1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 6627/2014/01-02-03 Anexa 2 6628/2014/01-02-03 6629/2014/01-02-03 6630/2014/01-02-03 6631/2014/01 6632/2014/01 6633/2014/01 12688/2019/01-02 12689/2019/01-02 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI TORENDO 1 mg comprimate filmate TORENDO 2 mg comprimate filmate TORENDO 3 mg comprimate filmate TORENDO 4 mg comprimate filmate TORENDO Q-TAB 0,5 mg comprimate orodispersabile TORENDO Q-TAB 1 mg comprimate orodispersabile TORENDO Q-TAB 2 mg comprimate orodispersabile TORENDO Q-TAB 3 mg comprimate orodispersabile TORENDO Q-TAB 4 mg comprimate orodispersabile 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ TORENDO 1 mg Un comprimat filmat conţine risperidonă 1 mg. TORENDO 2 mg Un comprimat filmat conţine risperidonă 2 mg. TORENDO 3 mg Un comprimat filmat conţine risperidonă 3 mg. TORENDO 4 mg Un comprimat filmat conţine risperidonă 4 mg. TORENDO Q-TAB 0,5 mg Un comprimat orodispersabil conţine risperidonă 0,5 mg. TORENDO Q-TAB 1 mg Un comprimat orodispersabil conţine risperidonă 1 mg. TORENDO Q-TAB 2 mg Un comprimat orodispersabil conţine risperidonă 2 mg. TORENDO Q-TAB 3 mg Un comprimat orodispersabil conţine risperidonă 3 mg. TORENDO Q-TAB 4 mg Un comprimat orodispersabil conţine risperidonă 4 mg. Excipient(ţi) cu efect cunoscut: Torendo comprimate filmate 1 mg 2 mg 3 mg 4 mg Lactoză monohidrat 116,4 115,65 114,9 114,15 Torendo comprimate orodispersabile 0,5 mg 1 mg 2 mg 3 mg 4 mg 2 Aspartam 0,40 mg 0,80 mg 1,60 mg 2,40 mg 3,20 mg 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat TORENDO 1 mg - comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare albă, cu şanţ median pe una din feţe. TORENDO 2 mg - comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare portocalie, cu şanţ median pe una din feţe. TORENDO 3 mg - comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare galbenă, cu şanţ median pe una din feţe. TORENDO 4 mg - comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare verde, cu şanţ median pe una din feţe. Comprimat orodispersabil TORENDO Q-TAB 0,5 mg - comprimate orodispersabile rotunde, uşor biconvexe, de culoare roz, marmorate. TORENDO Q-TAB 1 mg - comprimate orodispersabile rotunde, uşor biconvexe, de culoare roz, marmorate. TORENDO Q-TAB 2 mg - comprimate orodispersabile rotunde, uşor biconvexe, de culoare roz, marmorate. TORENDO Q TAB 3 mg - comprimate orodispersabile rotunde, uşor biconvexe, de culoare roz, marmorate. TORENDO Q TAB 4 mg - comprimate orodispersabile rotunde, uşor biconvexe, de culoare roz, marmorate. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Risperidona este indicată în tratamentul schizofreniei. Risperidona este indicată în tratamentul episoadelor (acceselor) maniacale moderate până la severe asociate bolii bipolare. Risperidona este indicată în tratamentul de scurtă durată (până la 6 săptămâni) al agresiunii persistente la pacienţii cu demenţă Alzheimer moderată până la severă care nu răspund la abordări nefarmacologice şi unde există riscul de violenţă şi autoagresivitate. Risperidona este indicată în tratamentul simptomatic pe termen scurt (până la 6 săptămâni) al agresiunii persistente în tulburările de comportament la copii începând de la vârsta de 5 ani şi adolescenţi cu funcţii intelectuale sub medie sau cu retard mental diagnosticat conform criteriilor DSM-IV, în care severitatea comportamentelor agresive sau disruptive necesită tratament farmacologic. Tratamentul farmacologic trebuie să fie o parte integrantă a unui program de tratament mai comprehensiv, incluzând intervenţii psihosociale şi educaţionale. Se recomandă ca risperidona să fie prescrisă de un specialist în neurologia infantilă şi în psihiatria infantilă şi a adolescentului sau de medici care sunt bine familiarizaţi cu tratamentul tulburării de comportament la copii şi adolescenţi. 4.2 Doze şi mod de administrare Schizofrenie 3 Adulţi Risperidona poate fi administrată o dată sau de două ori pe zi. Pacienţii trebuie să înceapă cu 2 mg risperidonă pe zi. Dozajul poate fi mărit în a doua zi la 4 mg. În continuare, doza poate fi menţinută neschimbată sau poate fi individualizată, dacă este necesar. La majoritatea pacienţilor dozele zilnice eficace sunt cuprinse între 4 şi 6 mg. La unii pacienţi, ar putea fi adecvate o fază mai lentă de creştere a dozei şi o doză iniţială şi de întreţinere mai mici. Dozele mai mari de 10 mg pe zi nu au demonstrat o eficacitate superioară faţă de dozele mai mici şi pot cauza o incidenţă crescută a simptomelor extrapiramidale. Nu s-a evaluat siguranţa dozelor mai mari de 16 mg pe zi, de aceea nu sunt recomandate. Vârstnici Se recomandă o doză iniţială de 0,5 mg de două ori pe zi. Această doză poate fi ajustată individual cu creşteri zilnice de la 0,5 mg de două ori pe zi la 1 până la 2 mg de două ori pe zi. Copii şi adolescenţi Risperidona nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani cu schizofrenie datorită lipsei privind eficacitatea. Episoade maniacale în boala bipolară Adulţi Risperidona trebuie administrată o dată pe zi în fiecare zi, începând cu 2 mg risperidonă. Ajustările dozei, dacă sunt indicate, trebuie să se efectueze la intervale de cel puţin 24 de ore, cu creşteri ale dozei de 1 mg pe zi. Risperidona poate fi administrată în doze flexibile într-un interval de la 1 la 6 mg pe zi pentru a optimiza nivelul de eficacitate şi tolerabilitate al fiecărui pacient. Doze zilnice mai mari de 6 mg risperidonă nu au fost investigate la pacienţii cu episoade maniacale. Ca în cazul tuturor tratamentelor simptomatice, continuarea utilizării risperidonei trebuie evaluată şi justificată regulat. Vârstnici Se recomandă o doză iniţială de 0,5 mg de două ori pe zi. Acest dozaj poate fi ajustat individual cu creşteri zilnice de la 0,5 mg de două ori pe zi la 1 până la 2 mg de două ori pe zi. Se recomandă precauţie, deoarece experienţa clinică la vârstnici este limitată. Copii şi adolescenţi Nu se recomandă utilizarea risperidonei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani cu manie bipolară, datorită lipsei datelor privind eficacitatea. Agresivitate persistentă la pacienţii cu demenţă Alzheimer moderată până la severă Se recomandă o doză iniţială de 0,25 mg de două ori pe zi. Dacă este necesar, acest dozaj poate fi ajustat individual cu creşteri de 0,25 mg de două ori pe zi, dar nu la intervale mai mici de două zile. Doza optimă este de 0,5 mg de două ori pe zi la majoritatea pacienţilor. Totuşi, la unii pacienţi dozele eficace pot fi de până la 1 mg de două ori pe zi. Risperidona nu trebuie folosită mai mult de 6 săptămâni la pacienţii cu agresivitate persistentă în demenţa Alzheimer. În timpul tratamentului, pacienţii trebuie evaluaţi frecvent şi regulat, iar necesitatea continuării administrării trebuie reevaluată. Tulburări de comportament Copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 5 şi 18 ani Pentru subiecţii cu greutatea corporală ≥ 50 kg, se recomandă o doză iniţială de 0,5 mg o dată pe zi. Dacă este necesar, acest dozaj poate fi ajustat individual cu creşteri de 0,5 mg o dată pe zi, dar nu la 4 intervale mai mici de două zile. Doza optimă este de 1 mg o dată pe zi pentru majoritatea pacienţilor. Totuşi, la unii pacienţi dozele eficace pot fi de 0,5 mg o dată pe zi, în timp ce alţi pacienţi pot avea nevoie de 1,5 mg o dată pe zi. Pentru subiecţii cu greutatea corporală <50 kg, se recomandă o doză iniţială de 0,25 mg o dată pe zi. Dacă este necesar, acest dozaj poate fi ajustat individual cu creşteri de 0,25 mg o dată pe zi, dar nu la intervale mai mici de două zile. Doza optimă este de 0,5 mg o dată pe zi pentru majoritatea pacienţilor. Totuşi, la unii pacienţi dozele eficace pot fi de 0,25 mg o dată pe zi, în timp ce alţi pacienţi pot avea nevoie de 0,75 mg o dată pe zi. Ca în cazul tuturor tratamentelor simptomatice, continuarea utilizării risperidonei trebuie evaluată şi justificată regulat. Risperidona nu este recomandată pentru utilizare la copii cu vârsta sub 5 ani, deoarece nu există experienţă privind utilizarea la copii cu vârsta sub 5 ani cu această tulburare. Insuficienţă renală şi hepatică Pacienţii cu insuficienţă renală au o capacitate mai mică de a elimina fracţiunea activă antipsihotică decât adulţii cu funcţie renală normală. Pacienţii cu funcţia hepatică afectată au creşteri ale concentraţiei plasmatice ale fracţiunii libere a risperidonei. La pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, independent de indicaţia terapeutică, doza iniţială precum şi dozele următoare trebuie înjumătăţite, iar creşterea treptată a dozei trebuie să fie mai lentă. Risperidona trebuie utilizată cu precauţie la aceste grupuri de pacienţi. Mod de administrare Torendo comprimate filmate TORENDO comprimate filmate este destinat administrării orale. Alimentele nu afectează absorbţia TORENDO. Torendo Q-Tab comprimate orodispersabile Torendo Q-Tab comprimate orodispersabile este destinat utilizării orale. Alimentele nu afectează absorbţia Torendo Q-Tab. Deoarece comprimatele orodispersabile sunt fragile, nu vor fi apăsate pentru scoaterea din folie, manevră care le poate deteriora. Pentru extragerea comprimatului, se va desprinde marginea blisterului în locul marcat, după care se scoate comprimatul cu atenţie. Se recomandă ca întreruperea tratamentului să se facă treptat. După încetarea bruscă a administrării dozelor mari de medicamente antipsihotice s-au semnalat foarte rar simptome acute de întrerupere, incluzând greaţa, vărsăturile, transpiraţiile şi insomnia (vezi pct. 4.8). De asemenea, pot apărea recurenţe ale simptomelor psihotice şi s-a raportat apariţia tulburărilor motorii involuntare (cum sunt acatisia, distonia şi diskinezia). Schimbarea medicaţiei antipsihotice anterioare Când se consideră adecvat din punct de vedere medical, se recomandă întreruperea prin reducere treptată a medicaţiei anterioare, în acelaşi timp cu iniţierea tratamentului cu risperidonă. De asemenea, când se consideră adecvat din punct de vedere medical, trecerea pacienţilor de la un antipsihotic cu eliberare lentă la terapia cu risperidonă poate fi făcută înlocuind următoarea injecţie programată. Trebuie reevaluată periodic necesitatea continuării medicaţiei antipsihotice existente. