AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 5994/2013/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Metfogamma 1000 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un comprimat filmat conține clorhidrat de metformină 1000 mg, corespunzător la metformină 780 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat. Comprimate filmate de formă oblongă, de culoare albă, prevăzute cu linie mediană pe una din fețe și cu un șanț median pe cealaltă față. Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul diabetului zaharat de tip 2, în special la pacienţii supraponderali, atunci când numai regimul alimentar şi exerciţiile fizice nu realizează un control adecvat al glicemiei. • La adulţi, comprimatele filmate Metfogamma pot fi utilizate în monoterapie sau în asociere cu alte antidiabetice orale sau cu insulină. • La copii cu vârste peste 10 ani şi adolescenţi, comprimatele filmate Metfogamma pot fi utilizate în monoterapie sau în asociere cu insulina. La pacienţii adulţi supraponderali cu diabet zaharat de tip 2 cărora li se administrează clorhidrat de metformină ca terapie de primă linie după ce regimul alimentar nu a asigurat un control adecvat al glicemiei, s-a demonstrat o reducere a complicaţiilor diabetului (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Adulţi cu funcție renală normală (RFG ≥90 ml/min) Monoterapie şi în asociere cu alte antidiabetice orale Doza iniţială uzuală este 500 mg sau 850 mg clorhidrat de metformină de 2 sau 3 ori pe zi, administrată în timpul meselor sau după masă. După 10 - 15 zile, doza trebuie ajustată în funcţie de valorile glicemiei. Creşterea treptată a dozei poate îmbunătăţi tolerabilitatea gastro-intestinală. 1 Doza maximă recomandată este de 3 g clorhidrat de metformină zilnic, administrată fracţionat în 3 prize pe zi. Dacă se intenţionează trecerea de la tratamentul cu alt antidiabetic oral: se va întrerupe administrarea acestuia şi se va institui tratamentul cu clorhidrat de metformină în doza indicată mai sus. Asocierea cu insulină Pentru a obţine un control mai bun al glicemiei se poate utiliza asocierea clorhidratului de metformină cu insulină. Clorhidratul de metformină se administrează în doza uzuală iniţială de 500 mg sau 850 mg de 2 sau 3 ori pe zi, în timp ce doza de insulină va fi ajustată în funcţie de valorile glicemiei. Vârstnici Datorită posibilităţii existenţei unei funcţii renale scăzute la pacienţii vârstnici, doza de clorhidrat de metformină trebuie ajustată după evaluarea funcţiei renale. Este necesară evaluarea periodică a funcţiei renale (vezi pct. 4.4). Insuficiență renală RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu medicamente care conțin metformină și cel puțin anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de evoluție ulterioară a insuficienței renale și la vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3 - 6 luni. RFG ml/min 60 - 89 3000 mg Doza zilnică maximă totală (se împarte în 2 - 3 doze pe zi) 45 - 59 2000 mg 30 - 44 1000 mg ≤30 - Copii şi adolescenţi Considerații suplimentare Poate fi avută în vedere reducerea dozei în asociere cu diminuarea funcției renale. Înainte de a lua în considerare inițierea tratamentului cu metformină trebuie să evaluați factorii care pot crește riscul de acidoză lactică (vezi pct. 4.4). Doza inițială este cel mult jumătate din doza maximă. Metformina este contraindicată. Monoterapia şi asocierea cu insulină • Metfogamma poate fi utilizat la copii cu vârste peste 10 ani şi la adolescenţi. • Doza iniţială uzuală este de 500 mg sau 850 mg de clorhidrat de metformină administrată o dată pe zi, în timpul sau după mese. După 10 - 15 zile, doza trebuie ajustată în funcţie de valorile glicemiei. Creşterea treptată a dozei poate îmbunătăţi tolerabilitatea gastro-intestinală. Doza maximă recomandată de clorhidrat de metformină este de 2 g zilnic, administrată fracţionat în 2-3 prize. 