1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7720/2015/01-02 Anexa 2 7721/2015/01-02 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Serdolect 4 mg comprimate filmate Serdolect 16 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Serdolect 4 mg Un comprimat filmat conţine sertindol 4 mg. Excipient cu efect cunoscut: lactoză 60,78 mg Serdolect 16 mg Un comprimat filmat conţine sertindol 16 mg. Excipient cu efect cunoscut: lactoză 95,08 mg Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimate filmate Serdolect 4 mg Comprimate filmate ovale, biconvexe, galbene, marcate cu ”S4” Serdolect 16 mg Comprimate filmate ovale, biconvexe, trandafirii, marcate cu ”S16” 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Sertindol este indicat în tratamentul schizofreniei. Ţinând cont de riscul cardiovascular, sertindol trebuie utilizat numai la pacienţii care nu tolerează cel puţin unul dintre celelalte antipsihotice. Sertindol nu trebuie utilizat în situaţii de urgenţă, pentru ameliorarea rapidă a simptomelor la pacienţii cu tulburări acute. 4.2 Doze şi mod de administrare Sertindol se administrează pe cale orală, o dată pe zi cu sau fără alimente. La pacienţii la care este necesară sedarea poate fi administrată concomitent o benzodiazepină. Notă: Monitorizarea prin ECG este necesară înainte şi în cursul tratamentului cu sertindol; vezi pct. 4.4. Studiile clinice au evidenţiat faptul că sertindolul prelungeşte intervalul QT mai mult decât alte anti psihotice. Sertindol trebuie de aceea utilizat numai la pacienţii care nu tolerează cel 2 puţin unul din celelalte antipsihotice. Medicii care prescriu medicamentul trebuie să respecte în totalitate măsurile cerute de si guranţa administrării medicamentului: vezi pct. 4.3. şi 4.4. Ajustarea dozei Toţi pacienţii trebuie să înceapă tratamentul cu sertindol 4 mg/zi. Doza trebuie crescută cu câte 4 mg la fiecare 4-5 zile până ce se atinge doza optimă de întreţinere, care poate fi între 12 şi 20 mg. Datorită activităţii de blocare a receptorilor α 1 exercitată de sertindol, pot să apară simptome de hipotensiune arterială posturală în cursul perioadei iniţiale de ajustare a dozelor. O doză de început de 8 mg sau o creştere rapidă duce la creşterea riscului de hipotensiune arterială posturală. Întreţinere În funcţie de răspunsul individual, doza poate fi crescută până la 20 mg/zi. Numai în cazuri excepţionale poate fi luată în considerare doza maximă de 24 mg, având în vedere că studiile clinice nu au demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a eficacităţii la doze peste 20 mg iar prelungirea intervalului QT poate creşte la dozele aflate la limita superioară a intervalului recomandat de dozaj. Tensiunea arterială a pacientului trebuie monitorizată în cursul ajustării dozelor şi în perioada de început a administrării dozelor de întreţinere. Vârstnici Un studiu de farmacocinetică a evidenţiat faptul că nu există diferenţe între subiecţii tineri şi cei vârstnici. Totuşi, există numai date limitate provenite din studiile clinice privind pacienţii cu vârsta peste 65 ani. Tratamentul trebuie iniţiat numai după o examinare a aparatului cardiovascular. Creşterea lentă şi menţinerea unor doze mai mici pot fi măsuri corespunzătoare pentru pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.4). Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani Serdolect nu este recomandat pentru utilizare la copii datorită datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea. Insuficienţă renală Sertindol poate fi administrat pacienţilor cu insuficienţă renală în dozele uzual recomandate (vezi pct. 4.3). Farmacocinetica sertindolului nu este influenţată de hemodializă. Insuficienţă hepatică Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată necesită o creştere mai lentă a dozelor şi doze de întreţinere mai reduse. Stabilirea dozei de sertindol la pacienţii la care tratamentul a fost întrerupt Când se reîncepe tratamentul la pacienţii care au avut un interval de mai puţin de o săptămână fără sertindol, reajustarea dozei nu este necesară şi poate fi reintrodusă doza de întreţinere anterioară. În celelalte cazuri trebuie respectată schema de ajustare recomandată pentru iniţierea tratamentului. Înainte de readministrarea sertindol trebuie făcut un examen ECG. Trecerea de la alte antipsihotice Tratamentul cu sertindol poate fi început în concordanţă cu schema de ajustare recomandată, concomitent cu renunţarea la alte antipsihotice orale. Pentru pacienţii trataţi cu antipsihotice de tip depot, sertindol se începe în momentul planificat pentru următoarea injecţie depot. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la sertindol sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Sertindol este contraindicat pacienţilor cu hipokaliemie cunoscută, necorectată şi celor cu hipomagneziemie cunoscută, necorectată. 3 Sertindol este contraindicat pacienţilor cu antecedente de afecţiuni cardiovasculare semnificative clinic, insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, aritmie sau bradicardie (<50 bătăi pe minut). Mai mult, tratamentul cu sertindol nu trebuie început la pacienţii cu sindrom congenital de interval QT prelungit sau cu antecedentente heredo-colaterale pentru această afecţiune sau la pacienţii cu interval QT prelungit dobândit (QTc peste 450 msec la bărbaţi şi 470 msec la femei). Sertindol este contraindicat pacienţilor care primesc medicamente cunoscute că prelungesc semnificativ intervalului QT. Clasele relevante includ : - antiaritmice din clasa Ia şi IIIa (de exemplu chinidină, amiodaronă, sotalol, dofetilidă) - unele antipsihotice (de exemplu tioridazină) - unele antibiotice macrolide (de exemplu eritromicină) - unele antihistaminice (de exemplu terfenadină, astemizol) - unele antibiotice chinolone (de exemplu gatifloxacină, moxifloxacină) Lista menţionată nu este exhaustivă şi sunt de asemenea contraindicate şi alte medicamente cunoscute că prelungesc semnificativ intervalul QT (de exemplu cisapridă, litiu). Este contraindicată administrarea concomitentă de sertindol cu medicamente cunoscute ca inhibitoare potente a izoenzimelor 3A ale citocromului P450 (vezi pct. 4.5). Clasele relevante includ : - tratamentul sistemic cu antifungice de tip azol (de exemplu ketoconazol, itraconazol) - unele macrolide (de exemplu eritromicină, claritromicină) - inhibitori de protează HIV (de exemplu indinavir) - unele blocante ale canalelor de calciu (de exemplu diltiazem, verapamil) Lista de mai sus nu este exhaustivă şi alte medicamente cunoscute ca inhibitoare potente ale enzimelor CYP3A (de exemplu cimetidina) sunt de asemenea contraindicate. Sertindol este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Aparat cardiovascular Studiile clinice au evidenţiat faptul că sertindol prelungeşte intervalul QT la valori mai mari decât alte antipsihotice. Media prelungirii intervalului QT este mai mare la dozele din partea superioară a intervalului de doze recomandat (20 şi 24 mg). Prelungirea intervalului QTc la unele medicamente este asociată cu posibilitatea de a produce aritmie de tip torsada vârfurilor (TdV) (o tahicardie ventriculară polimorfă cu potenţial letal) şi moarte subită. Totuşi, datele clinice şi non-clinice nu sunt suficiente pentru a confirma dacă sertindol este mai aritmogen decât alte antipsihotice. De aceea sertindol trebuie utilizat numai la pacienţii care nu tolerează cel puţin un alt antipsihotic. Medicul care prescrie medicamentul trebuie să respecte în totalitate măsurile de siguranţă necesare. Monitorizarea prin ECG: - Monitorizarea prin ECG este obligatorie înainte şi în cursul tratamentului cu sertindol. - Sertindol este contraindicat dacă se remarcă la examinarea iniţială un interval QTc mai mare de 450 msec la bărbaţi şi 470 msec la femei. - Monitorizarea ECG trebuie efectuată înainte de începerea tratamentului, după atingerea stării de echilibru după aproximativ 3 săptămâni sau când se ajunge la doza de 16 mg şi din nou după 3 luni de tratament. 