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 5 Pentru pacienţii netrataţi anterior cu risperidonă, se recomandă determinarea tolerabilităţii cu risperidonă administrată oral, înainte de iniţierea unui tratament cu TORENDO (vezi pct. 4.2). Vârstnici cu demenţă TORENDO nu a fost studiat la pacienţii vârstnici cu demenţă şi, de aceea, nu este indicată utilizarea la acest grup de pacienţi. TORENDO nu este autorizat pentru tratamentul tulburărilor de comportament generate de demenţă. Mortalitate crescută la vârstnici cu demenţă Într-o meta-analiză a 17 studii clinice controlate, cu medicamente antipsihotice atipice, inclusiv risperidonă administrată oral, la pacienţii vârstnici cu demenţă trataţi cu antipsihotice atipice s-a observat o mortalitate crescută, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. În studiile clinice controlate cu placebo, efectuate cu risperidonă administrată oral, la acest grup de pacienți, incidenţa mortalităţii a fost de 4,0% la pacienţii trataţi cu risperidonă, în comparație cu 3,1% pentru pacienţii la care s-a administrat placebo. Riscul relativ (interval de încredere exact de 95%) a fost de 1,21 (0,7; 2,1). Vârsta medie (intervalul de vârstă) a pacienţilor care au decedat a fost de 86 ani (intervalul 67- 100). Datele rezultate din două studii observaţionale mari au demonstrat că pacienţii vârstnici cu demenţă, care sunt tratați cu antipsihotice convenţionale, sunt expuşi, de asemenea, unui risc uşor crescut de deces, comparativ cu cei care nu sunt trataţi. Datele existente sunt insuficiente pentru a da o estimare sigură a mărimii exacte a riscului şi cauza riscului crescut nu este cunoscută. Limita până la care datele de mortalitate crescută rezultate din studiile observaţionale pot fi atribuite medicamentului antipsihotic în comparaţie cu unele caracteristici ale pacienţilor nu este clară. Administrare concomitentă cu furosemid În studiile clinice controlate cu placebo efectuate pentru risperidonă administrată oral la pacienţii vârstnici cu demenţă, s-a observat o incidenţă mai mare a mortalităţii la pacienţii trataţi cu furosemid concomitent cu risperidonă (7,3%; vârsta medie 89 ani, intervalul de vârstă 75-97) în comparație cu pacienţii trataţi numai cu risperidonă (3,1%; vârsta medie 84 ani, intervalul de vârstă 70-96) sau numai cu furosemid (4,1%; vârsta medie 80 ani, intervalul de vârstă 67-90). Creşterea mortalităţii la pacienţii trataţi cu furosemid concomitent cu risperidonă s-a observat în două din cele patru studii clinice. Administrarea concomitentă a risperidonei cu alte diuretice (în principal diuretice tiazidice administrate în doze mici) nu a fost asociată cu observaţii asemănătoare. Nu a fost identificat niciun mecanism fiziopatologic pentru a explica această descoperire şi nu s-a observat un model consecvent pentru cauza decesului. Cu toate acestea, medicamentul trebuie utilizat cu prudenţă şi trebuie avute în vedere riscurile şi beneficiile acestei asocieri sau ale unui tratament concomitent cu alte diuretice puternice, înainte de a se lua decizia de a le utiliza. Nu a existat o incidenţă crescută a mortalităţii la pacienţii care au utilizat alte diuretice ca tratament concomitent cu risperidonă. Independent de tratament, deshidratarea a fost un factor general de risc al mortalităţii şi, prin urmare, trebuie evitată cu grijă la pacienţii vârstnici cu demenţă. Independent de tratament, deshidratarea a fost un factor general al mortalităţii şi de aceea trebuie evitată cu grijă la pacienţii vârstnici cu demenţă. Evenimente adverse cerebrovasculare (EACV) În studiile clinice randomizate, controlate cu placebo, efectuate cu unele antipsihotice atipice, la pacienţi cu demenţă a fost observat un risc de aproximativ 3 ori mai mare de evenimente adverse cerebrovasculare. Datele agregate din şase studii clinice cu risperidonă, controlate cu placebo, efectuate predominant la pacienţii vârstnici (>65 ani) cu demenţă, au arătat că EACV (grave şi non- grave, combinate) au apărut la 3,3% (33/1009) dintre pacienţii trataţi cu risperidonă şi la 1,2% (8/712) dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. Riscul relativ (interval de încredere exact de 95%) a fost de 2,96 (1,34; 7,50). Mecanismul pentru acest risc crescut nu este cunoscut. Nu poate fi exclus un 6 risc crescut pentru alte antipsihotice sau alte categorii de pacienţi. risperidonă trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu factori de risc pentru accidente vasculare cerebrale. Riscul EAVC a fost semnificativ mai mare la pacienţii cu demenţă de tip mixt sau vascular în comparaţie cu demenţa Alzheimer. De aceea, pacienţii cu alte tipuri de demenţă decât Alzheimer nu trebuie trataţi cu risperidonă. Medicii sunt sfătuiţi să evalueze riscurile şi beneficiile utilizării risperidonei la pacienţii cu demenţă, luând în considerare factorii care prevestesc riscul de accident vascular cerebral la fiecare pacient în parte. Pacienţii/persoanele care îngrijesc pacienţii trebuie atenţionaţi să raporteze imediat semnele şi simptomele potenţialelor EAVC, cum sunt o slăbiciune bruscă sau o amorţeală bruscă a feţei, braţelor şi picioarelor şi probleme de vedere sau vorbire. Trebuie luate în considerare fără întârziere toate opţiunile de tratament, inclusiv întreruperea administrării de risperidonă. Risperidona trebuie folosită numai pe termen scurt pentru agresivitate persistentă la pacienţii cu demenţă Alzheimer moderată până la severă, suplimentar la abordările nefarmacologice care au avut eficacitate limitată sau nu au avut nicio eficacitate atunci când există riscul potenţial de violenţă sau autoagresivitate. Pacienţii trebuie reevaluaţi periodic, ca şi necesitate a continuării tratamentului. Hipotensiune arterială ortostatică Din cauza activităţii alfa-blocante a risperidonei, poate apărea hipotensiune arterială (ortostatică), în special în perioada iniţierii tratamentului. Hipotensiunea arterială semnificativă clinic a fost observată după punerea pe piaţă, în condiţiile administrării concomitente a risperidonei şi a tratamentului antihipertensiv. Risperidona trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare cunoscute (de exemplu, insuficienţă cardiacă, infarct miocardic, tulburări de conducere cardiacă, deshidratare, hipovolemie sau boli vasculare cerebrale). Raportul risc/beneficiu al tratamentului ulterior cu risperidonă trebuie evaluat, dacă persistă hipotensiunea ortostatică relevantă clinic. Leucopenie, neutropenie şi agranulocitoză În contextul utilizării medicamentelor antipsihotice, inclusiv risperidonă, au fost raportate cazuri de leucopenie, neutropenie şi agranulocitoză. În timpul supravegherii ulterior punerii pe piaţă, agranulocitoza s-a raportat foarte rar (< 1/10000 pacienţi). Pacienţii cu istoric de număr scăzut de leucocite clinic semnificativ sau de leucopenie/neutropenie indusă medicamentos trebuie monitorizaţi pe parcursul primelor luni de terapie şi trebuie luată în considerare întreruperea terapiei cu risperidonă la primele semne ale unei scăderi clinic semnificative a numărului de leucocite în absenţa altor factori cauzatori. Pacienţii cu neutropenie clinic semnificativă trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a observa apariţia febrei sau a altor simptome sau semne ale unei infecţii şi trebuie trataţi imediat în cazul în care apar astfel de simptome sau semne. La pacienţii cu neutropenie severă (număr absolut de neutrofile < 1 ×10 9 /l) trebuie întrerupt tratamentul cu risperidonă, iar numărul de leucocite trebuie urmărit până la restabilire. Diskinezie tardivă/simptome extrapiramidale (DT/SEP) Medicamentele cu proprietăţi de antagonist al receptorilor dopaminergici au fost asociate cu inducerea diskineziei tardive, caracterizată prin mişcări ritmice involuntare, predominant la nivelul limbii şi/sau la nivelul feţei. Debutul simptomelor extrapiramidale este un factor de risc pentru diskinezia tardivă. Dacă apar semne şi simptome ale diskineziei tardive, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu orice fel de antipsihotic. 