AUTORIZATIE DE PUNERE PE PIATĂ NR.7855/2006/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI MEDOCLAV 1000 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un comprimat filmat conţine amoxicilină 875 mg sub formă de amoxicilină trihidrat şi acid clavulanic 125 mg sub formă de clavulanat de potasiu. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat. Comprimate filmate, sub formă de capsule, biconvexe, de culoare albă 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Medoclav este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii bacteriene, la copii şi adulţi (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.1). • Sinuzită acută bacteriană (diagnosticată corespunzător) • Otită acută medie • Exacerbările acute ale bronşitei cronice (diagnosticate corespunzător) • Pneumonie extraspitalicească • Cistită • Pielonefrită • Infecţiile cutanate şi de ţesuturi moi, mai ales celulită, muşcăturile de animale, abcesele dentare severe cu celulită difuzantă. • Infecţii osoase şi articulare, mai ales osteomielită. Trebuie respectate recomandările oficiale referitoare la utilizarea adecvată a agenţilor antibacterieni. 4.2 Doze şi mod de administrare Dozele sunt exprimate raportat la conţinutul de amoxicilină/acid clavulanic, cu excepţia cazului în care dozele sunt declarate pe componente individuale. Selectarea dozei pentru tratamentul unui anumit tip de infecţie trebuie să ia în considerare: 1 • • • Agentul patogen implicat şi sensibilitatea probabilă la agenţii antibacterieni (vezi pct. 4.4) Severitatea şi localizarea infecţiei Vârsta, greutatea şi funcţia renală a pacientului, aşa cum este arătat mai jos. Utilizarea formelor alternative de condiţionare a Medoclav (de exemplu, a acelora care eliberează doze mai mari de amoxicilină şi/sau alte rapoarte amoxicilină/acid clavulanic) trebuie considerată ca necesară (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Pentru adulţi şi copii cu greutatea ≥ 40 kg, această formulare de Medoclav eliberează o doză totală zilnică de 1750 mg amoxicilină/250 mg acid clavulanic cu administrare de două ori pe zi şi 2625 mg amoxicilină/375 mg acid clavulanic cu administrare de trei ori pe zi, când este administrată conform recomandărilor de mai jos. Pentru copii cu greutatea < 40 kg, această formulare de Medoclav eliberează o doză totală zilnică de 1000-2800 mg amoxicilină/143-400 mg acid clavulanic, când este administrată conform recomandărilor de mai jos. Când se consideră că este necesară o doză zilnică mai mare de amoxicilină, se recomandă alegerea unei alte formulări de Medoclav, pentru a evita administrarea unei doze zilnice mari de acid clavulanic, fără ca aceasta să fie necesară (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Durata tratamentului trebuie să fie determinată de răspunsul clinic al pacientului. Unele infecţii (de exemplu, osteomielita) necesită perioade mai lungi de tratament. Tratamentul nu trebuie prelungit mai mult de 14 zile fără un control (vezi punctul 4.4 cu privire la tratamentul prelungit). Adulţi şi copii  40 kg Doze recomandate: doza standard (pentru toate indicaţiile) : 875 mg/125 mg de două ori pe zi; • • respiratorii inferioare şi infecţii ale tractului urinar): 875 mg/125 mg de trei ori pe zi. doză mai mare (în special pentru infecţii precum otită medie, sinuzită, infecţii ale căilor Copii < 40 kg Copiii pot fi trataţi cu Medoclav comprimate, suspensie sau plicuri pentru copii. Doze recomandate: • • 25 mg/3,6 mg/kg şi zi până la 45 mg/6,4 mg/kg şi zi în două prize; pentru unele infecţii (cum ar fi otită medie, sinuzită şi infecţii ale căilor respiratorii inferioare) se poate lua în considerare o doză de până la 70 mg/10 mg/kg şi zi în două prize. Nu sunt disponibile date clinice referitoare la dozele de Medoclav din formulările cu raport 7:1 mai mari de 45 mg/6,4 mg per kg şi zi la copiii cu vârsta sub 2 ani. Nu sunt disponibile date clinice referitoare la dozele de Medoclav din formulările cu raport 7:1 la pacienţii cu vârsta mai mică de 2 luni. Ca urmare, nu se pot face recomandări privind dozele la această grupă de pacienţi. Vârstnici Nu este considerată necesară ajustarea dozelor. 