AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12839/2019/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI LINISAN 20 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine citalopram 20 mg, sub formă de bromhidrat de citalopram 24,98 mg. Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 23,10 mg per comprimat filmat. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare albă, marcate cu „N 34” pe una dintre feţe. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Linisan este indicat în tratamentul depresiei în faza iniţială şi pentru menţinerea terapiei în cazul existenţei unui potenţial de recidivă sau recurenţă a bolii. Linisan este indicat, de asemenea, în tratamentul tulburărilor de panică cu sau fără agorafobie. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Depresie Doza recomandată este de 20 mg citalopram pe zi. În general, ameliorarea stării pacientului începe după două până la patru săptămâni de tratament. Similar celorlalte medicamente antidepresive, dozele trebuie revizuite şi ajustate, dacă este necesar, la 3-4 săptămâni de la iniţierea tratamentului precum şi ulterior, conform evaluării clinice. Cu toate că la doze mai mari poate creşte riscul de reacţii adverse, la unii pacienţi care prezintă un răspuns insuficient după câteva săptămâni de tratament cu doza recomandată, poate fi benefică o creştere gradată a dozelor cu câte 20 mg, până la maxim 40 mg citalopram pe zi (vezi pct. 5.1). Ajustarea dozelor va fi făcută cu atenţie, pe baza evaluării clinice individuale, astfel încât tratamentul să fie menţinut la doza minimă eficace. Tratamentul antidepresiv trebuie urmat pentru o perioadă suficient de lungă, de cel puţin 6 luni, pentru a asigura dispariţia completă a simptomatologiei. Tulburări de panică 1 Doza zilnică recomandată este de 20-30 mg citalopram. Tratamentul se începe cu o doză zilnică de 10 mg în prima săptămână, apoi doza se creşte treptat, cu câte 10 mg, în funcţie de răspunsul pacientului, până la doza recomandată. Începerea tratamentului cu o doză mai mică este recomandată pentru a minimaliza înrăutăţirea potenţială a simptomelor de panică, care, în general, apare în faza iniţială a tratamentului. Cu toate că la doze mai mari poate creşte riscul de reacţii adverse, la unii pacienţi care prezintă un răspuns insuficient după câteva săptămâni de tratament cu doza recomandată, poate fi benefică o creştere treptată a dozelor până la maxim 40 mg citalopram pe zi (vezi pct. 5.1). Ajustarea dozelor va fi făcută cu atenţie, pe baza evaluării clinice individuale, astfel încât tratamentul să fie menţinut la doza minimă eficace. Tratamentul împotriva tulburărilor de panică trebuie urmat pentru o perioadă de câteva luni sau chiar mai lungă, pentru a asigura dispariţia completă a simptomatologiei. Copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani) Citalopramul nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 4.4). Vârstnici (cu vârsta peste 65 de ani) Doza inițială la vârstnici este jumătate din doza recomandată, de obicei de 10 mg pe zi. Doza maximă recomandată pentru vârstnici este de 20 mg pe zi. Insuficienţă renală Ajustarea dozei nu este necesară în cazul insuficienţei renale uşoare sau moderate. Se recomandă prudență la pacienții cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min) (vezi pct. 5.2). Insuficiență hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată se recomandă o doză iniţială de 10 mg pe zi în primele două săptămâni de tratament. În funcţie de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi crescută la 20 mg pe zi. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă precauţie şi o atenţie deosebită la stabilirea treptată a dozei (vezi pct. 5.2). Fenomenul de sevraj observat la întreruperea tratamentului Trebuie evitată întreruperea bruscă a tratamentului. Dozele de citalopram trebuie reduse treptat, pe o perioadă de cel puţin una - două săptămâni, pentru a reduce riscul reacţiilor de sevraj (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Dacă după reducerea dozelor sau întreruperea tratamentului apar simptome intolerabile, trebuie luată în considerare revenirea la dozele administrate anterior. Ulterior, medicul poate continua reducerea dozelor, dar într-un ritm mai lent. Mod de administrare Linisan trebuie administrat într-o singură priză, o dată pe zi. Comprimatele pot fi luate cu o cantitate suficientă de apă, în orice moment al zilei, indiferent de orarul meselor. 4.3 Contraindicaţii - - - Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1. Insuficiență renală severă cu clearance-ul creatininei mai mic de 20 ml/min, în absența datelor. Administrare concomitentă cu inhibitori de monoaminooxidază (IMAO), inclusiv selegilină, în doză de peste 10 mg pe zi; s-au raportat reacţii severe, uneori letale, la pacienţii trataţi cu ISRS în asociere cu antidepresive IMAO, inclusiv IMAO selectivi, ireversibili (selegilina) şi reversibili (moclobemida), precum şi la pacienţii care au întrerupt recent terapia cu un ISRS şi au început un tratament cu IMAO (vezi pct. 4.5). Citalopramul nu trebuie administrat timp de 14 zile după întreruperea tratamentului cu un IMAO ireversibil sau în perioada specificată în RCP-ul IMAO reversibil după întreruperea tratamentului cu un IMAO reversibil. Intervalul 2 între întreruperea tratamentului cu citalopram şi începerea tratamentului cu un IMAO ireversibil sau reversibil trebuie să fie de cel puţin 7 zile. Administrare concomitentă cu pimozidă (vezi pct. 4.5). Citalopramul este contraindicat la pacienţii diagnosticaţi cu interval QT prelungit sau la cei cu sindrom de interval QT prelungit congenital. Este contraindicată administrarea concomitentă de citalopram cu medicamente care sunt