7 Precauția este justificată la pacienţii la care se administrează concomitent atât psihostimulante (de ex. metilfenidat), cât şi risperidonă, deoarece pot apărea simptome extrapiramidale atunci când se ajustează unul sau ambele medicamente. Se recomandă retragerea treptată a tratamentului stimulant (vezi pct. 4.5). Sindrom neuroleptic malign (SNM) În timpul tratamentului cu antipsihotice, s-a raportat apariţia sindromului neuroleptic malign, caracterizat prin hipertermie, rigiditate musculară, instabilitate nervoasă vegetativă, status al conştienţei modificat şi concentraţii plasmatice crescute ale creatinfosfokinazei. Semnele suplimentare pot include mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. În acest caz, trebuie întreruptă administrarea tuturor antipsihoticelor, inclusiv a risperidonei. Boală Parkinson şi demenţa cu corpi Lewy Medicii trebuie să evalueze raportul risc/beneficiu când prescriu antipsihotice, inclusiv risperidonă, pacienţilor cu boala Parkinson sau cu demenţă cu corpi Lewy (DCL). Boala Parkinson se poate agrava în timpul tratamentului cu risperidonă. Pacienții din ambele grupuri pot prezenta un risc crescut de sindrom neuroleptic malign, precum şi o sensibilitate crescută la medicamentele antipsihotice; aceşti pacienţi au fost excluşi din studiile clinice. Manifestarea acestei sensibilităţi crescute poate include confuzie, obnubilare, instabilitate posturală cu căderi frecvente, în plus faţă de simptomele extrapiramidale. Reacţii de hipersensibilitate Cu toate că tolerabilitatea cu risperidona administrată oral trebuie stabilită înainte de iniţierea tratamentului cu TORENDO, au fost raportate rar reacţii anafilactice după punerea pe piaţă a medicamentului, la pacienţii care au tolerat anterior risperidona administrată oral (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Dacă apar reacţii de hipersensibilitate, se întrerupe administrarea TORENDO; se iniţiază măsuri generale de susținere adecvate din punct de vedere clinic şi monitorizarea pacientului până la remisia semnelor şi simptomelor (vezi pct. 4.3 şi 4.8). Hiperglicemie şi diabet zaharat În timpul tratamentului cu risperidonă au fost raportate hiperglicemie, diabet zaharat şi exacerbare a unui diabet zaharat pre-existent. În unele cazuri, a fost raportată creştere ponderală prealabilă, care poate fi considerată factor predispozant. Asocierea cu cetoacidoza a fost raportată foarte rar, iar asocierea cu coma diabetică a fost raportată rar. Se recomandă monitorizare clinică adecvată, în conformitate cu ghidurile de utilizare ale medicamentelor antipsihotice. La pacienții tratați cu orice antipsihotic atipic, inclusiv risperidonă, trebuie monitorizate simptomele hiperglicemiei (precum polidipsia, poliuria, polifagia şi senzaţia de slăbiciune), iar pacienţii cu diabet zaharat trebuie monitorizaţi permanent, pentru a depista deteriorarea controlului glicemic. Creştere ponderală A fost raportată creştere ponderală semnificativă asociată cu utilizarea risperidonă. Greutatea corporală trebuie controlată periodic. Hiperprolactinemie Hiperprolactinemia este o reacţie adversă frecventă a tratamentului cu risperidonă. La pacienţii care prezintă dovezi ale unor reacţii adverse posibile asociate cu prolactina (de exemplu. ginecomastie, tulburări menstruale, anovulaţie, tulburări de fertilitate, libido scăzut, disfuncţie erectilă, galactoree), se recomandă evaluarea concentrației plasmatice a prolactinei. Studiile efectuate pe culturi tisulare sugerează că la om, proliferarea celulelor tumorale mamare poate fi stimulată de către prolactină. Cu toate că până acum nu a fost demonstrată nicio asociere clară cu 8 administrarea de antipsihotice în studiile clinice şi epidemiologice, se recomandă prudenţă la pacienţii cu antecedente medicale relevante. Risperidona trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu hiperprolactinemie pre-existentă şi la pacienţii cu eventuale tumori dependente de prolactină. Prelungirea intervalului QT Prelungirea intervalului QT a fost foarte rar raportată ulterior punerii pe piaţă. Similar altor antipsihotice, se recomandă prudenţă atunci când risperidona este prescrisă pacienţilor cu afecțiuni cardiovasculare cunoscute, cu antecedente familiale de prelungire a intervalului QT, bradicardie sau perturbări electrolitice (hipokaliemie, hipomagneziemie), deoarece poate creşte riscul efectelor aritmogene, precum şi în cazul utilizării concomitente a unor medicamente cunoscute pentru efectul lor de prelungire a intervalului QT. Convulsii Risperidona trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţi cu antecedente de convulsii sau cu alte afecţiuni care pot reduce, teoretic, pragul convulsivant. Priapism Priapismul poate apărea în timpul tratamentului cu risperidonă, din cauza efectelor sale blocante alfa- adrenergice. Reglare a temperaturii corporale Perturbarea capacității organismului de a reduce temperatura centrală a corpului a fost atribuită medicamentelor antipsihotice. Se recomandă precauţii corespunzătoare în prescrierea risperidonei pacienţilor care se vor afla în circumstanţe ce pot contribui la creşterea temperaturii centrale a corpului, cum sunt exerciţii fizice intense, expunerea la temperaturi extreme, tratament concomitent cu substanţe cu acțiune anticolinergică sau posibilitate de deshidratare. Tromboembolism venos S-au raportat cazuri de tromboembolism venos (TEV) în timpul utilizării medicamentelor antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc dobândiţi pentru TEV, trebuie identificaţi toţi factorii de risc posibili pentru TEV înainte şi în timpul tratamentului cu TORENDO şi trebuie luate măsurile profilactice corespunzătoare. Sindrom de iris flasc intraoperator Sindromul de iris flasc intraoperator (SIFI) a fost observat în timpul intervenţiilor chirurgicale pentru cataractă la unii pacienţi aflaţi sub tratament cu blocante alfa 1-adrenergice, inclusiv risperidonă (vezi pct. 4.8). SIFI poate duce la creşterea complicaţiilor oculare în timpul intervenţiei chirurgicale şi post-operator. Medicul oftalmolog chirurg trebuie anunţat înaintea intervenţiei chirurgicale despre utilizarea actuală sau în antecedente a medicamentelor cu efecte blocante alfa 1-adrenergice. Nu a fost stabilit potenţialul beneficiu al întreruperii tratamentului cu blocante alfa 1-adrenergice, înaintea intervenţiei chirurgicale pentru cataractă şi este necesară punerea în balanţă a riscului întreruperii medicaţiei antipsihotice. Efect antiemetic În studiile preclinice cu risperidonă s-a observat un efect antiemetic. Acest efect, dacă apare la om, poate masca semnele şi simptomele supradozajului cu anumite medicamente sau ale unor afecţiuni precum ocluzia intestinală, sindromul Reye şi tumorile cerebrale. 9 Insuficienţă renală sau hepatică Deşi risperidona administrată oral a fost studiată, TORENDO nu a fost evaluat la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică. TORENDO trebuie administrat cu precauţie la acest grup de pacienţi (vezi pct. 4.2). Pacienții cu insuficiență renală au o capacitate redusă de a elimina fracțiunea antipsihotică activă a medicamentului, în comparație cu adulții cu funcție renală normală. Pacienți cu insuficiență hepatică prezintă creșteri ale concentrației plasmatice a fracțiunii libere a risperidonei (vezi pct. 4.2). Copii şi adolescenţi Înainte de a se prescrie risperidonă unui copil sau adolescent cu tulburări de comportament, aceştia trebuie evaluaţi cu atenţie pentru cauzele fizice şi sociale ale comportamentului agresiv, cum sunt durerea sau cerinţe inadecvate ale mediului de provenienţă. Efectul sedativ al risperidonei trebuie monitorizat îndeaproape la acest grup de populaţie din cauza posibilelor consecinţe asupra capacităţii de învăţare. O schimbare a momentului administrării risperidonei poate îmbunătăţi impactul sedării asupra atenţiei la copii şi adolescenţi. Risperidona a fost asociată cu creşterile medii ale greutăţii corporale şi a indicelui de masă corporală (IMC). Se recomandă determinarea greutăţii corporale înainte de tratament şi monitorizarea regulată a acesteia. În studiile deschise pe temen lung, schimbările de înălţime se încadrau în valorile aşteptate ale normelor adecvate vârstei. Nu a fost încă studiat adecvat efectul tratamentului pe termen lung cu risperidonă asupra maturizării sexuale şi înălţimii. Din cauza efectelor potenţiale ale hiperprolactinemiei prelungite asupra creşterii şi a maturizării sexuale la copii şi adolescenţi, trebuie avută în vedere evaluarea clinică regulată a statusului endocrinologic, incluzând măsurători ale înălţimii, greutăţii, maturizării sexuale, monitorizarea menstruaţiei şi alte efecte potenţiale legate de prolactină. Rezultatele unui mic studiu observaţional, efectuat după punerea pe piaţă, au arătat că subiecţii cu vârsta cuprinsă între 8-16 ani, expuşi la risperidonă, au fost în medie cu aproximativ 3,0-4,8 cm mai înalţi decât cei trataţi cu alte medicamente antipsihotice atipice. Acest studiu nu a fost adecvat pentru a determina dacă expunerea la risperidonă a avut vreun impact asupra înălţimii definitive la adult, sau dacă rezultatul a fost consecinţa unui efect direct al risperidonei asupra creşterii osoase, sau unui efect al bolii preexistente în sine asupra creşterii osoase, sau rezultatul unui control mai bun al bolii preexistente, având ca rezultat o mărire a creşterii liniare. Pe parcursul tratamentului cu risperidonă trebuie efectuate examinări regulate cu scopul de a identifica simptomele extrapiramidale şi alte tulburări de mişcare. Pentru recomandări specifice legate de dozare la copii şi adolescenţi, vezi pct. 4.2 Excipienţi TORENDO comprimate filmate conține lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament (atenţionarea este valabilă numai în cazul comprimatelor filmate). TORENDO comprimate filmate conţine sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) pe doză, adică practic „nu conţine sodiu” (atenţionarea este valabilă numai în cazul comprimatelor filmate). TORENDO Q-TAB comprimate orodispersabile conţine aspartam. Aspartamul este o sursă de fenilalalină. Poate fi dăunător persoanelor cu fenilcetonurie, care este o afecțiune genetică rară, în care se acumulează fenilalanină, deoarece organismul nu o poate elimina în mod corespunzător (atenţionarea este valabilă numai în cazul comprimatelor orodispersabile). 