2 Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu clearance de creatinină (CrCl) mai mare de 30 ml/min. La pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min, nu este recomandată utilizarea formulărilor de Medoclav cu un raport amoxicilină–acid clavulanic de 7:1, deoarece nu sunt disponibile recomandări privind ajustarea dozelor. Insuficienţă hepatică A se administra cu prudenţă şi a se monitoriza funcţia hepatică la intervale regulate (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Mod de administrare Medoclav se administrează pe cale orală. A se administra la începutul mesei pentru a reduce la minim potenţialul de intoleranţă gastro-intestinală şi pentru a optimiza absorbţia amoxicilinei/acidului clavulanic. Tratamentul poate fi început parenteral conform RCP corespunzător formulării I.V. şi continuat cu un preparat oral. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare dintre peniciline sau la oricare dintre excipienţi. Istoric de reacţii grave de hipersensibilitate (de exemplu, anafilaxie) la alte antibiotice beta-lactamice (de exemplu, cefalosporine, carbapenem sau manobactam). Istoric de icter/insuficienţă hepatică din cauza amoxicilinei/acidului clavulanic (vezi pct. 4.8). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Înainte de iniţierea tratamentului cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic, trebuie efectuată o anchetă atentă legată de reacţii de hipersensibilitate anterioare la peniciline, cefalosporine sau alte antibiotice beta- lactamice (vezi pct. 4.3 şi 4.8). La pacienţii cu tratament cu penicilină au fost raportate reacţii de hipersensibilitate (anafilactoide) grave şi ocazional fatale. Este mai probabil ca aceste reacţii să apară la persoanele cu antecedente de hipersensibilitate la penicilină şi la persoanele cu teren atopic. Dacă apare o reacţie alergică, tratamentul cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie întrerupt şi trebuie instituit un tratament alternativ corespunzător. În cazul în care se dovedeşte că o infecţie este provocată de un microorganism/microorganisme sensibil/sensibile la amoxicilină, atunci trebuie luată în considerare trecerea de la amoxicilină/acid clavulanic la amoxicilină, în acord cu recomandările oficiale. Utilizarea acestei formulări de Medoclav nu este indicată când există un risc crescut ca prezumtivii agenţi patogeni să aibă o sensibilitate scăzută sau rezistenţă la antibiotice beta-lactamice, care nu este mediată de beta lactamaze sensibile la inhibarea de către acidul clavulanic. Această formulare nu trebuie utilizată pentru tratamentul infecţiilor cu S. pneumonie rezistent la penicilină. 3 Pot apare convulsii la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei care primesc doze mari (vezi pct. 4.8). Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie evitată dacă se suspectează mononucleoza infecţioasă deoarece apariţia unei erupţii morbiliforme a fost asociată cu această afecţiune după utilizarea de amoxicilină. Utilizarea concomitentă de alopurinol în timpul tratamentului cu amoxicilină poate determina creşterea riscului de reacţii cutanate alergice. Utilizarea prelungită poate să ducă ocazional la proliferarea microorganismelor care nu sunt sensibile. Apariţia la începerea tratamentului a eritemului generalizat subfebril asociat cu pustule poate fi un simptom al pustulozei exantematice generalizate acute (PEGA) (vezi pct. 4.8). Acestă reacţie adversă necesită întreruperea Medoclavului şi contraindică orice administrare ulterioară de amoxicilină. Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică confirmată (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.8). Evenimentele hepatice au fost raportate mai ales la bărbaţi şi la pacienţii vârstnici şi se pot asocia cu tratamentul prelungit. Aceste evenimente au fost raportate foarte rar la copii. În cazul tuturor populaţiilor, semnele şi simptomele apar de obicei în timpul şi la scurt timp după tratament, dar în anumite cazuri pot să nu se manifeste până la câteva săptămâni după întreruperea tratamentului. Acestea sunt de obicei reversibile. Evenimentele hepatice pot fi severe şi în cazuri extrem de rare, au fost raportate decese. Acestea au survenit aproape întotdeauna la pacienţii cu afecţiuni subiacente grave sau care au luat medicaţii concomitente cunoscute ca având potenţial de reacţii hepatice (vezi pct. 4.8). Colita asociată cu antibioticele a fost raportată în cazul aproape tuturor agenţiilor antibacterieni, inclusiv amoxicilina, iar severitatea poate varia de la uşoară la punerea vieţii în pericol (vezi pct. 4.8). De aceea, este importantă luarea în considerare a acestui diagnostic la pacienţii care prezintă diaree în timpul sau după administrarea oricărui antibiotic. Dacă colita asociată antibioticelor apare, tratamentul cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie imediat întrerupt, trebuie consultat un medic şi început un tratament corespunzător. Medicamentele antiperistaltice sunt contraindicate în această situaţie. În timpul tratamentului de lungă durată este recomandată evaluarea periodică a funcţiilor organelor şi sistemelor, inclusiv funcţia renală, hepatică şi hematopoietică. La pacienţii care primesc asocierea amoxicilină/acid clavulanic a fost rareori raportată alungirea timpului de protrombină. Este necesară monitorizare corespunzătoare în cazul în care se prescriu concomitent anticoagulante. Ajustarea dozei de anticoagulante orale poate fi necesară pentru menţinerea gradului dorit de anticoagulare (vezi pct. 4.5 şi 4.8). La pacienţii cu insuficienţă renală, doza trebuie ajustată în conformitate cu gradul de insuficienţă (vezi pct. 4.2). La pacienţii cu debit urinar scăzut, s-a observat foarte rar cristalurie, mai ales în cazul tratamentului parenteral. În timpul administrării de doze mari de amoxicilină, este recomandabil să se păstreze un aport corespunzător de lichide şi un debit urinar adecvat pentru a scădea posibilitatea cristaluriei cu amoxicilină. La pacienţii cu sonde urinare, trebuie verificată regulat permeabilitatea sondei (vezi pct. 4.9). Se recomandă ca în cazul testării prezenţei de glucoză în urină în timpul tratamentului cu medicamente care conţin amoxicilină, să se utilizeze metode enzimatice cu glucozoxidază, din cauza rezultatelor fals pozitive care pot să apară în cazul metodelor chimice. 4 Prezenţa acidului clavulanic din Medoclav poate determina o legare nespecifică a IgG şi albuminei de membranele hematiilor, ducând la un test Coombs fals pozitiv. Au fost raportate rezultate pozitive la utilizarea testului Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA la pacienţi trataţi cu amoxicilină/acid clavulanic, care au fost ulterior descoperiţi a nu fi infectaţi cu Aspergillus. Au fost raportate reacţii încrucişate între polizaharide non- Aspergillus şi polifuranozide cu testul Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA. De aceea, rezultatele pozitive ale testului la pacienţii trataţi cu amoxicilină/acid clavulanic trebuie interpretate cu precauţie şi trebuie confirmate de alte metode de diagnostic. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Anticoagulante orale Anticoagulantele orale şi antibioticele peniciline au fost utilizate pe scară largă în practică, fără a se raporta interacţiuni. Însă, în literatură există cazuri de creştere a INR-ului la pacienţii aflaţi în tratament cu acenocumarol sau warfarină şi la care s-a prescris o cură de amoxicilină. Dacă este necesară administrarea concomitentă, timpul de protrombină sau INR-ul trebuie monitorizate cu atenţie în cazul adăugării sau întreruperii de amoxicilină. În plus, pot fi necesare ajustări ale dozei de anticoagulante orale (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Metotrexat Penicilinele pot reduce rata de eliminare a metotrexatului, determinând o creştere potenţială a toxicităţii acestuia. Probenecid Utilizarea concomitentă de probenicid nu este recomandată. Probenecidul scade secreţia tubulară renală a amoxicilinei. Utilizarea concomitentă de probenecid poate duce la concentraţii sanguine crescute şi prelungite de amoxicilină, nu însă şi de acid clavulanic. 