cunoscute că prelungesc intervalul QT (vezi pct. 4.5). - - - 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Suicid/ideaţie suicidară sau agravare a stării clinice Depresia se asociază cu creşterea riscului de ideaţie suicidară, auto-vătămare şi suicid (evenimente legate de suicid). Riscul se menţine până la apariţia unor semne consistente de remisiune. Dată fiind posibilitatea ca situaţia să nu se amelioreze în primele săptămâni de tratament, pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape, până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică generală demonstrează că riscul de suicid se poate accentua în primele faze ale recuperării. Există şi alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie medicamentul Linisan şi care se pot şi ele asocia cu risc crescut de apariţie a unor evenimente legate de suicid. În plus, astfel de afecţiuni pot co-exista cu tulburări depresive majore şi din această cauză tratamentul pacienţilor cu alte afecţiuni psihice trebuie să respecte aceleaşi precauţii ca şi în cazul tratamentului pacienţilor cu tulburare depresivă majoră. Este cunoscut faptul că pacienţii cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei cu manifestări semnificative de ideaţie suicidară anterior iniţierii tratamentului, prezintă un risc mai accentuat de ideaţie suicidară sau tentativă de suicid, trebuind să fie monitorizaţi cu atenţie pe parcursul tratamentului. Rezultatele unei meta-analize a anumitor studii clinice controlate cu placebo efectuate cu medicamente antidepresive la pacienţii adulţi, au arătat existenţa unui risc accentuat de comportament suicidar în cazul medicamentelor antidepresive, comparativ cu placebo la pacienţii cu vârsta sub 25 de ani. Terapia medicamentoasă a pacienţilor, şi mai ales a celor aflaţi în situaţie de risc accentuat, trebuie să fie însoţită de supraveghere atentă, cu precădere în etapele incipiente ale tratamentului şi după modificarea dozelor. Pacienţilor (şi celor care îi îngrijesc) trebuie să li se atragă atenţia cu privire la necesitatea monitorizării oricărei agravări a stării clinice, a apariţiei oricărui comportament suicidar sau ideaţii suicidare precum şi la obligaţia de solicitare a sfatului medicului imediat după apariţia unor astfel de simptome. Vârstnici, pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală În cazul tratamentului pacienţilor vârstnici, pacienților cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min) sau cu insuficiență hepatică se recomandă precauţie (vezi pct. 4.2). Utilizarea la copii și adolescenţi cu vârsta sub 18 ani Linisan nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. În studiile clinice, la copiii şi adolescenţii trataţi cu antidepresive, în comparaţie cu cei la care s-a administrat placebo, s-au observat mai frecvent comportamente suicidare (tentative de suicid şi gânduri suicidare) şi ostilitate (predominant agresivitate, comportament opoziţional şi furie). Dacă, pe baza necesităţii clinice, se ia totuşi decizia de a iniţia tratamentul, pacientul trebuie monitorizat atent pentru a se observa apariţia simptomelor suicidare. Adiţional, lipsesc datele de siguranţă pe termen lung la copii şi adolescenţi cu privire la creşterea, maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi comportamentală. Sindromul serotoninergic În cazuri rare, sindromul serotoninergic, o afecțiune care poate pune viața în pericol, a fost raportat la pacienţi care au utilizat ISRS concomitent cu medicamente serotoninergice (vezi pct. 4.5). Apariţia unei asocieri de simptome, cum sunt agitaţie, tremor, mioclonii, hipertermie, modificări ale stării psihice, instabilitate autonomă, tulburări neuromusculare și simptome gastrointestinale poate indica 3 dezvoltarea sindromului serotoninergic. În cazul în care apare această simptomatologie, tratamentul cu citalopram trebuie întrerupt imediat şi trebuie iniţiat un tratament simptomatic. Medicamente serotoninergice Se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente de citalopram cu medicamente cu efecte serotoninergice, precum sumatriptan sau alţi triptani, tramadol, buprenorfină (sau asocierea acesteia cu naloxonă) şi triptofan. Dacă tratamentul concomitent este impus de starea clinică, se recomandă monitorizarea cu atenție a pacientului, în special la inițierea tratamentului și la creșterea dozelor. Hiponatremie În cursul utilizării ISRS s-a raportat rar hiponatremie, determinată probabil de secreţia inadecvată de hormon antidiuretic (ADH), fenomen reversibil la întreruperea tratamentului. Aceasta dispare de obicei, după întreruperea tratamentului. Se pare că în special pacienţii vârstnici de sex feminin constituie un grup de risc. Diabet zaharat La pacienții cu diabet zaharat, tratamentul cu un ISRS poate să modifice controlul glicemiei, pe baza îmbunătăţirii simptomelor depresive. Poate fi necesară ajustarea dozelor de insulină şi/sau hipoglicemiante orale. Convulsii Convulsiile constituie un risc potenţial al medicamentelor antidepresive. Tratamentul trebuie întrerupt dacă apar convulsii. Administrarea de citalopram trebuie evitată la pacienţii cu epilepsie nestabilizată terapeutic iar pacienții cu epilepsie controlată trebuie monitorizaţi strict. Tratamentul cu citalopram trebuie întrerupt dacă frecvenţa convulsiilor creşte. Terapie electroconvulsivantă (TEC) Există o experienţă clinică limitată în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de citalopram cu TEC, de aceea se recomandă prudenţă. Manie O fază maniacală poate apărea la pacienții cu tulburare bipolară. Tratamentul cu citalopram trebuie întrerupt la pacienţii care intră în fază maniacală. Psihoză La pacienții cu psihoze care prezintă episoade depresive, simptomele psihotice se