4 - În cursul tratamentului de întreţinere este necesară efectuarea ECG la fiecare 3 luni. - În cursul tratamentului de întreţinere, trebuie efectuată ECG înainte şi după fiecare creştere a dozelor. - Se recomadă efectuarea unei ECG după adăugarea sau creşterea dozelor unei medicaţii care poate creşte concentraţia de sertindol (vezi pct. 4.5). - Dacă în cursul tratamentului se remarcă un interval QTc mai mare de 500 msec, tratamentul cu sertindol trebuie întrerupt. - În cazul pacienţilor cu simptome cum sunt palpitaţii, convulsii sau sincopă, care pot indica apariţia aritmiilor, medicul trebuie să iniţieze urgent evaluarea pacientului, incluzînd o ECG. - Este ideal ca monitorizarea prin ECG să fie efectuată dimineaţa şi este de preferat utilizarea formulei Bazett sau Fridericia pentu calcularea intervalului QTc. Riscul prelungirii intervalului QT este crescut la pacienţii care primesc concomitent tratament cu medicamente care prelungesc intervalul QTc sau medicamente care inhibă metabolizarea sertindolului (vezi pct. 4.3.). Concentraţia serică bazală de potasiu şi magneziu trebuie măsurată înainte de începerea tratamentului cu sertindol la pacienţii cu risc crescut de tulburări semnificative ale electroliţilor. Concentraţia redusă de potasiu şi magneziu trebuie să fie corectată înainte de începerea tratamentului. Este recomandată monitorizarea potasiului seric la pacienţii care au vărsături, diaree, tratament cu diuretice care elimină potasiu sau alte tulburări ale electroliţilor. Datorită activităţii α 1 -blocante exercitată de sertindol, în cursul perioadei de creştere a dozelor pot să apară simptome de hipotensiune arterială posturală. Medicamentele antipsihotice pot inhiba efectele agoniştilor dopaminergici. Sertindol trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu boală Parkinson. Anumite ISRS, cum sunt fluoxetina şi paroxetina (inhibitori puternici ai CYP2D6), pot creşte concentraţia plasmatică de sertindol de până la 2-3 ori. De aceea sertindol trebuie utilizat cu aceste medicamente numai cu atenţie deosebită şi numai dacă beneficiul aşteptat depăşeşte riscul potenţial. Este necesară menţinerea unor doze mai mici de sertindol şi o atentă monitorizare ECG înainte şi după orice ajustare a dozelor acestui medicament (vezi pct. 4.5). Sertindol trebuie utilizat cu atenţie la pacienţii cunoscuţi cu activitate redusă a CYP2D6 (vezi pct. 4.5.). În cursul tratamentului cu sertindol s-au raportat, în cazuri foarte rare, hiperglicemie sau exacerbarea diabetului zaharat preexistent. Este recomandabilă monitorizarea clinică corespunzătoare a pacienţilor cu diabet zaharat şi a pacienţilor cu factori de risc pentru dezvoltarea diabetului zaharat. Cresterea mortalităţii la pacienţii vârstnici cu dementă Date din două studii observaţionale arată că pacienţii vârstnici cu demență care sunt trataţi cu antipsihotice prezintă un risc uşor crescut de deces comparativ cu cei care nu sunt tratați cu antipsihotice. Nu sunt date suficiente pentru a prezenta o estimare fermă şi precisă a gradului de risc şi cauzele creşterii riscului sunt necunoscute. Serdolect nu este aprobat pentru a trata tulburări de comportament din demenţă şi nu este recomandat pacienţilor în vârstă cu demenţă. Riscul de accidente cerebrovasculare În cursul unor studii clinice randomizate controlate cu placebo, s-a remarcat o creştere de aproximativ 3 ori a riscului evenimentelor adverse cerebrovasculare la populaţia cu demenţă tratată cu unele antipsihotice atipice. Mecanismul care stă la baza acestui risc crescut este necunoscut. Nu 5 poate fi exclusă o creştere a riscului în cazul altor antipsihotice sau altor populaţii de pacienţi. Serdolect trebuie utilizat cu atenţie la pacienţii cu factori de risc pentru accidente cerebrovasculare. Având în vedere riscul crescut de boli cardiovasculare la pacienţii în vârstă, Serdolect trebuie să fie utilizat numai la pacienţii sub 65 ani. Tratamentul trebuie iniţiat numai după o examinare a aparatului cardiovascular. Tromboembolism venos Cazuri de tromboembolism venos au fost raportate la administrarea de medicamente antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice adesea prezintă un risc dobândit pentru tromboembolism venos, toţi factorii posibili pentru riscul de tromboembolism venos trebuie identificaţi înainte şi în timpul tratamentului cu sertindol şi trebuiesc luate măsuri preventive. Insuficienţă hepatică Pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară până la moderată trebuie urmăriţi îndeaproape. Se recomandă o creştere mai lentă a dozelor şi utilizarea unor doze de întreţinere mai mici. Dischinezie tardivă Se consideră că dischinezia tardivă este datorată hipersensibilizării receptorilor dopaminergici în ganglionii bazali ca un rezultat al blocării receptorilor prin antipsihotice. În studiile clinice cu sertindol s-a remarcat o incidenţă mai mică (comparativ cu placebo) a simptomelor extrapiramidale. Totuşi, tratamentul pe termen lung cu antipsihotice (în special la doze mari) este asociat cu riscul de dischinezie tardivă. Dacă apar semne de dischinezie tardivă, trebuie luată în considerare reducerea dozelor sau întreruperea administrării medicamentului. Convulsii Sertindol trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care au avut convulsii în antecedente. Sindrom neuroleptic malign Un complex de simptome potenţial letal uneori numit sindrom neuroleptic malign (SNM) a fost raportat ca fiind asociat medicamentelor antipsihotice. Abordarea terapeutică a SNM trebuie să includă întreruperea imediată a antipsihoticelor. Întreruperea tratamentului După întreruperea bruscă a tratamentului cu antipsihotice au fost descrise simptome de discontinuitate incluzând greaţă, vărsături, transpiraţii şi insomnie. Poate de asemenea să apară recurenţa simptomelor psihotice şi s-a raportat apariţia unor tulburări motorii manifestate prin mişcări involuntare (cum ar fi acatizia, distonia şi dischinezia). De aceea, este recomandată întreruperea treptată a tratamentului. Excipienţi Comprimatele filmate conţin lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Prelungirea intervalului QT asociată tratamentului cu sertindol poate fi exacerbată de administrarea concomitentă a altor medicamente cunoscute pentru prelungirea semnificativă a intervalului QT. Administrarea concomitentă a unor astfel de medicamente este de aceea contraindicată (vezi pct 4.3.). O asemenea interacţiune poate să apară de exemplu între chinidină şi sertindol. În plus faţă de efectele asupra prelungirii intervalului QT (vezi pct 4.3.), chinidina inhibă semnificativ CYP2D6. Sertindol este intens metabolizat de izoenzimele CYP2D6 şi CYP3A din sistemul citocromului P450. CYP2D6 este polimorf în populaţie şi amândouă izoenzimele pot fi inhibate de o varietate de psihotrope şi alte medicamente (vezi pct. 4.4.). 6 CYP2D6 Concentraţia plasmatică de sertindol creşte de până la 2-3 ori la pacienţii care utilizează concomitent fluoxetină sau paroxetină (inhibitori puternici ai CYP2D6), de aceea sertindol trebuie utilizat cu extremă atenţie în cazul asocierii cu aceştia sau alte inhibitoare de CYP2D6. Înainte şi după ajustarea dozelor poate fi necesară utilizarea unor doze de întreţinere mai mici şi monitorizarea atentă prin ECG (vezi pct 4.4.). CYP3A S-a remarcat o creştere minoră (<25%) a concentraţiei plasmatice de sertindol în cazul asocierii cu antibiotice macrolide (de exemplu eritromicină, un inhibitor al CYP3A) sau cu blocante ale canalelor de calciu (diltiazem, verapamil). Totuşi, consecinţele pot fi mai mari la cei care metabolizează slab la nivelul CYP2D6 (deoarece eliminarea sertindolului atât la nivelul CYP2D6 cât şi CYP3A va fi afectată). Având în vedere faptul că nu este posibilă identificarea de rutină a pacienţilor care au activitate redusă de metabolizare prin CYP2D6, administrarea concomitentă de inhibitori CYP3A şi sertindol este contraindicată, deoarece aceasta poate duce la creşterea semnificativă a concentraţiei de sertindol (vezi pct 4.3.). Metabolizarea sertindolului poate fi crescută semnificativ de medicamente inductoare ale izoenzimelor CYP, cum sunt în mod special rifampicina, carbamazepina, fenitoina şi fenobarbitalul, care pot reduce concentraţia plasmatică de sertindol de 2 până la 3 ori. Reducerea eficacităţii antipsihotice la pacienţii care primesc aceste medicamente sau alte medicamente inductoare poate necesita creşterea dozelor de sertindol la valori din zona superioară a intervalului de dozaj recomandat. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Fertilitate Administrarea orală de sertindol a arătat o afectare a fertilităţii masculine la şoareci şi şobolani la doza maximă recomandata clinic prin expunerea sistemică similar sau mai puţin decât se anticipase la oameni. Afectarea fertilităţii masculine a fost reversibilă, a fost datorată antagonismului adrenoreceptor α¹. Urmaşii şobolanilor femele trataţi cu sertindol au arătat de asemenea reducerea împerechierii şi a fertilităţii (vezi pct. 5.3) La oameni, au fost raportate reacţii adverse precum hiperprolactinemie, galactoree sau pot apărea disfuncţii de erecţie, tulburări de ejaculare şi absenţa ejaculării. Aceste reacţii adverse pot avea un impact negativ asupra funcţiei sexuale şi fertilităţii femeii şi bărbatului. Dacă apar semnificativ clinic cazuri precum hiperprolactinemie, galactoree sau disfuncţii de erecţie reducerea dozei sau întreruperea tratamentului trebuie să fie luată în considerare. Efectele sunt reversibile după întrerupere. Sarcina Siguranţa administrării de sertindol în cursul sarcinii nu a fost stabilită. Sertindol nu a fost teratogen în studiile efectuate la animale. Un studiu peri/postnatal la şobolan a evidenţiat o reducere a fertilităţii la descendenţi la doze aflate în intervalul valorilor dozelor terapeutice la om (vezi pct 5.3). În consecinţă, sertindol nu trebuie utilizat în cursul sarcinii. La nou născuţii expuşi la medicaţie antipsihotică (inclusiv Serdolect) în trimestrul al III-lea de sarcină, pot apărea reacţii adverse, inclusiv reacţii extrapiramidale şi/sau simptome de întrerupere, care pot varia ca severitate şi durată după naştere. S-au raportat simptome precum agitaţie, hipertonie musculară, hipotonie musculară, tremor, somnolenţă, tulburări respiratorii şi dificultăţi de alimentaţie. În consecinţă, nou născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. 7 Alăptare Nu au fost efectuate studii la mame care alăptează, totuşi, se aşteaptă ca sertindol să fie excretat în laptele matern. Dacă tratamentul cu sertindol este considerat necesar, trebuie luată în considerare întreruperea alăptării. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Sertindol nu are efect sedativ, totuşi pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje până nu-şi vor cunoaşte reactivitatea individuală în cursul tratamentului. 4.8 Reacţii adverse În studiile clinice, evenimentele adverse cu o incidenţă mai mare de 1% asociate cu utilizarea de sertindol şi diferite semnificativ faţă de placebo au fost (prezentate în ordinea descrescătoare a frecvenţei): rinită/congestie nazală, tulburări de ejaculare (reducerea volumului ejaculat), ameţeli, gură uscată, hipotensiune arterială posturală, creştere ponderală, edeme periferice, dispnee, parestezii şi prelungirea intervalului QT (vezi pct 4.4). Simptome extrapiramidale (SE) Incidenţa evenimentelor adverse de tip SE raportate la pacienţii trataţi cu sertindol a fost similară cu cea de la pacienţii trataţi cu placebo. În plus, în studiile clinice controlate cu placebo, procentul de pacienţi trataţi cu sertindol care au necesitat medicaţie contra SE nu a fost diferit faţă de cel al pacienţilor trataţi cu placebo. Unele reacţii adverse apar la începutul tratamentului şi dispar pe măsura continuării tratamentului, de exemplu hipotensiunea arterială posturală. Tabelul de mai jos menţionează reacţiile adverse prezentate conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe şi frecvenţă: Foarte frecvente ( 1/10); frecvente ( 1/100, < 1/10); mai puţin frecvente ( 1/1,000, < 1/100); rare ( 1/10,000, < 1/1,000); foarte rare ( 1/10,000); frecvenţă necunoscută (nu se poate evalua din datele disponibile). Clasificarea pe aparate, sisteme Frecvenţa Reacţii adverse Tulburări endocrine Mai puţin frecvente Hiperprolactinemia Tulburări de metabolism şi nutriţie Frecvente Creşterea în greutate Mai puţin frecvente Hiperglicemie Tulburări la nivelul sistemului nervos Frecvente Ameţeli, parestezii Mai puţin frecvente Sincopă, convulsii, tulburări de mişcare (în special diskinezie tardivă, a se vedea pct. 4.4) Rare În asociere cu sertindolul au fost raportate cazuri de Sindrom neuroleptic malign (SNM) (a se vedea pct 4.4) Tulburări cardiace Frecvente