4.6 Sarcina şi alăptarea Sarcina Studiile pe animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte în ceea ce priveşte sarcina, dezvoltarea embrionară/fetală, naşterea sau dezvoltarea postnatală (vezi pct. 5.3). Datele limitate cu privire la utilizarea asocierii amoxicilină/acid clavulanic pe perioada sarcinii la om nu au indicat un risc crescut de malformaţii congenitale. Într-un singur studiu cu femei cu ruptură prematură de membrană fetală înainte de termen s-a raportat că tratamentul profilactic cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic se poate asocia cu un risc crescut de enterocolită necrozantă la nou născuţi. Utilizarea trebuie evitată în sarcină, cu excepţia cazurilor în care este considerată esenţială de către medic. Alăptare Ambele substanţe sunt excretate în lapte (nu se cunoaşte nimic cu privire la efectul acidului clavulanic asupra sugarului alăptat). În consecinţă, este posibilă apariţia, la sugarii alăptaţi, a diareei şi infecţiilor fungice la nivelul mucoaselor, astfel încât alăptarea ar putea fi întreruptă. Trebuie luată în calcul posibilitatea de sensibilizare. Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie administrată în timpul perioadei de alăptare după evaluarea raportului risc-beneficiu de către medicul curant. 5 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea pot apărea efecte nedorite (de ex. reacţii alergice, ameţeli, convulsii), care pot influenţa capacitatea de a conduce şi de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8). 4.8 Reacţii adverse Cele mai frecvente reacţii adverse raportate (ADR) sunt diarea, greaţa şi vărsăturile. Sunt listate mai jos ADR-urile provenite din studiile clinice şi supravegherea de după punerea pe piaţă, sortate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Au fost utilizaţi următorii termeni pentru a clasifica apariţia reacţiilor adverse. Foarte frecvente (1/10) Frecvente (1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100) Rare (1/10000 şi <1/1000) Foarte rare (<1/10000) Frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile) Infecţii şi infestări Candidoză mucocutanată Proliferarea excesivă a microrganismelor rezistente Frecvente Frecvenţă necunoscută Tulburări hematologice şi limfatice Leucopenie reversibilă (inclusiv neutropenie) Rare Rare Trombocitopenie Frecvenţă necunoscută Agranulocitoză reversibilă Frecvenţă necunoscută Anemie hemolitică Frecvenţă necunoscută Alungirea timpului de sângerare şi a timpului de protrombină1 Tulburări ale sistemului imunitar10 Edem angioneurotic Anafilaxie Sindrom asemănător bolii serului Vasculită de hipersensibilitate Tulburări ale sistemului nervos Ameţeli Cefalee Hiperactivitate reversibilă Convulsii2 Tulburări gastro-intestinale Medoclav 875 mg/125 mg comprimate filmate Diaree Greaţă3 Frecvenţă necunoscută Frecvenţă necunoscută Frecvenţă necunoscută Frecvenţă necunoscută Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Frecvenţă necunoscută Frecvenţă necunoscută Foarte frecvente Frecvente 6 Vărsături Indigestie Colită asociată cu antibioticele4 Melanoglosie Frecvente Mai puţin frecvente Frecvenţă necunoscută Frecvenţă necunoscută Tulburări hepatobiliare Creşteri ale AST şi/sau ALT5 Hepatită6 Icter colestatic6 Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat 7 Erupţie cutanată Prurit Urticarie Eritem multiform Sindrom Stevens-Johnson Necroliză epidermică toxică Dermatită buloasă exfoliativă Pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA) 9 Mai puţin frecvente Frecvenţă necunoscută Frecvenţă necunoscută Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Rare Frecvenţă necunoscută Frecvenţă necunoscută Frecvenţă necunoscută Frecvenţă necunoscută Frecvenţă necunoscută Frecvenţă necunoscută Tulburări renale şi ale căilor urinare Nefrită interstiţială Cristalurie8 1 A se vedea pct. 4.4 2 A se vedea pct. 4.4 3 Greaţa se asociază mai frecvent cu dozele orale mari. Dacă reacţiile gastro-intestinale sunt manifeste, ele pot fi ameliorate prin administrarea Medoclav la începutul mesei. 4 Inclusiv colită pseudomembranoasă şi colită hemoragică (vezi pct. 4.4). 5 O creştere moderată a AST şi/sau ALT a fost observată la pacienţii trataţi cu antibiotice din clasa betalactami, dar semnificaţia acestor rezultate nu este cunoscută. 