10 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu au fost evaluate în mod sistematic interacţiunile TORENDO cu alte medicamente administrate concomitent. Datele privind interacţiunile medicamentoase prezentate la acest punct se bazează pe studii cu TORENDO administrat oral. Interacţiuni corelate cu profilul farmacodinamic Medicamente cu efect cunoscut de prelungire a intervalului QT Similar altor antipsihotice, se recomandă prudență în prescrierea risperidonei concomitent cu medicamente cunoscute pentru prelungirea intervalului QT, precum antiaritmice (de exemplu, chinidină, disopiramidă, procainamidă, propafenonă, amiodaronă, sotalol), antidepresive triciclice (cum este amitriptilina), antidepresive tetraciclice (cum este maprotilina), unele antihistaminice, alte antipsihotice, unele antimalarice (cum sunt chinina şi meflochina) şi cu medicamente care determină dezechilibru electrolitic (hipokaliemie, hipomagneziemie), bradicardie sau acelea care inhibă metabolizarea hepatică a risperidonei. Această listă este ilustrativă, însă nu exhaustivă. Medicamente cu acţiune centrală şi alcoolul etilic Risperidona trebuie utilizată cu prudență concomitent cu alte substanţe care acţionează la nivelul sistemului nervos central, incluzând în mod special cu alcoolul etilic, opiaceele, antihistaminicele şi benzodiazepinele, din cauza riscului crescut de sedare. Levodopa şi agoniştii dopaminergici Risperidona poate antagoniza efectul levodopa şi al altor agonişti dopaminergici. În cazul în care această administrare concomitentă este considerată necesară, în special în stadiul terminal al bolii Parkinson, trebuie prescrisă doza minimă eficace pentru fiecare medicament. Medicamente cu efect hipotensiv Ulterior punerii pe piaţă, s-a observat hipotensiune arterială semnificativă clinic în cazul administrării risperidonei concomitent cu tratamentul antihipertensiv. Paliperidonă Nu este recomandată utilizarea concomitentă de risperidonă administrată pe cale orală cu paliperidonă, deoarece paliperidona este metabolitul activ al risperidonei şi asocierea celor două medicamente poate să ducă la o expunere suplimentară la fracţiunea activă, cu efect antipsihotic. Psihostimulante Utilizarea concomitentă a psihostimulantelor (de ex. metilfenidat) împreună cu risperidona poate duce la simptome extrapiramidale atunci când este schimbat oricare dintre tratamente sau ambele (vezi pct. 4.4). Interacţiuni corelate cu profilul farmacocinetic Risperidona este metabolizată în principal prin intermediul CYP2D6 şi într-o mai mică măsură, prin intermediul CYP3A4. Atât risperidona, cât şi metabolitul său activ 9-hidroxi-risperidona sunt substraturi ale P-glicoproteinei (P-gp). Substanţele care modifică activitatea CYP2D6 sau substanţele puternic inhibitoare sau inductoare ale CYP3A4 şi/sau inhibitoare ale activităţii P-gp, pot influenţa farmacocinetica fracţiei cu acțiune antipsihotică a risperidonei. Inhibitori puternici ai CYP2D6 11 Administrarea risperidonei concomitent cu un inhibitor puternic al CYP2D6 poate creşte concentraţiile plasmatice ale risperidonei, însă mai puțin comparativ cu fracţia cu acțiune antipsihotică a acesteia. Doze mai mari ale unui inhibitor mai puternic al CYP2D6 pot creşte concentraţiile fracţiei cu acțiune antipsihotică a risperidonei (de exemplu, paroxetina, a se vedea mai jos). Se aşteaptă ca alţi inhibitori ai CYP2D6, precum chinidina, să influențeze într-un mod similar concentraţiile plasmatice ale risperidonei. Atunci când este iniţiată sau întreruptă administrarea concomitentă a paroxetinei, chinidinei sau a unui alt inhibitor puternic de CYP2D6, în special la doze mari, medicul trebuie să reevalueze doza de risperidonă. Inhibitori ai CYP3A4 şi/sau ai P-gp Administrarea risperidonei concomitent cu un inhibitor puternic al CYP3A4 şi/sau P-gp poate creşte în mod substanţial concentraţiile plasmatice ale fracţiei cu acțiune antipsihotică a risperidonei. Atunci când se iniţiază sau se întrerupe administrarea concomitentă a itraconazol sau a unui alt inhibitor puternic al CYP3A4 şi/sau inhibitor de P-gp, medicul trebuie să reevalueze doza de risperidonă. Inductori ai CYP3A4 şi/sau ai P-gp Administrarea risperidonei concomitent cu un inductor puternic al CYP3A4 şi/sau P-gp poate scădea concentraţiile plasmatice ale fracţiei cu acțiune antipsihotică a risperidonei. Atunci când este iniţiată sau întreruptă administrarea concomitentă a carbamazepinei sau al unui alt inductor puternic de CYP3A4 şi/sau P-gp, medicul trebuie să reevalueze doza de risperidonă. Inductorii de CYP3A4 exercită efectul lor într-o manieră dependentă de timp, iar efectul maxim se obţine într-un interval de timp de cel puţin 2 săptămâni după iniţiere. În schimb, la întreruperea tratamentului, inducţia CYP3A4 poate necesita o perioadă de cel puţin 2 săptămâni pentru scăderea efectului. Medicamente cu rată înaltă de fixare pe proteinele plasmatice Atunci când risperidona se administrează concomitent cu medicamente care se fixează puternic de proteinele plasmatice, nu se observă nici un fel de detașare relevantă clinic a medicamentelor de la nivelul proteinelor plasmatice. Atunci când se administrează medicaţie concomitentă, trebuie citite informațiile cu privire la căile de metabolizare şi posibila necesitate de ajustare a dozei. Copii şi adolescenţi Studiile privind interacțiunile medicamentoase au fost realizate numai la adulți. Nu este cunoscută relevanţa rezultatelor obținute în cadrul acestor studii la copii şi adolescenţi. Exemple Sunt prezentate mai jos exemple de medicamente care pot eventual interacţiona sau pentru care există dovezi că nu interacţionează cu risperidona: Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii risperidonei Antibacteriene:  Eritromicina, un inhibitor moderat al CYP3A4 şi al P-gp, nu modifică farmacocinetica risperidonei şi a fracţiei cu acțiune antipsihotică a risperidonei.  Rifampicina, un inductor puternic al CYP3A4 şi un inductor al P-gp, a scăzut concentraţiile plasmatice ale fracţiei cu acțiune antipsihotică a risperidonei. Anticolinesterazice:  Donepezil şi galantamina, ambele fiind substraturi ale CYP2D6 şi CYP3A4, nu prezintă un efect relevant clinic asupra farmacocineticii risperidonei şi a fracţiei cu acțiune antipsihotică a risperidonei. 12 Antiepileptice:  S-a demonstrat că administrarea carbamazepinei, un inductor puternic al CYP3A4 şi un inductor al P-gp, scade concentraţia plasmatică a fracţiei cu acțiune antipsihotică a risperidonei. Efecte similare pot fi observate, de exemplu, în cazul administrării de fenitoină şi fenobarbital, care induc, de asemenea, enzima hepatică CYP3A4, precum şi glicoproteina P.  Topiramat a scăzut în mai mică măsură biodisponibilitatea risperidonei, însă nu a fracţiei cu acțiune antipsihotică a risperidonei. Prin urmare, este puţin probabil ca această interacţiune să aibă semnificaţie clinică. Antifungice:  Itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4 şi un inhibitor al P-gp la doza de 200 mg/zi a crescut concentraţiile plasmatice ale fracției cu acțiune antipsihotică a risperidonei cu aproximativ 70% în cazul administrării unor doze de risperidonă între 2 mg şi 8 mg/zi.  Ketoconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4 şi un inhibitor al P-gp la doza de 200 mg/zi a crescut concentraţiile plasmatice ale risperidonei şi scade concentraţiile plasmatice ale 9-hidroxi-risperidonei. Antipsihotice:  Fenotiazinele pot creşte concentraţiile plasmatice ale risperidonei, dar nu pe cele ale fracţiei cu acțiune antipsihotică. Antivirale:  Inhibitorii de protează: Nu sunt disponibile date din studii validate efectuate în acest scop; cu toate acestea, deoarece ritonavir este un inhibitor puternic CYP3A4 şi un inhibitor slab al CYP2D6, ritonavir şi inhibitorii de protează potenţaţi de ritonavir cresc posibil concentraţiile fracţiei cu acțiune antipsihotică a risperidonei. Beta-blocante:  Unele beta-blocante pot creşte concentraţiile plasmatice ale risperidonei, dar nu pe cele ale fracției cu acțiune antipsihotică. Blocante ale canalelor de calciu:  Verapamil, un inhibitor moderat al CYP3A4 şi un inhibitor al P-gp, creşte concentraţia plasmatică a risperidonei şi a fracției cu acțiune antipsihotică. Gastrointestinale:  Antagonişti ai receptorilor H2: Cimetidina şi ranitidina, ambele inhibitori activi ai CYP2D6 şi ai CYP3A4, au mărit biodisponibilitatea risperidonei, dar numai în mică măsură a fracţiei cu acțiune antipsihotică. Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei şi antidepresivele triciclice:  Fluoxetina, un inhibitor puternic al CYP2D6, creşte concentraţiile plasmatice ale risperidonei, dar în mai mică măsură comparativ cu fracţia cu acțiune antipsihotică a risperidonei.  Paroxetina, un inhibitor puternic al CYP2D6, creşte concentraţiile plasmatice ale risperidonei, dar într-o măsură mai mică a fracţiei cu acțiune antipsihotică la doze de până la 20 mg/zi. Cu toate acestea, doze mai mari de paroxetină pot creşte concentra ţiile fracției cu acțiune antipsihotice a risperidonei.  Antidepresivele triciclice pot creşte concentraţiile plasmatice ale risperidonei, dar nu şi pe cele ale fracţiei cu acțiune antipsihotică a risperidonei. Amitriptilina nu afectează farmacocinetica sau a fracţiei cu acțiune antipsihotică.  