Edem periferic Prelungirea intervalului QT (a se vedea pct. 4.4) 8 Mai puţin frecvente Torsada vârfurilor (a se vedea pct 4.4) Tulburări vasculare Frecvente Hipotensiune posturală (a se vedea 4.4) Necunoscută Cazuri de tromboembolism venos inclusiv cazuri de tromboembolism pulmonar şi tromboză venoasă profundă au fost raportate la medicamentele antipsihotice. Tuburări ale aparatului respirator, torace şi mediastin Foarte frecvente Rinită/congestie nazală Frecvente Dispnee Tulburări gastrointestinale Frecvente Gură uscată Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală Necunoscută Sindrom de întrerupere la nou născut (vezi pct. 4.6) Tulburări la nivelul aparatului reproducător şi sân Foarte frecvente Incapacitate de ejaculare Frecvente Tulburări de ejaculare Disfuncţii erectile Mai puţin frecvente Galactoree Investigaţii diagnostice Frecvente Prezenţa hematiilor în urină, prezenţa leucocitelor în urină. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Experienţa privind supradozajul acut cu sertindol este limitată. Au fost raportate cazuri letale. Totuşi, pacienţii care au luat doze de până la 840 mg şi-au revenit fără sechele. Semnele şi simptomele raportate după supradozaj au fost somnolenţă, tulburări de vorbire, tahicardie, hipotensiune arterială şi prelungirea tranzitorie a intervalului QTc. Au fost observate cazuri de torsada vârfurilor, frecvent în cazul asocierii cu alte medicamente cunoscute că pot induce torsada vârfurilor. Tratament În caz de supradozaj acut, trebuie asigurată menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii şi a unei oxigenări adecvate. Trebuie instituită imediat monitorizarea ECG şi a semnelor vitale. Dacă intervalul QTc este prelungit, se recomandă ca pacientul să fie monitorizat până ce intervalul QTc se normalizează. Trebuie luat în considerare un timp de înjumătăţire plasmatică al sertindolului de 2 până la 4 zile. 9 Trebuie stabilit accesul intravenos şi trebuie luată în considerare administrarea de cărbune activat împreună cu laxative. Trebuie luată în considerare posibilitatea de a fi implicate mai multe medicamente. Nu există un antidot specific pentru sertindol şi acesta nu este dializabil, de aceea trebuie instituite măsuri de susţinere a funcţiilor vitale. Hipotensiunea arterială şi colapsul circulator trebuie tratate cu măsuri corespunzătoare cum ar fi administrarea de lichide pe cale intravenoasă. Dacă sunt utilizate simpatomimetice pentru susţinerea sistemului vascular, adrenalina şi dopamina trebuie utilizate cu atenţie, deoarece β-stimularea asociată cu acţiunea blocantă α 1 a sertindolului pot să agraveze hipotensiunea arterială. Dacă este administrată terapie antiaritmică, medicamente cum sunt chinidina, disopiramida şi procainamida prezintă un potenţial hazard prin efectul de prelungire al intervalului QT care poate fi aditiv celui al sertindolului. În cazurile cu simptome extrapiramidale severe, trebuie administrată medicaţie anticolinergică. Trebuie instituită supraveghere medicală atentă şi continuată monitorizarea pacienţilor până la recuperarea acestora. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Antipsihotice. Derivaţi de indol codul ATC: N05AE03 Se consideră că profilul neurofarmacologic al sertindolului ca medicament antipsihotic, provine din efectul său inhibitor selectiv asupra neuronilor dopaminergici din zona mezolimbică şi din efectele de echilibrare exercitate prin inhibarea receptorilor centrali dopaminergici D 2 şi serotoninergici 5HT 2 ca şi a receptorilor α 1 - adrenergici . În studiile farmacologice efectuate la animale, sertindol a inhibat spontan neuronii dopaminergici activi la nivelul zonei mezolimbice ventrale din aria tegmentală ventrală (ATV) cu o selectivitate mai mare de aproximativ 100 de ori comparativ cu neuronii dopaminergici din substanţa neagră pars compacta. Se crede că inhibarea neuronilor din substanţa neagră pars compacta este implicată în reacţiile adverse motorii de tip extrapiramidal asociate cu multe medicamente antipsihotice. Medicamentele antipsihotice sunt cunoscute pentru creşterea concentraţiei de prolactină serică prin blocarea receptorilor