6 Aceste evenimente au fost observate şi în cazul altor peniciline şi al cefalosporinelor (vezi pct. 4.4). 7 Dacă apare vreo reacţie de dermatită de hipersensibilitate, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4). 8 A se vedea pct. 4.9 9 A se vedea pct. 4.3 10 A se vedea pct. 4.4 7 4.9 Supradozaj Simptome şi semne de supradozaj Simptomele gastro-intestinale şi dezechilibrele hidro-electrolitice pot fi manifeste. A fost observată cristaluria cu amoxicilină, în unele cazuri ducând la insuficienţă renală (vezi pct. 4.4). Pot apare convulsii la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei care primesc doze mari. S-a raportat faptul că amoxicilina precipită pe sondele urinare, mai ales după administrarea de doze mari pe cale intravenoasă. Trebuie verificată regulat permeabilitatea sondei (vezi pct. 4.4). Tratamentul intoxicaţiei Simptomele gastro-intestinale pot fi tratate simptomatic, ţinând cont de echilibrul hidro-electrolitic. Asocierea amoxicilină/acid clavulanic poate fi îndepărtată din circulaţie prin hemodializă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Combinaţii de peniciline, inclusiv inhibitori de betalactamază; cod ATC: J01CR02 Mod de acţiune Amoxicilina este o penicilină semisintetică (antibiotic beta-lactamic) care inhibă una sau mai multe enzime (deseori denumite proteine de legare a penicilinei, PLP) din procesul de biosinteză a peptidoglicanului bacterian, care este o componentă structurală integrantă a peretelui celular bacterian. Inhibarea sintezei peptidoglicanului duce la slăbirea structurii peretelui celular, care este, de obicei, urmată de liza celulară şi moarte. Amoxicilina poate fi degradată de beta lactamaze produse de bacterii rezistente şi de aceea, spectrul activităţii amoxicilinei în monoterapie nu include organisme care pot produce aceste enzime. Acidul clavulanic este un beta lactam înrudit structural cu penicilinele. Inactivează unele enzime beta lactamaze, prevenind astfel inactivarea amoxicilinei. Acidul clavulanic singur, nu exercită un efect antibacterian util clinic. Legătura farmacocinetică/farmacodinamie Cel mai important factor determinant pentru eficienţa amoxicilinei, este durata de timp în care concentraţia plasmatică este menţinută peste concentraţia minimă inhibitorie [T>CMI]. Mecanisme de rezistenţă Există două mecanisme principale de rezistenţă la amoxicilină/acid clavulanic: • • Inactivarea amoxicilinei de către enzimele beta lactamaze ale bacteriilor care nu sunt inhibate de către acidul clavulanic, inclusiv cele de clasă B, C sau D. Alterarea PLP, care reduce afinitatea antibioticului faţă de ţintă. 8 Impermeabilitatea peretelui bacterian sau mecanismul pompei de eflux pot determina sau contribui la rezistenţa bacteriană, mai ales în cazul bacteriilor Gram-negative. Breakpoint-uri Breakpont-urile CMI pentru amoxicilină/acid clavulanic sunt cele ale Comitetului European privind Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - EUCAST) Microorganism Breakpoint-uri de sensibilitate (g/ml) Sensibil Intermediar2 Rezistent - - - ≤1 ≤1 ≤2 ≤0,25 >1 >1 >2 >0,25 Haemophilus influenzae1 Morexella catarrhalis1 Staphylococcus aureus2 Stafilococi coagulazo- negativi2 Enteroccocus1 Streptococcus A, B, C, G5 Streptococcus pneumoniae3 Enterobacteriaceae1,4 Anaerobi Gram-negativi1 Anaerobi Gram-pozitivi1 Valori ale pragurilor neraportate la specie 1 Valorile raportate sunt pentru concentraţiile de amoxicilină. Pentru testarea sensibilităţii, concentraţia de acid clavulanic este stabilită la 2 mg/l. 2 Valorile raportate sunt pentru oxacilină. 3 Valorile prag din tabel se bazează pe pragurile de sensibilitate la ampicilină. 4 Pragul de rezistenţă R>8 mg/l garantează că toate tulpinile cu mecanisme de rezistenţă sunt raportate ca rezistente. 