Sertralina, un inhibitor slab al CYP2D6, şi fluvoxamina, un inhibitor slab al CYP3A4, la doze de până la 100 mg/zi nu sunt asociate cu modificări clinice semnificative ale concentraţiilor fracţiei cu acțiune antipsihotică a risperidonei. Cu toate acestea, doze mai mari de 100 mg/zi de sertralină sau fluvoxamină pot creşte concentraţiile fracţiei cu acțiune antipsihotică a risperidonei. Efectul risperidonei asupra farmacocineticii altor medicamente Antiepileptice:  Nu s-a demonstrat niciun efect clinic relevant al risperidonei asupra farmacocineticii valproatului sau topiramatului. Antipsihotice: 13  Aripiprazol, un substrat CYP2D6 şi CYP3A4: Risperidona comprimate sau cu administrare injectabilă nu a influențat farmacocinetica aripiprazolului însumat cu metabolitul său activ dehidroaripiprazol. Glicozide digitalice:  Nu s-a demonstrat niciun efect clinic relevant al risperidonei asupra farmacocineticii digoxinului. Litiu:  Nu s-a demonstrat niciun efect clinic relevant al risperidonei asupra farmacocineticii litiului. Administrarea risperidonei concomitent cu furosemid  A se vedea pct. 4.4 privind creşterea mortalităţii la pacienţii vârstnici cu demenţă la care se administrează concomitent furosemid. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date adecvate legate de utilizarea risperidonei la gravide. Risperidona nu s-a dovedit teratogenă în studiile efectuate la animale, dar s-au descoperit alte tipuri de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial nu este cunoscut la om. La nou-născuţii expuşi la antipsihotice (inclusiv risperidonă) în timpul trimestrului trei de sarcină există riscul de reacţii adverse, inclusiv simptome extrapiramidale şi/sau simptome de întrerupere care pot varia după naştere, ca severitate şi durată. S-au raportat agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, sindrom de insuficienţă respiratorie acută sau tulburări de alimentaţie. Prin urmare, nou- născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Risperidona nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Alăptarea În studiile efectuate la animale, risperidona şi 9-hidroxi-risperidona se excretă în lapte. De asemenea, la om, s-a demonstrat că risperidona şi 9-hidroxi-risperidona se excretă în lapte în cantităţi mici. Nu există date disponibile în legătură cu reacţiile adverse în cazul alăptării la sugari. Prin urmare, trebuie evaluat avantajul alăptării, faţă de riscurile potenţiale pentru copil. Fertilitatea Ca şi în cazul altor antagoniști ai receptorilor dopaminergici D2, risperidona creşte concentraţia plasmatică a prolactinei. Hiperprolactinemia poate suprima GnRH de la nivelul hipotalamusului, determinând reducerea secreţiei gonadotropinei pituitare. Aceasta, la rândul său, poate inhiba funcția de reproducere, prin afectarea steroidogenezei gonadelor, atât la pacienții de sex feminin, cât și la cei de sex masculin. Nu au existat efecte relevante observate în studiile non-clinice. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Risperidona are influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, din cauza efectelor potenţiale vizuale şi asupra sistemului nervos (vezi pct. 4.8). Prin urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje până când nu se cunoaşte sensibilitatea lor individuală la medicament. 4.8 Reacţii adverse Cele mai frecvent raportate reacţii adverse la medicament (RAM) (incidenţa  1/10) sunt: insomnia, anxietatea, cefaleea, infecţiile tractului respirator superior, parkinsonismul şi depresia. RAM aparent corelate cu doza au inclus parkinsonismul şi acatisia. 14 Mai jos, sunt prezentate toate RAM care au fost raportate în studiile clinice şi din experienţa ulterior punerii pe piaţă a risperidonei, în funcţie de categoria de frecvenţă estimată în studiile clinice cu risperidonă. Se utilizează următorii termeni şi frecvenţe: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000) şi foarte rare (<1/10000). 15 În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Aparate, sisteme şi organe Reacţie adversă la medicament Frecvenţă Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecventeRare Foarte rare Infecţii şi infestări infecţii ale tractului respirator superior pneumonie, bronşită, sinuzită, infecţie de tract urinar, gripă infecţii ale tractului respirator, cistită, infecţii otice, infecţii oculare, amigdalită, onicomicoză, celulită, infecţii, infecţii localizate, infecţii virale, acarodermatită, abces subcutanat Tulburări hematologice şi limfatice anemie leucopenie, trombocitopenie, scăderea hematocritului agranulocitoză c , neutropenie, creşterea numărului de eozinofile Tulburări ale sistemului imunitar hipersensibilitate reacţie anafilactică c Tulburări endocrine hiperprolactinemie a glicozurie secreţie inadecvată de hormon antidiuretic Tulburări metabolice şi de nutriţie hiperglicemie, creştere ponderală, creşterea apetitului alimentar, scădere ponderală, scăderea apetitului alimentar diabet zaharat b , anorexie, valori crescute ale trigliceridemiei, valori crescute ale colesterolemiei intoxicaţie cu apă c , hipoglicemie, hiperinsulinemie c , polidipsie cetoacidoză diabetică Tulburări psihice insomnie d , depresie, anxietate tulburări de somn, agitaţie, libidou scăzut manie, stare de confuzie, anorgasmie, nervozitate, coşmaruri catatonie, somnambulism, tulburare de alimentaţie asociată cu somnul, aplatizare afectivă Tulburări ale sistemului nervos parkinsonism d , cefalee sedare/ somnolenţă, acatizie d , distonie d , ameţeală, diskinezie d , tremor diskinezie tardivă, ischemie cerebrală, pierderea conştienţei, convulsii d , sincopă, hiperactivitate psihomotorie, tulburări de echilibru, coordonare anormală, ameţeală posturală, tulburări de atenţie, dizartrie, disgeuzie, hipoestezie, parestezie sindrom neuroleptic malign, afecţiuni cerebrovasculare, lipsa de răspuns la stimuli, scăderea nivelului de conştienţă, comă diabetică, titubaţii ale capului 16 Aparate, sisteme şi organe Reacţie adversă la medicament Frecvenţă Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecventeRare Foarte rare Tulburări oculare vedere înceţoşată conjunctivită, xeroftalmie, creşterea lacrimaţiei, hiperemie oculară ocluzia arterei retiniene, glaucom, tulburări de motilitate oculară, oculogiraţie, fotofobie, formarea de cruste palpebrale, sindrom de iris flasc (intraoperator) c Tulburări acustice şi vestibulare vertij, tinitus, otalgie Tulburări cardiace tahicardie fibrilaţie atrială, bloc atrioventricular, tulburări de conducere, prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă, bradicardie, anomalii pe electrocardiogramă, palpitaţii aritmie sinusală Tulburări vasculare hipotensiune arterială, hipertensiune arterială hipotensiune arterială ortostatică embolie pulmonară, tromboză venoasă, hiperemie facială Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale dispnee, durere faringolaringiană, tuse, congestie nazală hiperventilaţie, congestie de tract respirator, wheezing, epistaxis sindrom de apnee în somn, pneumonie de aspiraţie, congestie pulmonară, raluri, disfonie, tulburări respiratorii Tulburări gastro- intestinale dureri abdominale, disconfort abdominal, vărsături, greaţă, constipaţie, gastroenterită, diaree, dispepsie, xerostomie, dureri dentare incontinenţă fecală, disfagie, flatulenţă pancreatită, obstrucţie intestinală, edem lingual, fecalom, cheilită ileus Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat erupţie cutanată tranzitorie prurit, alopecie, eczemă, xerodermie, eritem, modificări de culoare ale tegumentului, acnee, dermatită seboreică erupţie cutanată medicamentoasă, urticarie, hiperkeratoză, mătreaţă, afecţiuni cutanate, leziuni cutanate angioedem 17 Aparate, sisteme şi organe Reacţie adversă la medicament Frecvenţă Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecventeRare Foarte rare Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv spasme musculare, dureri musculo- scheletice, dorsalgii, artralgii creşterea creatin fosfokinazei sanguine, rigiditate articulară, inflamaţia articulaţiilor, hipotonie musculară, cervicalgie rabdomioliză, postură anormală Tulburări renale şi ale căilor urinare incontinenţă urinară polakiurie, retenţie urinară, disurie Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală sindrom de întrerupere la nou- născut c Tulburări ale aparatului genital şi sânului disfuncţie erectilă, amenoree, galactoree tulburări de ejaculare, întârzierea menstruaţiei, tulburări de menstruaţie d , ginecomastie, disfuncţie sexuală, dureri la nivelul sânului, disconfort la nivelul sânului, secreţii vaginale priapism c , angorjarea sânilor, creşterea în dimensiuni a sânilor, secreţii mamare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare edem d , febră, dureri toracice, astenie, fatigabilitate, edem facial, frisoane, creşterea temperaturii corporale, mers anormal, sete, disconfort toracic, stare de rău, senzaţii anormale, induraţie c hipotermie, scăderea temperaturii corporale, senzaţie de rece la nivelul extremităţilor, sindrom de întrerupere, disconfort Tulburări hepatobiliare creştere a valorilor serice ale transaminazelor, creşterea concentraţiei plasmatice a gamma- glutamiltransferazei creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice icter Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate căderi dureri asociate cu procedurile utilizate a Hiperprolactinemia poate, în unele cazuri, să ducă la ginecomastie, perturbări ale ciclului menstrual, amenoree, anovulație, galactoree, tulburări de fertilitate, libido scăzut, disfuncție erectilă. b În studii controlate cu placebo, diabetul zaharat a fost raportate la 0,18% dintre subiecţii trataţi cu risperidonă comparativ cu o rată de 0,11% în grupul la care s-a administrat placebo. Incidenţa globală din toate studiile clinice a fost de 0,43% la toţi subiecţii trataţi cu risperidonă. 