pot intensifica în cursul tratamentului cu citalopram. Hemoragii Au fost raportate cazuri de prelungire a timpului de sângerare și/sau sângerări cutanate anormale, cum ar fi echimoze, hemoragii ginecologice, hemoragii gastro-intestinale și alte hemoragii cutanate sau la nivelul mucoaselor la administrarea cu ISRS (vezi pct. 4.8). Se recomandă prudenţă la pacienţii trataţi cu ISRS, îndeosebi dacă se administrează concomitent cu medicamente care sunt cunoscute că afectează funcţia plachetară sau alte substanțe active care pot crește riscul de hemoragie, precum şi la pacienţii cu antecedente de tulburări de sângerare (vezi pct. 4.5). ISRS/ISRN pot crește riscul de hemoragie postpartum (vezi pct. 4.6, 4.8). Sunătoare (Hypericum perforatum) Reacțiile adverse pot să apară mai frecvent la administrarea concomitentă de citalopram cu preparate din plante care conțin sunătoare (Hypericum perforatum). Prin urmare, citalopram și preparatele de sunătoare nu trebuie administrate concomitent (vezi pct. 4.5). Neuroleptice 4 Experienţa cu citalopram nu a demonstrat interacţiuni relevante clinic cu neurolepticele. Ca şi în cazul altor ISRS, nu trebuie exclusă posibilitatea unei interacţiuni farmacodinamice (vezi pct. 4.5). Prelungire a intervalului QT S-a constatat că citalopramul determină prelungirea intervalului QT, în funcţie de doză. Cazuri de prelungire a intervalului QT şi de aritmie ventriculară, incluzând torsada vârfurilor, au fost raportate în perioada de după punerea pe piaţă, predominant la pacienţi de sex feminin cu hipopotasemie sau cu prelungire a intervalului QT preexistentă sau cu alte afecţiuni cardiace (vezi pct. 4.3, 4.5, 4.8, 4.9, şi 5.1). Se recomandă prudenţă la pacienţii cu bradicardie semnificativă sau la pacienţii cu infarct miocardic acut recent sau cu insuficienţă cardiacă decompensată. Tulburările electrolitice, cum sunt hipopotasemia şi hipomagneziemia, cresc riscul de aritmii maligne şi, ca urmare, aceste tulburări trebuie corectate înaintea iniţierii tratamentului cu citalopram. Dacă pacienţii cu afecţiune cardiacă stabilizată din punct de vedere clinic sunt trataţi cu citalopram, trebuie luată în considerare efectuarea unei ECG înainte de începerea tratamentului. Dacă pe parcursul tratamentului cu citalopram apar semne de aritmie cardiacă, tratamentul cu citalopram trebuie întrerupt şi trebuie efectuată o ECG. Anxietate paradoxală Unii pacienţi cu tulburări de panică pot prezenta accentuarea simptomelor de anxietate la începutul tratamentului cu antidepresive. De regulă, această reacţie paradoxală se diminuează în decurs de două săptămâni de tratament continuu. Iniţierea tratamentului cu o doză scăzută reduce probabilitatea apariţiei acestui efect (a se vedea pct. 4.2). Glaucom cu unghi închis Medicamentele ISRS, incluzând citalopram, pot avea un efect asupra dimensiunilor pupilei, determinând midriază. Acest efect midriatic are potenţialul de a îngusta unghiul irido-corneean al globului ocular, provocând creşterea presiunii intraoculare şi glaucom cu unghi închis, în special la pacienţii cu predispoziţie. Prin urmare, Linisan trebuie utilizat cu precauţie în cazul pacienţilor cu glaucom cu unghi închis sau cu antecedente de glaucom. Acatizie/agitaţie psihomotorie Utilizarea de ISRS/INSRS a fost asociată cu apariţia acatiziei, caracterizată printr-o stare de nelinişte subiectiv neplăcută sau supărătoare, şi o nevoie de mişcare, adeseori asociată cu incapacitatea de a sta aşezat sau de a sta liniştit. Cel mai adesea aceasta apare în primele săptămâni de tratament. La pacienţii la care apar aceste simptome, creşterea dozei poate fi nocivă. Disfuncție sexuală Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)/inhibitorii recaptării serotoninei și noradrenalinei (IRSN) pot cauza simptome de disfuncție sexuală (vezi pct. 4.8). Au existat raportări privind disfuncția sexuală de lungă durată, în care simptomele s-au menținut în pofida întreruperii administrării ISRS/IRSN. Fenomen de sevraj observat la întreruperea tratamentului Apariţia simptomelor de sevraj la încetarea tratamentului este frecvent întâlnită, în special dacă întreruperea tratamentului se face brusc (vezi pct. 4.8). Într-un studiu clinic de prevenire a recurenței cu citalopram, evenimentele adverse observate la întreruperea tratamentului au apărut la aproximativ 40% dintre pacienţi, față de 20% la pacienții care au continuat tratamentul cu citalopram. Riscul de apariţie a simptomelor de sevraj poate depinde de mai mulţi factori, inclusiv durata tratamentului, doza şi ritmul de reducere a dozei. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent sunt: ameţeli, tulburări senzoriale (inclusiv parestezii și senzații de șoc electric), tulburări de somn (incluzând insomnie şi vise intense), agitaţie sau anxietate, greaţă şi/sau vărsături, tremor, confuzie, transpiraţii, cefalee, diaree, palpitaţii, instabilitate emoţională, iritabilitate şi tulburări de vedere. În 5 general, aceste simptome (vezi pct. 4.8) sunt de intensitate redusă până la moderată, dar pot fi severe la unii pacienţi. Ele apar de obicei în primele zile după întreruperea tratamentului, dar au fost raportate şi cazuri foarte rare în care asemenea simptome au apărut la pacienţi care au omis o doză în mod accidental. În general, aceste simptome au o evoluţie auto-limitativă şi dispar, de obicei, în decurs de 2 săptămâni, deşi la unele persoane ele pot persista mai mult timp (2-3 luni sau mai mult). Prin urmare, se recomandă ca întreruperea tratamentului cu citalopram să se facă prin reducerea treptată a dozei, pe o perioadă de câteva săptămâni sau luni, în funcţie de necesităţile pacientului (vezi pct. 4.2, secţiunea „Fenomenul de sevraj observat la întreruperea tratamentului”). Linisan conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament. Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Interacţiuni farmacodinamice Medicamentele care produc sindrom serotoninergic Aceste medicamente sunt reprezentate în principal de:  Linezolid;  Albastru de metilen;  Sunătoare;  Petidină și tramadol;  Majoritatea antidepresivelor;    Medicamente mixte (venlafaxină, milnacipran, sibutramină);  Medicamente cu alte indicații decât depresia (atomoxetină, duloxetină, oxitriptan);  Clasa de inhibitori ai recaptării serotoninei; Unele medicamente triciclice (clomipramină, amitriptilină, imipramină, trimipramină); IMAO neselectivi (iproniazidă) sau IMAO selectivi (moclobemidă). Sindromul serotoninergic se manifestă prin apariția (eventual bruscă) simultană sau secvențială a unui set de simptome care pot necesita spitalizare sau care pot pune viața în pericol. Aceste simptome includ: diaree, agitație extremă, confuzie, hipomanie, mioclonii, tremor, hiperreflexie, rigiditate, hiperactivitate, hipotensiune arterială sau hipertensiune arterială, tahicardie, frisoane, hipertermie, transpirație în exces, instabilitate neuro-vegetativă cu posibile fluctuaţii rapide ale semnelor vitale, care pot progresa către delir, eventual comă. Administrări concomitente contraindicate Inhibitori MAO Administrarea concomitentă a citalopramului cu inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) poate duce la reacții adverse severe, inclusiv sindrom serotoninergic (a se vedea pct. 4.3).Citalopramul nu trebuie administrat timp de 14 zile după întreruperea tratamentului cu un IMAO ireversibil sau în perioada specificată în RCP-ul IMAO reversibil după întreruperea tratamentului cu un IMAO reversibil. Intervalul între întreruperea tratamentului cu citalopram şi începerea tratamentului cu un IMAO ireversibil sau reversibil trebuie să fie de cel puţin 7 zile. Medicamente care prelungesc intervalul QT Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile farmacocinetice şi farmacodinamice între citalopram şi alte medicamente care prelungesc intervalul QT. Nu se poate exclude prezenţa unui efect cumulativ al citalopramului administrat concomitent cu aceste medicamente. Prin urmare, este contraindicată administrarea concomitentă de citalopram cu alte medicamente care prelungesc intervalul QT, cum sunt antiaritmice din clasa IA şi clasa III, antipsihotice (de exemplu, derivaţii fenotiazinici, pimozidă, haloperidol), antidepresive triciclice, anumite medicamente antimicrobiene (de exemplu, 6 sparfloxacina, moxifloxacina, eritromicina i.v., pentamidina, medicamentele antimalarice, în special halofantrina), anumite antihistaminice (astemizol, mizolastină). Pimozidă Administrarea concomitentă a unei doze unice de pimozidă de 2 mg la subiecţii trataţi cu citalopram racemic într-o doză zilnică de 40 mg, timp de 11 zile, a determinat o creştere pe parcursul studiului, deşi nu în mod constant, a ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) şi a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) ale pimozidei. Administrarea concomitentă de pimozidă cu citalopram a avut ca rezultat prelungirea intervalului QT cu aproximativ 10 msec. Din cauza interacţiunii observate cu doză mică de pimozidă, administrarea concomitentă a citalopramului cu pimozidă este contraindicată. Risc crescut de aritmie ventriculară, incluzând torsada vârfurilor. Administrări concomitente care necesită precauţii la utilizare Alcool Nu este de aşteptat nicio interacţiune de natură farmacodinamică sau farmacocinetică între citalopram şi alcoolul etilic. Cu toate acestea, utilizarea concomitentă de citalopram cu alcool nu este recomandată. Hemoragii Se recomandă prudență la pacienţii tratați concomitent cu anticoagulante, medicamente care afectează funcția plachetară, cum ar fi medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), acid acetilsalicilic, dipiridamol și ticlopidină sau alte medicamente (de exemplu, antipsihotice atipice, fenotiazine, antidepresive triciclice) care pot crește riscul de hemoragie (vezi pct. 4.4). Anticoagulante orale Administrarea concomitentă de citalopram şi anticoagulante orale creşte riscul de hemoragie. Se recomandă monitorizarea INR şi a timpului de protrombină. Poate fi necesară ajustarea dozei sau întreruperea administrării anticoagulantelor orale în timpul tratamentului cu citalopram. Terapie electroconvulsivantă (TEC) Nu există studii clinice care să stabilească riscurile sau beneficiile utilizării concomitente a terapiei electroconvulsivante (TEC) și a citalopramului (vezi pct. 4.4). Medicamente serotoninergice Administrarea concomitentă cu medicamente serotoninergice (de exemplu, tramadol, sumatriptan) poate duce la o intensificare a efectelor asociate 5-HT. Până când nu sunt disponibile informații suplimentare, utilizarea concomitentă a citalopramului și a agoniștilor 5-HT, cum ar fi sumatriptan și alți triptani, nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Buprenorfină (sau asocierea acesteia cu naloxonă) Atunci când este administrat concomitent cu buprenorfina (sau asocierea acesteia cu naloxonă), Linisan trebuie utilizat cu prudență deoarece riscul de apariție a sindromului serotoninergic, o afecțiune care poate pune viața în pericol, este crescut (vezi pct. 4.4). Litiu şi triptofan Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice în studiile clinice în care citalopramul a fost administrat concomitent cu litiu. Totuşi au fost raportate efecte crescute ale litiului şi triptofanului atunci când sunt administrate concomitent cu ISRS. În consecinţă utilizarea concomitentă a citalopramului cu aceste medicamente trebuie făcută cu prudenţă. Monitorizarea de rutină a litemiei trebuie să fie continuată ca de obicei. Sunătoare (Hypericum perforatum) Utilizarea concomitentă a ISRS cu preparate din plante medicinale care conţin sunătoare (Hypericum perforatum), poate duce la creşterea incidenţei reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4). Interacțiunile farmacocinetice nu au fost investigate. 