dopaminergici. Concentraţiile de prolactină la pacienţii în tratament cu sertindol rămân în limite normale, atât în studiile pe termen scurt cât şi în tratamentul de lungă durată (un an). În utilizarea post marketing de sertindol au fost raportate cazuri de hiperprolactinemia şi prolactină. Sertindolul nu afectează receptorii muscarinici şi histaminici H 1. Aceasta este confirmată de absenţa efectelor anticolinergice şi sedative în relaţie cu aceşti receptori. Mai multe informaţii din studii clinice Studiul SCoP a fost un studiu multinaţional condus ca un studiu simplu în condiţile utilizării normale sertindol comparativ risperidona cu toate cauzele de mortalitate, siguranţa cardică şi sinucidere. Studiul a fost proiectat randomizat, parţial orb, cu două grupuri paralele: sertindol (n=4930) şi risperidona (n=4928) cu o perioadă de tratament de 4 ani. Toate cauzele mortalităţii au fost similare pentru atât pentru sertindol cât şi pentru risperidonă. Cauzele morţilor au fost diferite între cele două grupuri. Cauza principală a morţii la pacienţii trataţi cu sertindol a fost cardiacă, cu un grad ridicat de mortalitate cardiacă mai mare decât grupul cu risperidonă. Un 10 risc mai mic de încercări de suicid au fost văzute la pacienţii trataţi cu sertindol, deşi riscul a fost sinucideri nu a fost semnificativ intre cele două grupuri. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Sertindolul se elimină prin metabolizare hepatică, cu o medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aprox 3 zile. Clearance-ul sertindolului descreşte în cazul dozelor multiple la o medie de aprox 14 l/h (femeile au un clearance mai mic cu aproximativ 20% decât bărbaţii, deşi clearance-ul corectat în funcţie de greutate este comparabil). De aceea, în cazul dozelor multiple acumularea este mai mare decât cea predictibilă pentru o doză unică, prin creşterea biodisponibilităţii sistemice. Totuşi, la starea de echilibru, clearance-ul este independent de doză şi concentraţia plasmatică este proporţională cu doza. Există o variabilitate moderată între subiecţi în ceea ce priveşte farmacocinetica sertindolului, datorată polimorfismului la nivelul citocromului P450 2D6 (CYP2D6). Pacienţii cu deficienţă a acestei enzime hepatice au un clearance pentru sertindol de ½ până la 1/3 din cel al persoanelor care metabolizează intens la nivel CYP2D6. De aceea aceste persoane care metabolizează puţin (până la 10% din populaţie) vor avea concentraţia plasmatică de 2-3 ori mai mare decât cele normale. Concentraţia de sertindol nu este predictivă pentru efectul terapeutic la un pacient anume; în consecinţă, individualizarea dozelor este cel mai bine realizată pe baza evaluării clinice a efectului terapeutic şi a toleranţei la medicament. Absorbţie Sertindol este bine absorbit cu un t max de aproximativ 10 ore după administrare pe cale orală. Diferitele mărimi ale dozelor sunt bioechivalente. Alimentele şi antiacidele care conţin aluminiu- magneziu nu au efect semnificativ asupra vitezei şi gradului de absorbţie al sertindolului. Distribuţie Volumul aparent de distribuţie (V β /F) al sertindolului după administrarea de doze multiple este de aproximativ 20 l/kg. Sertindol se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 99,5%, în special de albumină şi de α 1 –glicoproteina acidă. La pacienţii trataţi cu dozele recomandate, 90% din concentraţia măsurată este sub 140 ng/ml (~ 320 nmol/l). Sertindol penetrează în hematii cu o rată de 1,0 sânge/plasmă. Sertindol traversează rapid bariera hematoencefalică şi pe cea placentară. Metabolizare Au fost identificaţi în plasma umană doi metaboliţi: dehidrosertindol (prin oxidarea inelului imidazolidinonic) şi norsertindol (prin N-dealchilare). La starea de echilibru concentraţia de dehidrosertindol şi norsertindol este de 80% şi respectiv 40% din cea a sertindol nemodificat. Activitatea sertindol este în principal datorată medicamentului nemodificat şi se pare că metaboliţii nu ar avea efecte farmacologice semnificative la om. Excreţie Sertindol şi metaboliţii acestuia sunt eliminaţi foarte lent, cu o recuperare totală a 50-60% din dozele radiomarcate la 14 zile după administrarea pe cale orală. Aproximativ 4% din doză se excretă prin urină sub formă nemodificată plus metaboliţi, iar din cantitatea excretată prin urină mai puţin de 1% reprezintă formă nemodificată. Excreţia prin materiile fecale este calea principală de excreţie şi însumează restul de medicament nemodificat şi metaboliţi. 