18 c Nu s-a observat în studiile clinice cu risperidonă, dar s-a observat în experienţa ulterioară punerii pe piaţă a risperidonei. d Pot apărea tulburări extrapiramidale: parkinsonism (hipersecreţie salivară, rigiditate musculo- scheletală, simptome de parkinsonism, hipersialoree, rigiditate „în roată dinţată”, bradichinezie, hipochinezie, facies fijat, spasticitate musculară, akinezie, rigiditate nucală, rigiditate musculară, mers parkinsonian şi reflex glabelar anormal, tremor parkinsonian în repaus), acatisie (acatisie, agitaţie, hiperchinezie şi sindromul picioarelor neliniştite), tremor, dischinezie (dischinezie, spasme musculare, coreoatetoză, atetoză şi mioclonus), distonie. Distonia include distonie, hipertonie, torticolis, contracţii musculare involuntare, contracturi musculare, blefarospasm, oculogiraţie, paralizie a limbii, spasm facial, laringospasm, miotonie, opistotonus, spasm orofaringian, pleurotonus, spasmul lingual şi trismus. Trebuie remarcat faptul că este inclus un spectru mai larg de simptome, care nu au în mod exclusiv origine extrapiramidală. Insomniile includ: insomnie de inducție (inițială), insomnie intermediară. Convulsiile includ: convulsii grand mal; Tulburările menstruale includ: menstruaţie neregulată, oligomenoree. Edemele includ: edem generalizat, edem periferic, edem cu godeu. Reacţii adverse observate cu formulările de paliperidonă Paliperidona este metabolitul activ al risperidonei, prin urmare, profilul reacţiilor adverse pentru aceste substanţe este reciproc relevant. În plus faţă de reacţiile adverse menţionate mai sus, următoarea reacţie adversă a fost observată în contextul utilizării paliperidonei şi poate apărea şi în cazul administrării risperidonei. Tulburări cardiace Sindrom de tahicardie ortostatică posturală Efecte de clasă Similar altor antipsihotice, după punerea pe piaţă s-au raportat cazuri foarte rare de prelungire a intervalului QT. Alte efecte cardiace de clasă raportate pentru antipsihoticele care prelungesc intervalul QT includ aritmie ventriculară, fibrilaţie ventriculară, tahicardie ventriculară, moarte subită, stop cardiac şi torsada vârfurilor. Tromboembolism venos În timpul utilizării medicamentelor antipsihotice, s-au raportat cazuri de tromboembolism venos, incluzând cazuri de embolism pulmonar şi cazuri de tromboză venoasă profundă (frecvenţă necunoscută). Creştere ponderală În studiul clinic dublu orb, controlat cu placebo, cu durata de 12 săptămâni, 9% din pacienţii trataţi cu risperidonă au prezentat o creştere ponderală de ≥ 7% din greutatea corporală la momentul final, în comparaţie cu 6% din pacienţi cărora li s-a administrat placebo. În studiul deschis cu risperidonă care a durat 1 an, variațiile ponderale ale pacienţilor au fost, în general, în limita a ±7% faţă de valoarea iniţială, 25% din pacienţi având o creştere a greutăţii corporale de  7%. Informaţii suplimentare la grupurile speciale de pacienţi Mai jos sunt descrise reacţii adverse la medicament care au fost raportate cu o incidenţă mai mare la pacienţii vârstnici cu demenţă sau la copii şi adolescenţi decât la grupul pacienţilor adulţi: Pacienţi vârstnici cu demenţă Atacul ischemic tranzitoriu şi accidentele vasculare cerebrale sunt RAM raportate în studiile clinice cu o frecvenţă de 1,4%, respectiv de 1,5% la pacienţii vârstnici cu demenţă. În plus, s-au raportat următoarele RAM cu o frecvenţă de ≥5% la pacienţii vârstnici cu demenţă şi cu o frecvenţă de cel 19 puţin două ori mai mare decât cea observată la alte grupuri de pacienţi adulţi: infecţii ale tractului urinar, edem periferic, letargie şi tuse. Copii şi adolescenţi În general, se așteaptă ca tipurile de reacții adverse la copii să fie similare celor observate la adulți. S-au raportat următoarele RAM cu o frecvenţă ≥5% la pacienţii copii şi adolescenţi (între 5 şi 17 ani) şi cu o frecvenţă de cel puţin două ori mai mare decât cea observată în studiile clinice la adulţi: somnolenţă/sedare, fatigabilitate, cefalee, apetit alimentar crescut, vărsături, infecţii de tract respirator superior, congestie nazală, algii abdominale, ameţeală, tuse, febră, tremor, diaree şi enurezis. Efectul tratamentului prelungit cu risperidonă asupra maturării sexuale și a înălțimii nu a fost studiat prin metode adecvate (vezi pct. 4.4 Copii și adolescenți). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Simptome În general, semnele şi simptomele raportate au fost cele rezultate din exacerbarea efectelor farmacologice ale risperidonei. Acestea includ somnolenţă şi sedare, tahicardie, hipotensiune arterială şi simptome extrapiramidale. În caz de supradozaj s-au raportat prelungirea intervalului QT şi convulsii. Torsada vârfurilor a fost raportată în asociere cu un supradozaj de TORENDO administrat oral combinat cu paroxetină. În caz de supradozaj acut trebuie să se ia în considerare posibilitatea implicării mai multor medicamente. Abordare terapeutică Se asigură şi se menţine permeabilitatea căilor respiratorii şi se instituie oxigenarea şi ventilarea adecvată. Trebuie avute în vedere lavajul gastric (după intubare, dacă pacientul este inconştient) şi administrarea de cărbune activat concomitent cu un laxativ atunci când ingerarea medicamentului a avut loc cu mai puţin de o oră în urmă. Monitorizarea funcțiilor cardiovasculare trebuie inițiată cât mai curând posibil şi trebuie să includă monitorizare electrocardiografică continuă pentru a diagnostica posibile aritmii. Nu există un antidot specific pentru risperidonă. Prin urmare, trebuie instituite măsuri adecvate de susţinere a funcţiilor vitale. Hipotensiunea arterială şi colapsul circulator trebuie tratate cu măsuri adecvate, cum sunt administrarea intravenoasă de lichide şi/sau administrarea de medicamente simpatomimetice. În cazul simptomelor extrapiramidale grave, trebuie administrată medicație anticolinergică. Supravegherea medicală permanentă şi monitorizarea medicală trebuie să continue până când starea pacientului se restabilește. 20 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: alte antipsihotice, codul ATC: N05AX08. Mecanism de acţiune Risperidona este un antagonist monoaminergic selectiv cu proprietăţi unice. Are o mare afinitate pentru receptorii serotoninergici 5-HT2 şi dopaminergici D 2 . Risperidona se fixează şi la nivelul receptorilor alfa 1 -adrenergici, şi cu o afinitate mai mică, la nivelul receptorilor H 1 -histaminergici şi alfa 2 -adrenergici. Risperidona nu are afinitate pentru receptorii colinergici. Cu toate că risperidona este un antagonist puternic al receptorilor dopaminergici D 2 şi se consideră că îmbunătăţeşte simptomele pozitive ale schizofreniei, determină în măsură mai mică deprimarea activităţilor motorii şi inducerea catalepsiei comparativ cu alte antipsihotice clasice. Antagonismul central echilibrat al receptorilor serotoninergici şi dopaminergici poate reduce incidenţa reacţiilor adverse extrapiramidale şi extinde activitatea terapeutică la simptomele negative şi afective ale schizofreniei. Eficacitate clinică Schizofrenia Eficacitatea risperidonei în tratamentul pe termen scurt al schizofreniei a fost stabilită în patru studii, cu durata de 4 până la 8 săptămâni, care au înrolat peste 2500 de pacienţi, care au îndeplinit criteriile DSM-IV pentru schizofrenie. Într-un studiu de 6 săptămâni, controlat cu placebo, care a implicat creşterea treptată a dozei de risperidonă până la 10 mg pe zi administrată de două ori pe zi, risperidona a fost superioară faţă de placebo în scorul total al Scalei de punctare psihiatrică succintă (BPRS). Într- un studiu clinic de 8 săptămâni controlat cu placebo, implicând 4 doze fixe de risperidonă (2, 6, 10 şi 16 mg pe zi, administrate de două ori pe zi), toate cele patru grupuri tratate cu risperidonă au fost superioare celor cu placebo în ceea ce priveşte scorul total pe Scala sindromului pozitiv şi negativ (PANSS). Într-un studiu clinic comparativ al dozelor, care a durat 8 săptămâni, şi care a implicat cinci doze fixe de risperidonă (1, 4, 8, 12 şi 16 mg pe zi administrate de două ori pe zi), grupurile tratate cu doze de 4, 8, şi 16 mg pe zi de risperidonă au fost superioare grupului tratat cu doza de risperidonă de 1 mg în ceea ce priveşte scorul total PANSS. Într-un studiu clinic comparativ al dozelor de 4 săptămâni controlat cu placebo, implicând 2 doze fixe de risperidonă (4 şi 8 mg pe zi administrate o dată pe zi), ambele grupuri tratate cu doze de risperidonă au fost superioare celor cu placebo în câteva măsurători PANSS, inclusiv PANSS total şi o măsurare a răspunsului (reducere >20% în scorul total PANSS). Într-un studiu clinic cu durată mai lungă, pacienţilor trataţi ambulatoriu, care îndeplineau predominant criteriile DSM-IV pentru schizofrenie şi care fuseseră stabili clinic timp de cel puţin 4 săptămâni în urma medicaţiei antipsihotice, li s-a administrat aleatoriu fie risperidonă în doze de la 2 la 8 mg pe zi, fie haloperidol timp de 1 până la 2 ani de observaţie a recidivelor. Pacienţii cărora li s-a administrat risperidonă au prezentat o perioadă semnificativ mai lungă între recidive în acest interval de timp în comparaţie cu pacienţii trataţi cu haloperidol. Episoadele maniacale în boala bipolară Eficacitatea monoterapiei cu risperidonă în tratamentul acut al episoadelor maniacale asociate cu boala bipolară I a fost demonstrată în trei studii clinice dublu orb controlate cu placebo, cu monoterapie, la aproximativ 820 de pacienţi care sufereau de boală bipolară I, pe baza criteriilor DSM-IV. În cele trei studii, s-a demonstrat că risperidona în doze de 1 până la 6 mg pe zi (doza iniţială 3 mg în două studii şi 2 mg într-un studiu) a fost semnificativ superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte criteriul clinic final principal prespecificat, adică, modificarea de la valoarea iniţială a scorului total pe Scala de punctare a maniei la tineri (YMRS) la săptămâna 3. Rezultatele de eficacitate secundară au fost, în general, în conformitate cu rezultatul principal. Procentul de pacienţi cu o scădere de ≥ 50% în scorul total YMRS de la valoarea iniţială la valoarea finală la săptămâna 3 a fost semnificativ mai mare pentru risperidonă decât pentru placebo. Unul dintre cele trei studii a inclus o ramură cu haloperidol şi o fază de întreţinere de 9 săptămâni dublu orb. Eficacitatea s-a menţinut de-a lungul perioadei de 9 săptămâni de întreţinere a tratamentului. 