7 Medicamente care induc hipopotasemie/hipomagneziemie Se recomandă precauție în timpul utilizării concomitente de medicamente care induc hipopotasemie/hipomagneziemie. Medicamente care scad pragul convulsivant ISRS pot să determine scăderea pragului convulsivant. Sunt necesare precauţii la utilizarea concomitentă a altor medicamente care pot să determine scăderea pragului convulsivant (de exemplu, antidepresive (antidepresive triciclice, ISRS), neuroleptice (fenotiazine, tioxantene şi butirofenone), meflochină, bupropionă şi tramadol. Antidepresive imipraminice În cazul administrării concomitente de antidepresive imipraminice cu citalopram s-a observat o creștere a concentrațiilor plasmatice ale antidepresivelor imipraminice, cu risc de convulsii și frecvență crescută a evenimentelor adverse. Poate fi necesară o monitorizare clinică atentă și, la nevoie, ajustarea dozei. Administrări concomitente care trebuie luate în considerare IMAO-B (rasagilină, selegilină) Risc de dezvoltare a sindromului serotoninergic. Un studiu de interacțiune farmacocinetică/farmacodinamică cu administrare concomitentă de citalopram (20 mg/zi) și selegilină (10 mg/zi) nu a demonstrat nici o interacțiune relevantă clinic. Administrarea concomitentă a citalopramului cu selegilină în doze de peste 10 mg/zi este contraindicată. Alte medicamente cu efect de reducere a natremiei Risc crescut de hiponatremie. Ciproheptadină Risc de scădere a eficacității medicamentului antidepresiv. Tramadol Risc de convulsii și/sau de sindrom serotonininergic. Triptani (almotriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan, zolmitriptan) Risc potențial de hipertensiune arterială, vasoconstricție arterială, coronariană sau sindrom serotoninergic. Interacţiuni farmacocinetice Metabolizarea citalopramului la demetilcitalopram este mediată de izoenzimele CYP2C19 (aproximativ 38%), CYP3A4 (aproximativ 31%) și CYP2D6 (aproximativ 31%) din sistemul citocromului P450. Faptul că citalopramul este metabolizat de mai mult de un CYP înseamnă că inhibarea metabolizării sale este mai puțin probabilă, deoarece inhibarea unei enzime poate fi compensată de o altă enzimă. De aceea, administrarea concomitentă de citalopram cu alte medicamente are o probabilitate foarte scăzută de a produce interacțiuni farmacocinetice în practica clinică. Alimente Absorbția și alte proprietăți farmacocinetice ale citalopramului nu au fost raportate ca fiind afectate de alimente. Influenţa altor medicamente asupra farmacocineticii citalopramului Administrarea concomitentă cu ketoconazol (inhibitor puternic al CYP3A4) nu a modificat farmacocinetica citalopramului. 8 Nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice în studiile clinice în care citalopramul a fost administrat concomitent cu litiu. Cimetidină Cimetidina (un inhibitor puternic al CYP2D6, 3A4 și 1A2) a determinat o uşoară creştere a valorii medii a concentraţiei plasmatice a citalopramului la starea de echilibru. Se recomandă precauţie la administrarea concomitentă de citalopram cu cimetidină. Poate fi necesară ajustarea dozei. Trebuie acționat cu prudență la utilizarea concomitentă cu inhibitori CYP2C19 (de exemplu, omeprazol, esomeprazol, fluconazol, fluvoxamină, lansoprazol, ticlopidină) sau cimetidină. Poate fi necesară reducerea dozei de citalopram în urma monitorizării reacțiilor adverse pe durata tratamentului concomitent (vezi pct. 4.4). Efectul citalopramului asupra farmacocineticii altor medicamente Metoprolol Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică/farmacodinamică efectuat la voluntari sănătoşi, cărora li s-a administrat concomitent citalopram şi metoprolol (un substrat CYP2D6), s-a observat dublarea concentraţiei plasmatice de metoprolol, dar fără intensificarea semnificativă statistic a efectului metoprololului asupra tensiunii arteriale şi frecvenţei cardiace. Se recomandă precauţie la administrarea concomitentă de metoprolol cu citalopram. Poate fi necesară ajustarea dozei. Citalopramul și demetilcitalopramul sunt inhibitori nesemnificativi ai CYP2C9, CYP2E1 și CYP3A4 și numai inhibitori slabi ai CYP1A2, CYP2C19 și CYP2D6, în comparație cu alte ISRS stabilite ca fiind inhibitori puternici. Levomepromazină, digoxină, carbamazepină Nu au fost observate schimbări sau au fost observate doar modificări foarte mici din punct de vedere al importanței clinice atunci când citalopramul a fost administrat concomitent cu substraturi CYP1A2 (clozapină și teofilină), CYP2C9 (warfarină), CYP2C19 (imipramină și mefenitoină), CYP2D6 (sparteină, imipramină, amitriptilină, risperidonă) și CYP3A4 (warfarină, carbamazepină (și metabolitul său epoxi-carbamazepină) și triazolam). Nu au fost observate interacțiuni farmacocinetice între citalopram și levomepromazină sau digoxină (ceea ce indică faptul că citalopramul nu induce și nici nu inhibă glicoproteina P). Imipramină, desipramină Într-un studiu farmacocinetic s-a demonstrat că valorile concentrațiilor plasmatice ale citalopramului şi imipraminei nu au fost afectate, deşi concentrațiile plasmatice ale desipraminei, metabolitul principal al imipraminei, au crescut. În cazul administrării concomitente de desipramină cu citalopram s-a observat o creștere a concentrației plasmatice a desipraminei. Poate fi necesară o reducere a dozei de desipramină. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Datele observaționale indică un risc crescut (mai puțin decât dublu) de hemoragie postpartum în urma expunerii la ISRS/ISRN în luna premergătoare nașterii (vezi pct. 4.4, 4.8). Studiile la animale nu au relevat efecte teratogene. Datele publicate privind femeile gravide (peste 2500 de sarcini expuse) nu indică toxicitate feto/neonatală malformativă. Cu toate acestea, citalopramul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar și numai după evaluarea atentă a raportului risc/beneficiu terapeutic. 9 Nou-născuţii ale căror mame au utilizat tratament cu citalopram în fazele târzii ale sarcinii, în special în al treilea trimestru de sarcină, trebuie să fie supravegheaţi. În timpul sarcinii trebuie evitată întreruperea bruscă a tratamentului. În cazul administrării de ISRS/INRS femeilor gravide în ultima perioadă de sarcină, la nou-născut s-au raportat următorele simptome: detresă respiratorie, cianoză, apnee, convulsii, instabilitate termică, tulburări ale suptului, vărsături, hipoglicemie, hipertonie musculară, hipotonie musculară, hiperreflexie, tremor, nelinişte, iritabilitate, letargie, plâns prelungit, somnolenţă şi dificultăţi de adormire. Aceste simptome pot fi determinate fie de efectul serotoninergic, fie de sindromul de întrerupere a tratamentului. În majoritatea cazurilor complicaţiile survin imediat sau curând (<24 ore) după naştere. Date epidemiologice au sugerat faptul că utilizarea inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) în timpul sarcinii, în special în ultima parte a acesteia, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la nou-născut (HAPPN). Riscul constatat a fost de aproximativ 5 cazuri la 1000 de sarcini. În populaţia generală, apar 1-2 cazuri de HAPPN la 1000 de sarcini. Alăptarea Deși trecerea citalopramului în laptele matern este foarte scăzută, în absența datelor suficiente, se recomandă prudență în cazul administrării de citalopram în timpul alăptării. Fertilitatea Date provenite din studiile efectuate la animale au evidenţiat faptul că citalopramul poate afecta calitatea spermei (vezi pct. 5.3). Raportările de caz pentru unele ISRS au arătat că efectele asupra calităţii spermei la om sunt reversibile. Până în prezent, nu s-a observat un impact asupra fertilităţii la om. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Citalopramul are o influență minoră sau moderată asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Medicamentele psihoactive pot reduce capacitatea de a lua decizii și de a reacționa în caz de urgențe. Pacienții trebuie informați despre aceste efecte și trebuie avertizați despre posibilitatea afectării capacităţii lor de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse la citalopram sunt în general de intensitate moderată şi tranzitorii. Reacţiile adverse sunt mai evidente în prima sau în a doua săptămână de tratament şi, de obicei, se atenuează pe parcursul tratamentului. Următoarele reacţii adverse sunt dependente de doză: transpiraţie excesivă, xerostomie, insomnie, somnolenţă, diaree, greaţă şi fatigabilitate. Tabelul arată incidența reacţiilor adverse asociate cu ISRS şi/sau citalopram observate la ≥1% din pacienţi în cadrul studiilor dublu-orb placebo-controlate sau în perioada de după punerea pe piață. Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Aparate, sisteme şi organe Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cu frecvenţă necunoscută Trombocitopenie 1 0 Tulburări ale sistemului nervos Somnolenţă, insomnie, cefalee Aparate, sisteme şi organe Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări endocrine Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro- intestinale Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cu frecvenţă necunoscută Hipersensibilitate, reacţie anafilactică Secreţie inadecvată de hormon antidiuretic (ADH) Hiponatremie Hipopotasemie Creştere a apetitului alimentar, creştere a greutăţii corporale Agresivitate, depersonalizare, halucinaţii, manie Scădere a apetitului alimentar, scădere a greutăţii corporale Agitaţie, scădere a libidoului, anxietate, nervozitate, stări confuzive, anorgasmie (la femei), vise anormale Tremor, ameţeală, parestezie, tulburări de atenție Tinitus Sincopă Convulsii de tip grand mal, diskinezie, disgeuzie Midriază (care poate duce la glaucom acut cu unghi închis), vezi pct. 4.4 Bradicardie, tahicardie Atacuri de panică, bruxism, nelinişte, tulburări de somn, ideaţie suicidară şi comportament suicidar1 Convulsii, sindrom serotoninergic, tulburări extrapiramidale, acatizie, tulburări motorii Tulburări de vedere Prelungire a intervalului QT2, aritmie ventriculară, incluzând torsada vârfurilor Hipotensiune ortostatică Hemoragie gastro- intestinală (inclusiv hemoragie rectală) Căscat Epistaxis Xerostomie, greaţă Diaree, vărsături, constipație 1 1 Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cu frecvenţă necunoscută Hepatită Valori anormale ale testelor funcţiei hepatice Echimoză, angioedem Transpiraţii Prurit Mialgii, artralgii Urticarie, alopecie, erupţie cutanată tranzitorie, purpură, fotosensibilitate Retenţie urinară Menoragie Impotenţă, tulburări de ejaculare Fatigabilitate Edeme Febră Metroragie, priapism, galactoree (la bărbaţi), hemoragie postpartum3. Aparate, sisteme şi organe Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Numărul de pacienţi: citalopram/placebo = 1346/545 1În timpul sau la scurt timp după încetarea tratamentului cu citalopram, s-au raportat cazuri de ideaţie suicidară şi comportamente de tip suicidar (vezi pct. 4.4). 2Prelungirea intervalului QT În perioada de după punerea pe piață au fost raportate cazuri de prelungire a intervalului QT şi de aritmie ventriculară, inclusiv torsada vârfurilor, predominant la pacienţii de sex feminin, cu hipopotasemie, prelungire preexistentă a intervalului QT sau alte afecţiuni cardiace preexistente (vezi pct. 4.3, 4.5 şi 5.1). 