5 Valorile prag din tabel se bazează pe pragurile de sensibilitate la benzilpenicilină. >8 >0,25 >2 >8 >8 >8 >8 ≤4 ≤0,25 ≤0,5 - ≤4 ≤4 ≤2 8 - 1-2 - 8 8 4-8 Prevalenţa rezistenţei poate varia pentru speciile selectate în funcţie de zona geografică şi de timp, iar informaţiile locale referitoare la rezistenţă sunt de dorit, mai ales în cazul tratării infecţiilor severe. La nevoie, trebuie solicitată opinia experţilor când prevalenţa locală a rezistenţei este atât de mare încât utilitatea antibioticului este discutabilă cel puţin în cazul anumitor tipuri de infecţii. Specii în mod obişnuit sensibile Microorganisme Gram-pozitive aerobe Enterococcus faecalis Gardnella vaginalis Staphylococcus aureus (sensibil la meticilină) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1 Streptococcus pyogenes şi alţi streptococi beta-hemolitici Grupul Streptococcus viridans Microorganisme Gram-negative aerobe Capnocytophaga spp. 9 Eikenella corrodens Haemophilus influenzae2 Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Microorganisme anaerobe Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella spp. Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă Microorganisme Gram-pozitive aerobe Enterococcus faecium $ Microorganisme Gram-negative aerobe Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Microorganisme rezistente natural Microorganisme Gram-negative aerobe Acinetobacter sp. Citrobacter freundii Enterobacter sp. Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas sp. Serratia sp. Stenotrophomonas maltophilia Alte microorganisme Chlamydophila pneumoniae Chlamzdophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae $ Sensibilitate intermediară naturală în absenţa dobândirii mecanismelor de rezistenţă. £ Toţi stafilococii meticilin rezistenţi sunt rezistenţi la amoxicilină/acid clavulanic. 1 Streptococcus pneumoniae care este în totalitate sensibil la penicilină, poate fi tratat cu formularea amoxicilină/acid clavulanic. Organismele care prezintă orice grad de sensibilitate redusă faţă de penicilină nu trebuie tratate cu această formulare (vezi pct. 4.2 şi 4.4). 2 În unele ţări ale UE, au fost raportate cu o frecvenţă mai mare de 10% tulpini cu sensibilitate scăzută. 10 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Amoxicilina şi acidul clavulanic disociază complet în soluţie apoasă la pH fiziologic. Ambele componente sunt absorbite rapid şi eficient pe cale orală. Absorbţia amoxicilinei/acidului clavulanic este optimizată când administrarea se face la începutul unei mese. După administrare pe cale orală, amoxicilina şi acidul clavulanic prezintă o biodisponibilitate de aproximativ 70%. Profilurile plasmatice ale ambelor componente sunt similare, iar timpul de atingere a concentraţiei plasmatice de vârf (Tmax) în ambele cazuri este de aproximativ o oră. Rezultatele de farmacocinetică dintr-un studiu, în care amoxicilina/acidul clavulanic (comprimate 875 mg/125 mg de două ori pe zi) s-au administrat în condiţii de repaus alimentar la un lot de voluntari sănătoşi sunt prezentate mai jos. Valorile medii (+ DS) ale parametrilor farmacocinetici Medicament administrat AMX/AC 875 mg/125 mg Doză (mg) 875 125 AMX/AC 875 mg/125 mg AMX – amoxicilină, AC – acid clavulanic * Valoarea mediană (intervalul) Cmax (g/ml) * Tmax (ore) ASC(0-24h) ((g.h/ml) T1/2 (ore) Amoxicilină 11,64 + 2,78 Acid clavulanic 2,18 + 0,99 1,50 (1,0-2,5) 1,5 (1,0-2,0) 53,52 + 12,31 15,72 +3,86 1,19 +0,21 0,98 +0,12 Concentraţiile serice de amoxicilină şi de acid clavulanic obţinute cu Medoclav sunt similare cu cele obţinute în cazul administrării pe cale orală doar a dozelor de amoxicilină sau doar a dozelor de acid clavulanic. Distribuţie Aproximativ 25% din cantitatea totală de medicament din plasmă în cazul acidului clavulanic şi 18% din cantitatea totală de medicament din plasmă în cazul amoxicilinei se leagă de proteine. Volumul aparent de distribuţie este aproximativ 0,3-0,4 l/kg pentru amoxicilină şi aproximativ 0,2 l/kg pentru acidul clavulanic. După administrare pe cale intravenoasă, atât amoxicilina, cât şi acidul clavulanic au fost detectate în colecist, ţesut abdominal, piele, grăsime, ţesuturi musculare, lichid sinovial şi peritoneal, bilă şi puroi. Amoxicilina nu este distribuită adecvat în lichidul cerebrospinal. Din studiile pe animale, nu există dovezi că ar exista o retenţie tisulară semnificativă de substanţe derivate din medicament, în cazul ambelor componente. Amoxicilina, ca majoritatea penicilinelor, poate fi detectată în lapte. De asemenea pot fi detectate în lapte urme de acid clavulanic (vezi pct. 4.6). S-a demonstrat că atât amoxicilina cât şi acidul clavulanic străbat bariera placentară (vezi pct. 4.6). 