21 Modificarea faţă de valoarea iniţială în totalul YMRS a arătat o îmbunătăţire continuă şi a fost comparabilă între risperidonă şi haloperidol în săptămâna 12. Eficacitatea risperidonei adăugată la stabilizatorii de dispoziţie în tratamentul maniei acute a fost demonstrată în unul din două studii clinice dublu orb de trei săptămâni la aproximativ 300 de pacienţi care au îndeplinit criteriile DSM-IV pentru boala bipolară I. Într-un studiu de 3 săptămâni, risperidona în doze de la 1 până la 6 mg pe zi începând cu 2 mg pe zi suplimentar la litiu sau valproat a fost superioară litiului sau valproatului în monoterapie în ceea ce priveşte criteriul clinic final principal prespecificat, adică, modificarea de la valoarea iniţială a scorului total YMRS în săptămâna 3. Într-un al doilea studiu de 3 săptămâni, risperidona în doze de la 1 până la 6 mg pe zi începând de la 2 mg pe zi, asociată cu litiu, valproat sau carbamazepină, nu a fost superioară litiului, valproatului sau carbamazepinei administrate în monoterapie în ceea ce priveşte reducerea scorului total YMRS. O posibilă explicaţie pentru eşecul acestui studiu a fost inducerea clearance-ului risperidonei şi 9- hidroxi-risperidonei de către carbamazepină, ducând la concentraţii subterapeutice de risperidonă şi 9- hidroxi-risperidonă. Atunci când grupul cu carbamazepină a fost exclus într-o analiză post-hoc, risperidona asociată cu litiu sau valproat a fost superioară litiului sau valproatului administrate în monoterapie în reducerea scorului total YMRS. Agresivitatea persistentă în demenţă Eficacitatea risperidonei în tratamentul simptomelor comportamentale şi psihice ale demenţei (SCPD), care includ tulburări de comportament, cum sunt agresivitatea, agitaţia, psihoza, hiperactivitatea şi tulburările afective, s-a demonstrat în trei studii clinice dublu orb, controlate cu placebo, la 1150 de pacienţi vârstnici cu demenţă moderată până la severă. Un studiu a inclus doze fixe de risperidonă de 0,5, 1, şi 2 mg pe zi. Două studii clinice cu doze flexibile au inclus grupuri tratate cu risperidonă în intervalul 0,5 până la 4 mg pe zi, respectiv 0,5 până la 2 mg pe zi. Risperidona a demonstrat eficacitate semnificativă statistic şi importantă clinic în tratarea agresiunii şi mai puţină consistenţă în tratarea agitaţiei şi psihozei la pacienţii vârstnici cu demenţă (conform măsurătorilor de Patologie comportamentală pe scala de punctare a bolii Alzheimer [BEHAVE-AD] şi Evaluarea agitaţiei Cohen-Mansfield [CMAI]). Efectul terapeutic al risperidonei a fost independent de scorul Examinării minime a stării mentale (MMSE) (şi în consecinţă de gravitate a demenţei), de proprietăţile sedative ale risperidonei, de prezenţa sau absenţa psihozei, precum şi de tipul de demenţă, Alzheimer, vasculară sau mixtă. (vezi, de asemenea, pct. 4.4) Copii și adolescenți Tulburările de comportament Eficacitatea risperidonei în tratamentul pe termen scurt al comportamentelor disruptive a fost demonstrată în două studii dublu orb controlate cu placebo la aproximativ 240 de pacienţi cu vârste cuprinse între 5 şi 12 ani, cu diagnostic DSM-IV de tulburări de comportament disruptive (DBD) şi funcţie intelectuală la graniţă, retard mental uşor sau moderat/tulburări de învăţare. În cele două studii, risperidona în doze de 0,02 până la 0,06 mg/kg şi zi a fost semnificativ superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte criteriul clinic final principal prespecificat, adică, schimbarea de la valoarea iniţială pe subscala Probleme de comportament a Nisonger-Child Behaviour Rating Form (N-CBRF) la săptămâna 6. Eficacitatea TORENDO (25 mg şi 50 mg) în abordarea terapeutică a manifestărilor tulburărilor psihotice (schizofrenie/tulburare schizoafectivă) s-a stabilit într-un studiu clinic cu durata de 12 săptămâni, controlat cu placebo, efectuat la pacienţi adulţi cu psihoză internaţi şi trataţi ambulatoriu, care au îndeplinit criteriile DSM-IV pentru schizofrenie. Într-un studiu comparativ cu durata de 12 săptămâni, efectuat la pacienţi cu schizofrenie stabilizaţi terapeutic, TORENDO s-a dovedit a fi la fel de eficace ca şi forma cu administrare orală - comprimate. Siguranţa şi eficacitatea pe termen lung (50 de săptămâni) a TORENDO au fost evaluate, de asemenea, într-un studiu deschis la pacienţi stabilizaţi terapeutic, internaţi şi trataţi ambulatoriu, care 22 au îndeplinit criteriile DSM-IV pentru schizofrenie sau tulburare schizoafectivă. Eficacitatea în timp a fost menţinută cu TORENDO (Figura 1). Figura 1. Media scorului PANSS total în timp (LOCF) la pacienţii cu schizofrenie. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Risperidona este complet absorbită după administrarea orală, atingând concentraţia plasmatică maximă în 1 până la 2 ore. Biodisponibilitatea orală absolută a risperidonei este de 70% (VC=25%). Biodisponibilitatea orală relativă a risperidonei dintr-un comprimat este de 94% (VC=10%) în comparaţie cu soluţia. Absorbţia nu este afectată de alimente şi astfel risperidona poate fi administrată în timpul sau între mese. Concentraţia constantă a risperidonei este atinsă într-o zi la majoritatea pacienţilor. Concentraţia constantă a 9-hidroxi-risperidonei este atinsă în 4-5 zile de administrare a dozei. Distribuţie Risperidona se distribuie rapid. Volumul de distribuţie este de 1-2 l/kg. În plasmă, risperidona este fixată de albumină şi alfa-1-acid glicoproteină. Fixarea risperidonei de proteinele plasmatice este de 90%; cea a metabolitului activ 9-hidroxi-risperidonă este de 77%. Metabolizare şi eliminare Risperidona este metabolizată de CYP2D6 în 9-hidroxi-risperidonă, care exercită o activitate farmacologică similară cu a risperidonei. Risperidona plus 9-hidroxi-risperidona formează fracţia cu activitate antipsihotică. CYP2D6 este supus polimorfismului genetic. Persoanele care au o metabolizare CYP2D6 amplă transformă rapid risperidona în 9-hidroxi-risperidonă, în timp ce persoanele cu metabolizare CYP2D6 -redusă o transformă mult mai lent. Cu toate că persoanele care metabolizează extensiv prezintă concentraţii plasmatice mai mici de risperidonă şi concentraţii plasmatice mai mari de 9-hidroxi-risperidonă comparativ cu persoanele care metabolizează lent, 23 farmacocinetica asocierii risperidonei şi a 9-hidroxi-risperidonă (adică, fracţia cu acțiune antipsihotică), după administrarea unei doze unice şi administrare repetată, este similară la persoanele cu metabolizare CYP2D6 extensivă şi la cele cu metabolizare lentă. O altă cale de metabolizare a risperidonei este N-dezalchilarea. Studiile in vitro cu microzomi hepatici umani au arătat că risperidona, în concentraţie clinic relevantă, nu inhibă substanţial metabolizarea medicamentelor prin intermediul izoenzimelor citocromului P450, incluzând CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 şi CYP3A5. La o săptămână după administrarea orală a risperidonei, 70% din doză se excretă în urină şi 14% în materiile fecale. În urină, risperidona plus 9- hidroxi-risperidona reprezintă 35-45% din doza administrată oral. Restul se regăseşte sub formă de metaboliţi inactivi.. După administrarea orală la pacienţii psihotici, risperidona este eliminată cu un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 3 ore. Timpul de înjumătăţire prin eliminare al 9-hidroxi-risperidonei şi al fracţiunii active antipsihotice este de 24 de ore. Liniaritate Vârstnici, insuficiență hepatică şi insuficiență renală Un studiu farmacocinetic cu doză unică de risperidonă administrată oral la vârstnici a arătat în medie concentraţii plasmatice ale fracției cu acțiune antipsihotică mai mari cu 43%, un timp de înjumătăţire plasmatică mai lung cu 38% şi un clearance al fracției cu acțiune antipsihotică redus cu 30%. La adulţii cu disfuncţie renală moderată, clearance-ul fracţiei cu acțiune antipsihotică a fost de ~48% din valoarea clearance-ului observat la adulţii tineri sănătoşi. La adulţii cu disfuncţie renală severă, clearance-ul fracţiei cu acțiune antipsihotică a fost de ~31% din valoarea clearance-ului observat la adulţii tineri sănătoşi. Timpul de înjumătăţire a fracției cu acțiune antipsihotică a fost 16,7 ore la adulţii tineri, 24,9 ore la adulţii cu disfuncţie renală moderată (sau de ~1,5 ori mai lung decât la adulţii tineri) şi 28,8 ore la adulţii cu disfuncţie renală severă (sau de ~1,7 ori mai lung decât la adulţii tineri). Concentraţiile plasmatice ale risperidonei au fost în limita valorilor normale la pacienţii cu insuficienţă hepatică, dar valoarea medie a concentraţiei plasmatice a fracției libere plasmatice a risperidonei a crescut cu 37,1%. Clearance-ul oral şi timpul de înjumătăţire prin eliminare a risperidonei şi a fracţiei cu acțiune antipsihotică la adulţii cu disfuncţie hepatică moderată şi severă nu au fost semnificativ diferite de valorile acestor parametri observate la adulţi tineri sănătoşi. Corelația farmacocinetică/farmacodinamică Nu a existat nicio corelaţie între concentraţiile plasmatice ale fracției cu acțiune antipsihotică şi modificarea scorurilor totale pe Scala de evaluare a simptomelor pozitive și negative din schizofrenie PANSS (Positive And Negative Syndrome Scale) şi a scorurilor totale pe Scala de evaluare a simptomelor extrapiramidale ESRS (Extrapyramidal Symptom Rating Scale) de-a lungul vizitelor de evaluare în oricare din studiile aflate în faza III, când s-a examinat eficacitatea şi siguranţa. Copii şi adolescenţi Farmacocinetica risperidonei, a 9-hidroxi-risperidonei şi a fracţiunii antipsihotice active la copii şi adolescenţi este similară cu cea de la adulţi. Sex, rasă şi stilul de consum tabagic O analiză farmacocinetică populaţională nu a evidențiat nici un efect vizibil al sexului, rasei sau al stilului de consum tabagic asupra farmacocineticii risperidonei sau asupra fracției cu acțiune antipsihotică. 