3Acest eveniment a fost raportat pentru clasa terapeutică a ISRS/ISRN (vezi pct. 4.4, 4.6). În studiile clinice au mai fost raportate următoarele reacţii adverse: Foarte frecvente: cefalee, astenie, tulburări de somn. Frecvente: migrenă, constipaţie, palpitaţii, tulburări ale gustului, scădere a capacităţii de concentrare, amnezie, anorexie, apatie, dispepsie, durere abdominală, flatulenţă, salivare abundentă, rinită. Rare: creştere a libidoului, tuse, stare generală de rău şi fotosensibilitate. În monoterapie sau în cazul administrării concomitente cu alte medicamente psihotrope au mai fost raportate următoarele reacţii adverse: Rar: echimoze, sângerări ginecologice, sângerări gastro-intestinale sau alte sângerări cutanate sau la nivelul mucoaselor. Foarte rar: sindrom serotoninergic, atunci când citalopramul este administrat concomitent (vezi pct. 4.5). 1 2 În timpul tratamentului cu citalopram au fost raportate cazuri foarte rare de creștere a valorilor serice ale enzimelor hepatice și cazuri excepționale de hepatită citolitică, colestatică sau mixtă. Pe de altă parte, unele reacții adverse sunt legate de natura bolii depresive:  Încetare a inhibiției psihomotorii, cu risc suicidar;  Inversare a stării de spirit, cu apariția episoadelor maniacale;  Reactivare a delirului la subiecții psihotici;  Manifestări ale simptomelor anxietății paroxistice. Efecte de clasă Studiile epidemiologice efectuate în special la pacienţi cu vârsta ≥50 ani au arătat un risc crescut de fracturi osoase la pacienţii trataţi cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi antidepresive triciclice (ADTC). Mecanismul creşterii acestui risc este necunoscut. Simptome de sevraj observate la întreruperea tratamentului Apariţia fenomenului de sevraj la încetarea tratamentului este frecvent întâlnită, în special dacă întreruperea tratamentului se face brusc. Simptomele de sevraj cel mai frecvent raportate sunt: ameţeală, tulburări senzoriale (inclusiv parestezie), tulburări ale somnului (inclusiv insomnie şi vise intense), agitaţie sau anxietate, greaţă şi/sau vărsături, tremor, confuzie, transpiraţie, cefalee, diaree, palpitaţii, instabilitate emoţională, iritabilitate şi tulburări vizuale. În general, aceste simptome sunt de intensitate redusă până la moderată şi autorestrictive, dar la unii pacienţi pot fi severe şi/sau prelungite. Prin urmare, se recomandă ca întreruperea tratamentului cu citalopram să se facă prin reducerea treptată a dozei (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4). Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Toxicitate Datele clinice privind supradozajul cu citalopram sunt limitate și multe cazuri implică supradozaj concomitent cu alte medicamente/alcool. Au fost raportate cazuri letale de supradozaj cu citalopram administrat în monoterapie; în majoritatea cazurilor a fost implicat supradozaj şi cu alte medicamente, utilizate concomitent. Simptome Au fost raportate următoarele simptome în cazurile de supradozaj cu citalopram: convulsii, tahicardie, somnolență, prelungire a intervalului QT, comă, vărsături, tremor, hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, stop cardiac, greață, sindrom serotoninergic, agitație, bradicardie, amețeli, bloc de ramură, prelungire a complexului QRS, midriază, torsada vârfurilor, stupoare, transpirație, cianoză, hiperventilație, aritmie atrială și ventriculară. Tratament Nu există antidot specific pentru citalopram. Tratamentul trebuie să fie simptomatic și de susținere. Trebuie luate în considerare efectuarea de spălături gastrice şi utilizarea de cărbune activat, laxativ osmotic (cum ar fi sulfatul de sodiu). Dacă este afectată conștiența, pacientul trebuie intubat. Se recomandă monitorizarea cardiacă şi a semnelor vitale. În caz de supradozaj, este recomandată monitorizarea ECG la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă/bradiaritmie, la pacienţii care 1 3 utilizează concomitent medicamente ce prelungesc intervalul QT sau la pacienţii cu insuficienţă hepatică. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei, codul ATC: N06AB04. Citalopramul este un inhibitor puternic și foarte selectiv al recaptării serotoninei, cu efecte minime asupra recaptării noradrenalinei (NA), dopaminei (DA) şi a acidului gamma-aminobutiric (GABA). În cazul administrării citalopramului la şobolani pe termen lung (14 zile) nu a fost indusă toleranţa la inhibarea recaptării serotoninei (5-HT). Citalopramul este un amestec racemic (50/50) şi inhibarea recaptării de serotonină (5-HT) este determinată în principal de enantiomerul (S). Citalopramul nu are afinitate sau are afinitate foarte mică pentru receptorii serotoninergici 5-HT1A, 5- HT2, dopaminergici D1 şi D2, alfa 1-, alfa 2-, şi beta-adrenergici, histaminergici H1, GABA-ergici, colinergici muscarinici, benzodiazepinici şi opioizi. O serie de teste funcţionale efectuate in vitro pe organe izolate, precum şi testele funcţionale in vivo au confirmat o afinitate neglijabilă sau nulă pentru receptorii amintiţi. Lipsa activităţii asupra acestor receptori explică de ce reacţiile adverse obişnuite, precum xerostomia, tulburări ale vezicii urinare şi ale intestinului, vedere înceţoşată, sedarea, cardiotoxicitatea şi hipotensiunea ortostatică apar mai rar în cursul tratamentului cu citalopram. Se consideră că suprimarea somnului REM este un indice al activităţii antidepresive. La fel ca şi antidepresivele triciclice, alte ISRS şi IMAO, citalopramul suprimă somnul superficial REM şi creşte proporţia somnului profund cu unde lente. Deşi citalopramul nu se leagă de receptorii opioizi, potenţează efectul