11 Metabolizare Amoxicilina este parţial excretată în urină sub formă de acid peniciloic inactiv în cantităţi echivalente cu până la 10–25% din doza iniţială. Acidul clavulanic este metabolizat extensiv la om şi este eliminat pe cale urinară şi în fecale şi ca dioxid de carbon eliminat în aerul expirat. Eliminare Calea majoră de eliminare pentru amoxicilină este cea renală, în timp ce acidul clavulanic este eliminat atât pe cale renală cât şi prin mecanisme non-renale. Asocierea amoxicilină/acid clavulanic are un timp de înjumătăţire mediu de aproximativ o oră şi un clearance mediu total de aproximativ 25 l/oră la subiecţii sănătoşi. Aproximativ 60-70% din amoxicilină şi aproximativ 40-65% din acidul clavulanic este excretat nemodificat în urină în timpul primelor 6 ore după administrarea unui singur comprimat de Medoclav 250 mg/125 mg sau 500 mg/125 mg. Diverse studii au observat că excreţia urinară a fost de 50-85% pentru amoxicilină şi 27-60% pentru acidul clavulanic pe o perioadă de 24 de ore. În cazul acidului clavulanic, cea mai mare cantitate de medicament a fost excretată în primele 2 ore după administrare. Utilizarea concomitentă de probenecid întârzie excreţia de amoxicilină, dar nu şi pe cea a acidului clavulanic (vezi pct. 4.5). Vârsta Timpul de înjumătăţire al amoxicilinei este similar pentru copii cu vârsta între 3 luni şi 2 ani, copii mai mari şi adulţi. Pentru copii foarte mici (inclusiv noi-născuţii prematuri) în prima săptămână de viaţă intervalul de administrare nu trebuie să depăşească două administrări zilnice, din cauza imaturităţii căii renale de eliminare. Deoarece pacienţii vârstnici este mai probabil să prezinte funcţie renală scăzută, este necesară prudenţă în ceea ce priveşte alegerea dozei şi poate fi utilă monitorizarea funcţiei renale. Sex După administrarea pe cale orală a asocierii amoxicilină/acid clavulanic la subiecţii sănătoşi de sex masculin şi feminin, sexul nu a prezentat o influenţă semnificativă nici asupra farmacocineticii amoxicilinei, nici a acidului clavulanic. Insuficienţă renală Clearance-ul total seric al asocierii amoxicilină/acid clavulanic scade proporţional cu scăderea funcţiei renale. Scăderea clearance-ului medicamentului este mai pronunţată în cazul amoxicilinei decât în cazul acidului clavulanic, deoarece se excretă un procent mai mare de amoxicilină pe cale renală. De aceea, dozele din insuficienţa renală trebuie să prevină acumularea de amoxicilină, menţinând în acelaşi timp concentraţii adecvate de acid clavulanic (vezi pct. 4.2). Insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie stabilite cu precauţie dozele, iar funcţia hepatică trebuie monitorizată la intervale regulate. 12 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele nonclinice nu au evidenţiat niciun risc special la om, pe baza studiilor de siguranţă farmacologică, de genotoxicitate şi de toxicitate asupra funcţiei de reproducere. Studiile de toxicitate a dozelor repetate efectuate la câini cu amoxicilină/acid clavulanic au evidenţiat iritaţie gastrică şi vărsături şi modificări de culoare ale limbii. Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu Medoclav sau cu componentele sale. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Celuloză microcristalină Amidonglicolat de sodiu Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu Film Alcool polivinilic parțial hidrolizat Dioxid de titan (E 171) Talc Macrogol 4000 Lecitină 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 2 blistere din folie Al-PVC/Al a câte 7 comprimate filmate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Fără cerinţe speciale 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ MEDOCHEMIE LTD., 13 1-10 Constantinopoleus St., Limassol, Cipru 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 7855/2006/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Autorizare - Decembrie 2006 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Octombrie, 2023 14