5.3 Date preclinice de siguranţă 24 Într-un studiu de toxicitate la şobolani tineri la care s-a administrat oral risperidonă, s-a observat creşterea mortalităţii puilor şi întârziere în dezvoltarea fizică. Într-un studiu cu durata de 40 de săptămâni, în care s-a administrat oral risperidonă la câini tineri s-au observat întârzieri ale maturizării sexuale. Pe baza ASC, creşterea oaselor lungi nu a fost influențată la câini la o expunere de 3,6 ori mai mare decât expunerea maximă la om după administrare orală la adolescenţi (1,5 mg pe zi), în timp ce efectele asupra oaselor lungi şi a maturizării sexuale au fost observate la o expunere de 15 ori mai mare decât expunerea maximă după administrare orală la adolescenţi. Risperidona nu a fost teratogenă la şobolan şi iepure. În studiile cu risperidonă cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere s-au observat efecte adverse asupra comportamentului de împerechere al părinţilor şi asupra greutăţii la naştere şi a supravieţuirii puilor. La şobolani, expunerea intrauterină la risperidonă a fost asociată cu deficienţe cognitive la vârsta adultă. Alţi antagonişti ai dopaminei, în cazul administrării la animale gestante, au provocat efecte negative asupra învăţării şi dezvoltării motorii ale puilor. Într-un studiu de toxicitate la puii de şobolan, a fost observată creşterea mortalităţii juvenile şi o întârziere a dezvoltării fizice. Într-un studiu cu durata de 40 săptămâni la puii de cîine, maturizarea sexuală a fost întârziată. Luând în considerare ASC, creşterea oaselor lungi nu a fost afectată la câinii trataţi cu doze de 3,6 ori mai mari decât doza maximă recomandată la adolescenţii umani (1,5 mg pe zi), iar efectele asupra creşterii oaselor lungi şi maturizării sexuale au fost observate la doze de 15 ori mai mari decât doza maximă recomandată la adolescenţii umani. Administrarea TORENDO la şobolanii masculi şi femele timp de 12 şi 24 de luni a produs osteodistrofie la administrarea unei doze de 40 mg/kg/2 săptămâni. Doza la care s-a produs osteodistrofie la şobolani a fost, calculată în mg/m 2 , fiind de 8 ori mai mare decât doza maximă recomandată la om şi este asociată cu o expunere plasmatică de două ori mai mare decât expunerea maximă anticipată la om pentru doza maximă recomandată. La câinii trataţi cu TORENDO timp de 12 luni cu 20 mg/kg/2 săptămâni nu s-a observat osteodistrofie. Această doză a determinat expuneri plasmatice de până la 14 ori mai mari decât expunerea pentru doza maximă recomandată la om. Nu a existat nici o dovadă de potenţial genotoxic. După cum se aştepta de la un antagonist puternic al receptorilor dopaminergici D 2 , în studiile de carcinogenitate efectuate cu risperidonă administrată oral la şobolani şi şoareci, s-au observat creşteri ale incidenţelor adenoamelor glandei pituitare (şoareci), adenoamelor endocrine pancreatice (şobolani) şi adenoamelor glandelor mamare (la ambele specii). Adenomul tubular renal a apărut la şobolanii masculi trataţi cu TORENDO la 40 mg/kg/2 săptămâni. Nu au apărut tumori renale la grupurile de control tratate cu doza mică, NaCl 0,9%, sau microsferele vehicul la grupul martor. Nu se cunoaşte mecanismul care stă la baza tumorilor renale la şobolanii masculi Wistar (Hanovra) trataţi cu TORENDO. În studiile de carcinogenitate efectuate cu risperidonă administrată oral la şobolani Wistar (Wiga) sau la şoareci Swiss nu a apărut o creştere a incidenţei tumorilor renale legate de tratament. Studiile efectuate pentru a explora diferenţele de subtulpină în profilul organului tumoral sugerează că subtulpina Wistar (Hanovra) folosită în studiul carcinogenităţii diferă substanţial de subtulpina folosită în studiul carcinogenităţii în cazul administrării orale în ceea ce priveşte modificările renale non-neoplazice spontane legate de vârstă, creşteri ale valorilor prolactinei serice şi schimbările renale, ca răspuns la risperidonă. Nu există date care să indice modificări renale la câinii trataţi cronic cu TORENDO. Nu se cunoaşte relevanţa osteodistrofiei, a tumorilor prolactin-mediate şi a presupuselor tumori renale legate de subtulpina specifică în ceea ce priveşte riscul la om. Studiile efectuate in vitro şi in vivo la modelele animale arată că dozele mari de risperidonă pot determina prelungirea intervalului QT, care a fost asociată cu o creştere teoretică a riscului de torsadă a vârfurilor la pacienţi. 25 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor TORENDO 1 mg comprimate filmate Nucleu Celastoză* Celuloză microcristalină Croscarmeloză sodică Dioxid de siliciu coloidal anhidru Laurilsulfat de sodiu Stearat de magneziu. Film Opadry 03H28758 white** * Conţine: alfa-lactoză monohidrat 75% și pulbere uscată de celuloză 25% **Conține hipromeloză 6 cP, dioxid de titan (E171), talc și propilenglicol. TORENDO 2 mg comprimate filmate Nucleu Celastoză* Celuloză microcristalină Croscarmeloză sodică Dioxid de siliciu coloidal anhidru Laurilsulfat de sodiu Stearat de magneziu. Film Oxid galben de fer (E 172) Opadry 03H28758 white** *Conţine: alfa-lactoză monohidrat 75% și pulbere uscată de celuloză 25% **Conține hipromeloză 6 cP, dioxid de titan (E171), talc și propilenglicol. TORENDO 3 mg comprimate filmate Nucleu Celastoză* Celuloză microcristalină Croscarmeloză sodică Dioxid de siliciu coloidal anhidru Laurilsulfat de sodiu Stearat de magneziu. Film Galben de chinolină (E 104) Opadry 03H28758 white** *Conţine: alfa-lactoză monohidrat 75% și pulbere uscată de celuloză 25% **Conține hipromeloză 6 cP, dioxid de titan (E171), talc și propilenglicol. TORENDO 4 mg comprimate filmate Nucleu Celastoză* Celuloză microcristalină Croscarmeloză sodică 26 Dioxid de siliciu coloidal anhidru Laurilsulfat de sodiu Stearat de magneziu. Film Galben de chinolină (E 104) Indigo carmin (E 132) Opadry 03H28758 white** *Conţine: alfa-lactoză monohidrat 75% și pulbere uscată de celuloză 25% **Conține hipromeloză 6 cP, dioxid de titan (E171), talc și propilenglicol. TORENDO Q-TAB 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg comprimate orodisopersabile Manitol (E421) Copolimer basic butilat-metacrilat Povidonă K25 Celuloză microcristalină Hidroxipropilceluloză de joasă substituţie Aspartam (E951) Crospovidonă Oxid roşu de fer (E 172) Aromă de mentă (spearmint) Aromă de mentă (peppermint) Silicat de calciu Stearat de magneziu. 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate TORENDO 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg comprimate filmate 5 ani TORENDO Q-TAB 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg comprimate orodispersabile 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Nu sunt necesare condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului TORENDO 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg comprimate filmate Cutie cu 2 blistere din PVC-PE-PVDC/Al a 10 comprimate filmate. Cutie cu 3 blistere din PVC-PE-PVDC/Al a 10 comprimate filmate. Cutie cu 6 blistere din PVC-PE-PVDC/Al a 10 comprimate filmate. TORENDO Q-TAB 0,5 mg, 1 mg, 2 mg comprimate orodispersabile Cutie cu 3 blistere din OPA-Al-PVC / Al a 10 comprimate orodispersabile. TORENDO Q-TAB 3 mg, 4 mg comprimate orodispersabile Cutie cu 4 blistere din OPA – Aluminiu - PVC/Aluminiu a câte 7 comprimate orodispersabile Cutie cu 3 blistere din OPA – Aluminiu - PVC/Aluminiu a câte 10 comprimate orodispersabile 27 Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA d. d. Novo mesto Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ TORENDO 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg comprimate filmate 6627/2014/01-02-03 6628/2014/01-02-03 6629/2014/01-02-03 6630/2014/01-02-03 TORENDO Q-TAB 0,5 mg, 1 mg, 2 mg comprimate orodispersabile 6631/2014/01 6632 /2014/01 6633 /2014/01 TORENDO Q-TAB 3 mg, 4 mg comprimate orodispersabile 12688/2019/01-02 12689/2019/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI TORENDO 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg comprimate filmate Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei : Iulie 2014 TORENDO Q-TAB 0,5 mg, 1 mg, 2 mg comprimate orodispersabile Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei : Iulie 2014 TORENDO Q-TAB 3 mg, 4 mg comprimate orodispersabile Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei : Noiembrie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Noiembrie 2019