5.3 Date preclinice de siguranţă În studiile la animale s-a observat prelungirea intervalului QT pe ECG, posibil prin inhibarea curentului repolarizant de la nivelul canalelor de potasiu (I Kr , HERG). Totuşi, s-a evidenţiat pentru sertindol absenţa fenomenului de postdepolarizare precoce la nivelul fibrelor Purkinje din cordul de iepure şi de câine. Postdepolarizarea precoce este considerată factorul esenţial în declanşarea torsadei vârfurilor. Sertindol nu induce aritmii ventriculare tip torsada vârfurilor în model experimental pe cord de iepure cu ablaţia nodului atrio-ventricular, chiar în cazul inducerii unei hipokaliemii (1,5 mmol) şi bradicardii severe. Totuşi, extrapolarea constatărilor de la animale la om 11 în ceea ce priveşte prelungirea intervalului QT şi a aritmiei trebuie realizată cu precauţie având în vedere că pot exista diferenţe semnificative între specii. Toxicitatea acută a sertindolului este redusă. În studiile de toxicitate cronică după administrare de doze repetate efectuate la şobolan şi câine (expunere de 3-5 ori mai mare decât cea clinică), au fost observate câteva efecte. Aceste efecte sunt concordante cu proprietăţile farmacologice ale medicamentului. Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la animale nu au evidenţiat efecte teratogene. Într-un studiu peri/post-natal creşterea mortalităţii puilor, reducerea creşterii ponderale şi întârzierea dezvoltării puilor a fost observată la doze care erau asociate cu efecte maternale şi similare sau mai mici decat doza maximă recomandată clinic de 0,2 mg/kg/zi. Împerecherea şi fertilitatea puilor proveniţi de la mame tratate cu sertindol era redusă. Împerecherea şi fertilitatea au fost afectate la masculii adulţi de şobolan la doze de 0,14 mg/kg şi zi şi peste. Afectarea fertilităţii adulţilor, care a fost reversibilă a fost descrisă la profilul farmacologic al sertindolului. Sertindol nu a fost toxic în cadrul unor baterii de teste in vivo şi in vitro în cursul studiilor de genotoxicitate. Studiile privind carcinogenitatea efectuate la şobolan şi şoarece nu au indicat dezvoltarea unor tumori relevante pentru utilizarea clinică a sertindolului. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Amidon de porumb Lactoză monohidrat Hidroxipropilceluloză 200-600 mPa.s Celuloză microcristalină Croscarmeloză sodică Stearat de magneziu Film Hipromeloză 6 mPa.s Dioxid de titan (E 171) Macrogol 400 şi: 4 mg: oxid galben de fer (E 172) 16 mg: oxid roşu de fer (E 172) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Serdolect 4 mg 12 Cutie cu 3 blistere din PVC-PVDC/ Al a câte 10 comprimate filmate Cutie cu un flacon de polietilenă de înaltă densitate de culoare albă, cu capacitatea de 60 ml, 100ml, sau 180ml, închis cu capac cu filet din polipropilenă de culoare albă, prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii şi sigiliu; flaconul conţine 100 comprimate filmate Serdolect 16 mg, Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/ Al a câte 14 comprimate filmate Cutie cu un flacon de polietilenă de înaltă densitate de culoare albă, cu capacitatea de 60 ml, 100ml, sau 180ml, închis cu capac cu filet din polipropilenă de culoare albă, prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii şi sigiliu; flaconul conţine 100 comprimate filmate 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Fără cerinţe speciale la eliminare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ H. Lundbeck A/S Ottiliavej 9, 2500 Valby, Copenhaga, Danemarca 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 7720/2015/01-02 7721/2015/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Decembrie 2006 Reînnoire autorizație – Mai 2015 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Decembrie 2021 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.