în peretele intestinal şi metabolismul de Faza a II-a (conjugare) în ficat. Metaboliţii majori de Faza I includ 2-OH-EE şi 2- methoxy-EE. Atât EE nativ cât şi metaboliţii săi de Faza I se supun circulaţiei enterohepatice (cum ar fi sulfaţii şi conjugarea glucuronidelor) şi eliminării biliare. Timpul de înjumătăţire prin eliminare este de 26±6.8 ore. Eliminare Nivelele serice de etinilestradiol scad în două faze. Se elimină doar ca metaboliţi în urină şi în bilă (într-o rată de 2 la 3). 5.3 Date preclinice de siguranţă Studiile care evaluează tolerabilitatea sistemică a dozelor repetate nu au arătat efecte care ar duce la riscuri neaşteptate în cursul utilizării terapeutice umane. Studiile de toxicitate pe termen lung nu au demonstrat o acţiune cancerigenă. Cu toate acestea, steroizii sexuali sunt cunoscuţi că facilitează creşterea anumitor tumori dependente de hormoni. Aşa cum se demonstrează prin experimentele animale care evaluează caracterul embriotoxic şi teratogen al etinilestradiolului, prin analiza fertilităţii femelelor, dezvoltării fetale, lactaţiei şi reproducerii, utilizarea terapeutică umană a dozelor recomandate nu va induce efecte dăunătoare. Ocazional, Milligest ar putea fi utilizat în mod inadvertent pe parcursul stadiului primar al sarcinii. În acest caz, utilizarea acestuia trebuie să fie întreruptă imediat. Studiile in vitro şi in vivo realizate cu etinilestradiol şi gestoden nu au prezentat efecte mutagene. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Drajeuri portocaliu deschis, faza I: Edetat de sodiu şi calciu, stearat de magneziu, dioxid de siliciu coloidal anhidru, povidonă, amidon de porumb, lactoză monohidrat (37,18 mg), oxid galben de fer (E 172), dioxid de titan (E 171), macrogol 6000, talc, carbonat de calciu, zahăr. Drajeuri albe, faza II: Edetat de sodiu şi calciu, stearat de magneziu, dioxid de siliciu coloidal anhidru, povidonă, amidon de porumb, lactoză monohidrat (37,15 mg), dioxid de titan (E 171), macrogol 6000, talc, carbonat de calciu, zahăr. Drajeuri verde deschis, faza III: Edetat de sodiu şi calciu, stearat de magneziu, dioxid de siliciu coloidal anhidru, povidonă, amidon de porumb, lactoză monohidrat (37,13 mg), sepisperse AS 3199 verde (indigocarmin (E 132), galben de chinolonă (E 104), dioxid de titan (E 171)), dioxid de titan (E 171), macrogol 6000, talc, carbonat de calciu, zahăr. 15 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25 °C, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajulului Milligest, drajeuri Cutie cu un blister din Al-PVC/PVDC a 6 drajeuri faza I, 5 drajeuri faza II, 10 drajeuri faza III. Fiecare blister este inclus într-o pungă din PET/Al/PEJD. Cutie cu 3 blistere din Al-PVC/PVDC a câte 6 drajeuri faza 1, 5 drajeuri faza II, 10 drajeuri faza III. Fiecare blister este inclus într-o pungă din PET/Al/PEJD. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Gedeon Richter Plc. Gyömrői út. 19-21 1103 Budapesta, Ungaria 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 12442/2019/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Decembrie 2006 Data ultimei reînnoiri a autorizației: Septembrie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iunie 2025 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. 16