anti-nociceptiv al analgezicelor opioide uzuale. Metaboliţii principali ai citalopramului sunt, de asemenea, ISRS, chiar dacă selectivitatea şi efectele acestora sunt mai reduse decât cele ale citalopramului. Cu toate acestea, metaboliţii sunt mai selectivi decât mulţi dintre ISRS recenţi. Metaboliţii citalopramului nu participă la realizarea efectului antidepresiv. Citalopramul nu deteriorează funcţiile cognitive şi performanţa psihomotorie la om; are efecte sedative minime sau nule, atât la administrarea în monoterapie, cât şi în combinaţie cu alcoolul. Într-un studiu cu administrare de doză unică, citalopramul nu a redus salivaţia şi nu a influenţat semnificativ parametrii cardiovasculari în niciunul dintre studiile efectuate la voluntari sănătoşi. Citalopramul nu influenţează concentrațiile plasmatice ale prolactinei şi hormonului de creştere. Relaţia doză-răspuns Într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, care a evaluat ECG la subiecţi sănătoşi, modificarea faţă de valoarea iniţială a intervalului QTc (corecţia Fridericia) a fost de 7,5 msec (IÎ 90%: 5,9-9,1) la doza de 20 mg pe zi şi de 16,7 msec (IÎ 90 %: 15,0-18,4) la doza de 60 mg pe zi (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5, 4.8 şi 4.9). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Citalopramul se absoarbe rapid (valoarea medie a Tmax de aproximativ 4 ore), aproape complet şi independent de aportul alimentar. Biodisponibilitatea orală este de aproximativ 80%. 1 4 Distribuţie Volumul aparent de distribuţie al citalopramului (Vd)β este de aproximativ 12,3 l/kg. Citalopramul şi principalii săi metaboliţi se leagă în proporţie de mai puţin de 80% de proteinele plasmatice. Metabolizare Citalopramul este metabolizat în următorii compuşi activi: demetilcitalopram, didemetilcitalopram, citalopram-N-oxid şi derivatul inactiv deaminat al acidului propionic. Toţi metaboliţii activi sunt, de asemenea, ISRS, chiar dacă activitatea lor este mai redusă decât cea a citalopramului. Principala componentă plasmatică este reprezentată de citalopram în formă nemodificată. Eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 1,5 zile; clearance-ul sistemic plasmatic (Cls) este de aproximativ 0,33 l/min; clearance-ul plasmatic oral (Cloral) este de aproximativ 0,41 l/min. Citalopramul se elimină predominant (85%) pe cale hepatică, iar restul de 15% pe cale renală. Aproximativ 12% din doza zilnică se elimină prin urină sub formă de citalopram nemodificat. Clearance-ul hepatic (rezidual) este de aproximativ 0,35 l/min, iar clearance-ul renal este de aproximativ 0,068 l/min. Liniaritate Farmacocinetica este de tip liniar. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 1-2 săptămâni. După administrarea dozei zilnice de 40 mg, concentraţia plasmatică medie este de 250 nmol/l, cu valori cuprinse între 100 şi 500 nmol/l. Nu au fost demonstrate relaţii explicite între concentraţiile plasmatice ale citalopramului şi efectele terapeutice sau reacţiile adverse. Pacienţi vârstnici (cu vârsta peste 65 ani) Din cauza metabolismului mai lent, la pacienţii vârstnici s-au înregistrat timpi de înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai lungi şi valori mai mici ale clearance-ului. Pacienţi cu funcţie hepatică redusă Citalopramul se elimină mult mai lent la pacienţii cu funcţie hepatică redusă. Timpul de înjumătăţire plasmatică este aproximativ dublu, iar concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt aproximativ de două ori mai mari, comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală, după administrarea aceleiaşi doze. Pacienţi cu funcţie renală redusă Eliminarea citalopramului este mult mai lentă la pacienţii cu funcţie renală uşor sau moderat redusă, fără a fi influenţate semnificativ proprietăţile farmacocinetice. În acest moment lipsesc informaţiile referitoare la tratamentul cu citalopram la pacienţii cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei sub 20 ml/min). 5.3 Date preclinice de siguranţă Toxicitate acută Toxicitatea acută a citalopramului este scăzută. Toxicitate cronică În studiile de toxicitate cronică nu s-au făcut constatări care să influenţeze utilizarea terapeutică a citalopramului. Genotoxicitate, carcinogenitate Citalopramul nu are potenţial mutagen sau carcinogen. 1 5 Studiile efectuate la animale au arătat faptul că citalopramul nu are efecte teratogene. De asemenea, citalopramul nu are efecte asupra sarcinii sau perioadei perinatale. Cu toate acestea, concentrații foarte mici de citalopram sunt prezente în lapte (vezi pct. 4.6). Toxicitate asupra funcţiei de reproducere Date provenite din studiile efectuate la animale arată faptul că, la valori mult superioare expunerii la om, citalopramul determină o reducere a indicelui de fertilitate şi a indicelui de sarcină, scăderea numărului implantărilor embrionare precum şi prezenţa de spermatozoizi anormali. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Amidon de porumb Lactoză monohidrat 100 mesh Croscarmeloză sodică Glicerină Copovidonă Stearat de magneziu Celuloză microcristalină (PH 102) Film: Opadry white 02B28424, care conţine: Hipromeloză tip 2910 Dioxid de titan (E171) Macrogol 400 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25 °C, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Gedeon Richter România S.A. Str. Cuza Vodă Nr. 99-105, 540306 Târgu-Mureş, România 1 6 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 12839/2019/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Decembrie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Decembrie 2021 Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenției Naționale a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România: http://www.anm.ro/. 1 7