4.3 Contraindicaţii • Hipersensibilitate la clorhidratul de metformină sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1 • Orice tip de acidoză metabolică acută (cum este acidoza lactică, cetoacidoză diabetică) • • • Afecţiuni acute care pot afecta funcţia renală cum sunt deshidratare, infecţii severe, şoc Pre-comă diabetică Insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min) Afecţiuni care pot determina hipoxie tisulară (în special acute sau agravarea celor cronice), cum sunt insuficienţă cardiacă decompensată, insuficiență respiratorie, infarct miocardic recent, şoc Insuficienţă hepatică, intoxicaţie acută cu alcool etilic, alcoolism. • 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 2 Acidoză lactică Acidoza lactică, o complicație metabolică foarte rară, dar gravă, survine cel mai adesea în caz de deteriorare acută a funcției renale, de boală cardiorespiratorie sau sepsis. Acumularea de metformină survine la deteriorarea acută a funcției renale și crește riscul de acidoză lactică. În caz de deshidratare (diaree severă sau vărsături, febră sau aport redus de lichide), administrarea metforminei trebuie întreruptă temporar și se recomandă contactarea unui profesionist din domeniul sănătății. Administrarea medicamentelor care pot afecta în mod acut funcția renală (de exemplu antihipertensivele, diureticele și AINS) trebuie inițiată cu prudență la pacienții tratați cu metformină. Alți factori de risc pentru acidoză lactică sunt consumul de alcool etilic în exces, insuficiența hepatică, diabetul zaharat insuficient controlat, cetoza, repausul alimentar prelungit și orice afecțiuni asociate cu hipoxie, precum și utilizarea concomitentă de medicamente care pot cauza acidoză lactică (vezi pct. 4.3 și 4.5). Pacienții și/sau îngrijitorii acestora trebuie informați în privința riscului de acidoză lactică. Acidoza lactică se caracterizează prin dispnee acidotică, dureri abdominale, crampe musculare, astenie și hipotermie, urmate de comă. În caz de simptome suspectate, pacientul trebuie să oprească administrarea metforminei și să solicite imediat un consult medical. Rezultatele investigațiilor diagnostice de laborator indică o scădere a pH-ului sanguin (< 7,35), creștere a concentrațiilor plasmatice de lactat (> 5 mmol/l) și o creștere a deficitului anionic și a raportului lactat/piruvat. Funcţia renală RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului și periodic după aceea, vezi pct. 4.2. Metformina este contraindicată la pacienții cu RFG < 30 ml/min și administrarea acesteia trebuie întreruptă temporar în prezența afecțiunilor care influențează funcția renală, vezi pct. 4.3. Funcția cardiacă Pacienții cu insuficiență cardiacă prezintă risc mai mare de hipoxie sau insuficiență renală. Metformina se poate utiliza la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică stabilă, acolo unde funcția renală și cea cardiacă sunt monitorizate. Este contraindicată administrarea de metformină la pacienții cu insuficiență cardiacă acută și instabilă (vezi pct.4.3). Administrare de substanţe de contrast iodate Administrarea intravasculară de substanţe iodate de contrast poate determina neuropatie indusă de contrast, rezultând în acumulare de metformină și risc crescut de acidoză lactică. Metformina trebuie întreruptă înainte sau la momentul procedurii de imagistică și reluată după cel puțin 48 ore, numai după reevaluarea și normalizarea funcţiei renale (vezi pct. 4.2 și 4.5). Intervenție chirurgicală Administrarea metforminei trebuie întreruptă la momentul intervenției chirurgicale, sub anestezie generală, spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puțin 48 ore de la intervenția chirurgicală sau la reînceperea hrănirii pe cale orală și cu condiția ca funcția renală să fi fost evaluată și să se fi constatat că este stabilă. Copii şi adolescenţi Diagnosticul de diabet zaharat de tip 2 trebuie confirmat înainte de începerea tratamentului cu clorhidrat de metformină. 3 Pe parcursul studiilor clinice controlate cu durata de 1 an, nu au fost evidenţiate reacţii adverse ale tratamentului cu clorhidrat de metformină asupra creşterii şi dezvoltării pubertare, însă nu sunt disponibile informaţii pe termen lung în această privinţă. De aceea, se recomandă o urmărire atentă a efectului tratamentului cu clorhidrat de metformină asupra acestor parametri la copii, în special la copii în perioada pre-pubertară. Copii cu vârste cuprinse între 10 şi 12 ani În studiile clinice controlate efectuate la copii şi adolescenţi au fost incluşi doar 15 subiecţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 12 ani. Deşi eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu clorhidrat de metformină la aceşti copii nu au fost diferite de eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu metformină la adolescenţi, se recomandă o prudenţă deosebită în prescrierea la copii cu vârste cuprinse între 10 şi 12 ani. Alte precauţii Toţi pacienţii trebuie să continue regimul alimentar cu o distribuire adecvată a consumului de carbohidraţi pe tot parcursul zilei. Pacienţii supraponderali trebuie să îşi continue regimul alimentar hipocaloric. Testele de laborator uzuale pentru monitorizarea diabetului zaharat trebuie efectuate periodic. În monoterapie, clorhidratul de metfomină nu determină niciodată hipoglicemie, totuşi este necesară precauţie în cazurile în care clorhidratul de metfomină se asociază cu insulină sau cu alte antidiabetice orale (de exemplu sulfoniluree sau meglitinide). 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Utilizare concomitentă nerecomandată Alcool etilic Intoxicația cu alcool etilic se asociază cu un risc crescut de acidoză lactică, mai ales în caz de repaus alimentar, malnutriție sau insuficiență hepatică. Substanţele de contrast iodate Administrarea metforminei trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă, vezi pct. 4.2 și 4.4. Asocieri care necesită precauţii de utilizare Unele medicamente pot avea efecte adverse asupra funcției renale, ceea ce poate crește riscul de acidoză lactică, de exemplu AINS, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenază (COX) II, inhibitori ECA, antagoniști ai receptorilor de angiotensină II și diuretice, în special diuretice de ansă. La inițierea administrării sau la utilizarea acestor medicamente concomitent cu metformină, este necesară monitorizarea atentă a funcției renale. Medicamente cu activitate hiperglicemiantă intrinsecă cum sunt glucocorticoizii (administraţi sistemic sau local), şi simpatomimeticele: Poate fi necesară o monitorizare mai frecventă a glicemiei, în special la iniţierea tratamentului. Dacă este cazul, se va ajusta doza de metformină în timpul tratamentului cu medicamentul respectiv şi după întreruperea lui. Transportori de cationi organici (OCT) Metformina este un substrat pentru ambii transportatori OCT1 și OCT2. Administrarea concomitentă de metformină cu • • • Inhibitori ai OCT1 (cum este verapamilul) pot reduce eficacitatea metforminei Inductori ai OCT1 (cum este rifampicina) pot crește absorbția gastro-intestinală și eficacitatea metforminei Inhibitori ai OCT2 (cum sunt cimetidina, dolutegravirul, ranolazina, trimetoprimul vandetanibul, 4 isavuconazolul) pot reduce eliminarea renală a metforminei și astfel conduc la o creștere a concentrației plasmatice de metformină Inhibitori pentru ambii OCT1 şi OCT2 (cum sunt crizotinibul, olaparibul) pot afecta eficacitatea și eliminarea renală a metforminei. • Prin urmare se recomandă precauție, atunci când aceste medicamente sunt coadministrate cu metformină, în special la pacienţii cu insuficienţă renală, deoarece concentraţia plasmatică de metformină poate creşte. Dacă este necesar, poate fi luată în considerare ajustarea dozei de metformină, deoarece inhibitorii/inductorii de OCT pot afecta eficacitatea metforminei. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Diabetul necontrolat în timpul sarcinii (gestaţional sau permanent) este asociat cu un risc crescut de anomalii congenitale şi mortalitate perinatală. Date limitate referitoare la utilizarea metforminei la femei însărcinate nu indică un risc crescut de anomalii congenitale. Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare asupra sarcinii, dezvoltării embrionare sau fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Dacă pacienta intenţionează să rămână gravidă şi pe parcursul sarcinii, diabetul zaharat nu trebuie tratat cu clorhidrat de metformină, ci cu insulină, pentru a menţine nivelul glicemiei la valori cât mai apropiate de normal, în vederea scăderii riscului de malformaţii congenitale asociate cu valori anormale ale glicemiei. Alăptarea Clorhidratul de metformină este contraindicat pe perioada lactației. Nu au putut fi observate reacţii adverse la nou-născuţi/copii alăptaţi. Deoarece sunt disponibile numai date limitate, alăptarea nu este recomandată în timpul tratamentului cu metformină. Decizia întreruperii alăptării trebuie să aibă în vedere beneficiul alăptării şi potenţialul risc de apariţie a reacţiilor adverse la copil. Fertilitatea Fertilitatea masculilor și femelelor de șobolan nu a fost afectată la administrarea unor doze de până la 600 mg/kg/zi, corespunzător la aproximativ de trei ori doza zilnică maximă la om, calculat pe baza ariei suprafeței corporale. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Clorhidratul de metformină utilizat în monoterapie nu determină hipoglicemie şi, de aceea, nu are efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienţii trebuie avertizaţi asupra riscului de hipoglicemie dacă utilizează clorhidratul de metformină în asociere cu alte antidiabetice (de exemplu sulfoniluree, insulină sau meglitinide). 4.8 Reacţii adverse La începerea tratamentului, cele mai frecvente reacţii adverse sunt greaţă, vomă, diaree, durere abdominală şi pierderea apetitului, care dispar spontan în majoritatea cazurilor. Pentru prevenirea lor, se recomandă administrarea de metformină în 2 sau 3 prize zilnice şi creşterea treptată a dozelor. Următoarele reacţii adverse pot să apară în timpul tratamentului cu clorhidratul de metformină. Frecvenţele de apariţie sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Clasa de organe și sisteme Reacții adverse Acidoză lactică (vezi pct. 4.4) Frecvență foarte rare 5 Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări gastro-intestinale Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat şi absorbţiei intestinale Scăderea a concentraţiei plasmatice de vitamină B12 în timpul tratamentului pe termen lung cu clorhidrat de metformină. Considerarea unei astfel de etiologii este recomandată dacă pacientul prezintă anemie megaloblastică. Tulburări ale gustului Tulburări gastro-intestinale cum sunt greaţă, vărsături, diaree, dureri abdominale şi pierderea apetitului alimentar. Aceste reacţii adverse apar cel mai frecvent la începutul tratamentului şi în majoritatea cazurilor dispar spontan. Pentru a preveni aceste tulburări gastro-intestinale, se recomandă ca clorhidratul de metformină să fie administrat în 2 – 3 prize pe zi, în timpul meselor sau după masă. De asemenea, creşterea treptată a dozei poate ameliora tolerabilitatea gastro- intestinală. Cazuri izolate de valori anormale ale testelor funcţiei hepatice şi de hepatită, remise la întreruperea terapiei cu clorhidrat de metformină Reacţii cutanate cum sunt eritem, prurit, urticarie very rare frecvente foarte frecvente foarte rare foarte rare Copii şi adolescenţi Din datele publicate, din datele după punerea pe piaţă şi din studiile clinice controlate, la o populaţie pediatrică limitată, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 16 ani, aflată sub tratament pe o perioadă de un an, evenimentele adverse raportate au fost similare ca natură şi severitate cu cele raportate la adulţi. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4.9 Supradozaj La administrarea de doze de clorhidrat de metformină de până la 85 g nu s-a observat apariţia hipoglicemiei, deşi în asemenea circumstanţe au apărut cazuri de acidoză lactică. Supradozajul de clorhidrat de metformină sau prezenţa unor factori de risc pot determina acidoză lactică. Acidoza lactică constituie o urgenţă medicală şi necesită internarea pacientului. Hemodializa este cea mai eficace metodă de eliminare a lactatului şi a clorhidratului de metformină. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antidiabetice orale şi parenterale, exclusiv insuline, biguanide, codul ATC: A10BA02. Mecanism de acțiune 6 Clorhidratul de metformină este o biguanidă cu efecte antihiperglicemiante, scăzând concentraţia bazală şi postprandială a glucozei. Nu stimulează secreţia insulinică şi, astfel, nu determină hipoglicemie. Clorhidratul de metformină acţionează prin 3 mecanisme: • • scăderea sintezei de glucoză hepatică prin inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei. la nivel muscular, prin creşterea sensibilităţii la insulină, îmbunătăţind captarea şi utilizarea glucozei la nivel periferic. întârzie absorbţia intestinală a glucozei. • Clorhidratul de metformină stimulează sinteza intracelulară de glicogen prin acţiune asupra glicogen- sintetazei. Clorhidratul de metformină creşte capacitatea de transport a tuturor tipurilor de transportori membranari de glucoză (GLUT) cunoscuţi. La om, independent de acţiunea sa asupra glicemiei, clorhidratul de metformină are şi un efect favorabil asupra metabolismului lipidic. Acest lucru a fost dovedit prin studii clinice controlate pe termen mediu sau lung după administrarea de doze terapeutice: clorhidratul de metformină scade valoarea colesterolului total, LDL-colesterolului şi trigliceridelor plasmatice. Efecte farmacodinamice În studii clinice, utilizarea clorhidratului de metformină a fost asociată fie cu stabilizarea greutăţii corporale, fie cu o scădere modestă în greutate. La om, independent de acţiunea sa asupra valorii glicemiei, metformina are efecte favorabile asupra metabolismului lipidic. Acest lucru a fost dovedit prin studii clinice controlate pe termen mediu sau lung după administrarea de doze terapeutice: clorhidratul de metformină reduce valoarea colesterolului total, LDLcolesterolului şi trigliceridelor plasmatice. Eficacitate și siguranță clinică Studiul prospectiv randomizat (UKPDS) a demonstrat beneficiile pe termen lung asupra controlului glicemiei la pacienţii adulţi cu diabet zaharat de tip 2. Analiza rezultatelor la pacienţii supraponderali trataţi cu clorhidrat de metformină după eşecul controlului doar prin regim alimentar, a arătat următoarele: • o reducere semnificativă a riscului absolut de apariţie a complicaţiilor legate de diabetul zaharat în grupul tratat cu clorhidratul de metformină (29,8 evenimente/1000 pacienţi-ani), comparativ cu grupul numai cu regim alimentar (43,3 evenimente/1000 pacienţi-ani), p = 0,0023 şi faţă de tratamentul asociat cu sulfoniluree şi grupurile de monoterapie cu insulină (40,1 evenimente/pacienţi-ani), p = 0,0034. • o reducere semnificativă a riscului absolut al mortalităţii legate de diabetul zaharat: clorhidrat de metformină 7,5 evenimente/1000 pacienţi-ani, numai cu regim alimentar 12,7 evenimente/1000 pacienţi- ani, p = 0,017; reducere semnificativă a riscului absolut de mortalitate generală: clorhidratul de metformină 13,5 evenimente/1000 pacienţi-ani, comparativ cu grupul numai cu regim alimentar 20,6 evenimente/1000 pacienţi-ani (p = 0,011) şi faţă de tratamentul asociat cu sulfoniluree şi grupurile de monoterapie cu insulină 18,9 evenimente/1000 pacienţi-ani, (p = 0,021). reducere semnificativă a riscului absolut de infarct miocardic: clorhidratul de metformină 11 evenimente/1000 pacienţi-ani, numai cu regim alimentar 18 evenimente/1000 pacienţi-ani (p = 0,01). • • Pentru cazurile utilizării clorhidratului de metformină ca a doua linie de terapie în asociere cu o sulfoniluree, nu s-a stabilit beneficiul clinic. În diabetul zaharat de tip 1, s-a folosit asocierea clorhidrat de metformină – insulină la pacienţi selecţionaţi, dar beneficiul clinic al acestei asocieri nu a fost stabilit. Copii și adolescenți Studii clinice controlate la o populaţie mică de copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 10 şi 16 ani, trataţi timp de 1 an cu clorhidrat de metformină au arătat un răspuns al glicemiei similar cu cel al adulţilor. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice 7 Absorbţie După administrarea orală a unei doze de clorhidrat de metformină, sub formă de comprimat, concentrația plasmatică maximă (Cmax) este atinsă în aproximativ 2 ore şi 30 minute (Tmax). Biodisponibilitatea absolută a comprimatelor de 500 mg sau 850 mg este de aproximativ 50 – 60% la subiecţi sănătoşi. După administrarea orală, fracţia neabsorbită care se regăseşte în materiile fecale este de 20 - 30%. După administrare orală, absorbţia clorhidratului de metformină este saturabilă şi incompletă. Se consideră că farmacocinetica absorbţiei clorhidratului de metformină este neliniară. În condiţiile administrării dozelor recomandate de clorhidrat de metformină conform schemei terapeutice, concentraţia plasmatică la starea de echilibru este atinsă între 24 şi 48 ore şi este, în general, sub 1 µg/ml. Concentraţia plasmatică maximă (Cmax) în cadrul studiilor clinice nu a depăşit 5 microgram/ml, chiar şi după administrarea de doze maxime. Aportul alimentar scade şi încetineşte uşor absorbţia clorhidratului de metformină. Astfel, după administrarea unei doze de 850 mg, s-a constatat o concentraţie plasmatică mai mică de 40%, o scădere a ASC (aia de sub curbă) cu 25% şi o prelungire cu 35 minute a timpului de atingere a concentraţiei plasmatice maxime. Relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută. Distribuţie Legarea de proteinele plasmatice este neglijabilă. O parte din clorhidratul de metformină se distribuie în eritrocite. Concentraţia maximă în sânge este mai mică decât în plasmă şi apare aproximativ în acelaşi timp. Globulele roșii reprezintă cel mai probabil compartimentul secundar de distribuţie. Volumul mediu de distribuţie (Vd) variază între 63 - 276 l. Metabolizare Clorhidratul de metformină se excretă nemetabolizat prin urină. La om nu s-a identificat niciun metabolit. Eliminare Clearance-ul renal al clorhidratului de metformină este > 400 ml/min, ceea ce indică o eliminare a clorhidratului de metformină prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. După administrarea unei doze orale, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, aparent este aproximativ 6,5 ore. Când funcţia renală este afectată, clearance-ul renal este diminuat în aceeaşi proporţie cu cel al creatininei şi astfel timpul de înjumătăţire prin eliminare este prelungit, determinând creşterea concentraţiei clorhidratului de metformină în plasmă. Grupe speciale de pacienți Insuficiență renală Datele disponibile referitoare la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sunt limitate şi nu poate fi realizată o estimare sigură a expunerii sistemice la clorhidrat de metformină pentru acest subgrup de pacienţi comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. De aceea adaptarea dozei trebuie efectuată pe consideraţii clinice de eficacitate/tolerabilitate (vezi pct. 4.2). Copii şi adolescenţi Studii în doză unică: Un studiu efectuat după administrarea de doze unice de 500 mg metformină, a arătat că profilul farmacocinetic la copii este similar cu cel al adulţilor sănătoşi. Studii în doze repetate: rezultatele provin doar dintr-un singur studiu. După administrarea de doze repetate de 500 mg de două ori pe zi timp de 7 zile la copii şi adolescenţi, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) şi expunerea sistemică (ASC0-t) au fost reduse cu aproximativ 33%, respectiv 40% în comparaţie cu adulţii diabetici cărora li s-au administrat doze 10 repetate de 500 mg pe zi timp de 14 zile. Deoarece doza se stabileşte individual pe baza controlului glicemic, aceste date au o relevanţă clinică limitată. 5.3 Date preclinice de siguranţă 8 Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Povidonă K 25 Hipromeloză Dioxid de titan (E 171) Stearat de magneziu (FE) Macrogol 6000 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 15 comprimate filmate. Cutie cu 8 blistere din PVC/Al a câte 15 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Wörwag Pharma GmbH & Co. KG Flugfeld-Allee 24, 71034 Böblingen Germania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 5994/2013/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reînnoirea autorizaţiei - Noiembrie 2013 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iulie 2023 9