AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11740/2019/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI EPITRIM 200 mg/40 mg/5 ml suspensie orală 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ 5 ml suspensie orală conţin sulfametoxazol 200 mg şi trimetoprim 40 mg. Excipienți cu efect cunoscut: zahăr 60,00 g, benzoat de sodiu, metil p-hidroxibenzoat de sodiu. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Suspensie orală Suspensie omogenă, de culoare alb-crem, cu miros plăcut caracteristic. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Infecţii cu germeni sensibili cum sunt: - infecţii ale căilor respiratorii superioare şi inferioare; - profilaxia şi tratamentul pneumoniei cu Pnemocystis carinii; - infecţii ORL (otite şi sinuzite), numai după efectuarea antibiogramei; - infecţii ale tractului uro-genital feminin şi masculin, în special prostatite şi cistite acute necomplicate; - infecţii digestive; - febră tifoidă; - bruceloză; - nocardioză. 4.2 Doze și mod de administrare Doza uzuală este de 30 mg/kg şi zi sulfametoxazol şi 6 mg/kg şi zi trimetoprim, administrată în 2 prize pe zi. În caz de infecţii severe doza poate fi crescută cu jumătate din doza zilnică. Tratamentul curativ al infecţiei cu Pnemocystis carinii: doza recomandată este de 100 mg/kg şi zi sulfametoxazol şi 20 mg/kg şi zi trimetoprim (2,5 ml/kg şi zi suspensie orală Epitrim), administrată în 2 prize. 1 Profilaxia infecţiei cu Pnemocystis carinii la pacienţii seropozitivi, cu valori ale limfocitelor CD4 dependente de vârstă sau cu valori ale limfocitelor sub 15% din limfocitele totale: doza recomandată este de 20 – 30 mg/kg şi zi sulfametoxazol şi 4 -6 mg/kg şi zi trimetoprim, de 3 ori pe săptămână. Vârstă < 1 an 1- 5 ani > 6 ani CD4 (celule/mm3) < 750 < 500 < 200 Pacienţi cu insuficienţă renală: - clearance al creatininei > 30 ml/min: se recomandă doza uzuală. - clearance al creatininei între 30 – 15 ml/min: se recomandă înjumătăţirea dozei. Doza va fi administrată în priză unică. - clearance al creatininei < 15 ml/min: nu se recomandă utilizarea produsului medicamentos decât în caz de hemodializă. Doza uzuală recomandată trebuie înjumătăţită şi administrată după hemodializă. Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice de antibiotic. Epitrim se administrează oral, de preferinţă după masă. Flaconul se va agita bine înainte de utilizare. 4.3 Contraindicații - hipersensibilitate la trimetoprim şi/sau sulfonamide (inclusiv derivaţii de sulfonamide, antidiabetice de tip sulfonil uree şi diuretice de tip tiazide) sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1; -hepatită acută, insuficienţă hepatică gravă, porfirie hepatică acută; -afecţiuni hematologice, perturbări hematopoetice, anemie cu deficienţă de acid folic, deficit de glucozo-6-fosfat-dehidrogenază; -insuficienţă renală; în aceste situaţii medicul trebuie să vă investigheze funcţia renală pentru a vă determina un clearance al creatininei înainte de a decide tratamentul cu acest medicament şi dozele necesare. În cazul unei insuficienţe renale grave nu trebuie să administraţi acest medicament. Pacienţii hemodializaţi pot primi tratament cu Sumetrolim. -Sarcină şi alăptare -Copii prematuri cu vârsta sub 1 an, copii născuţi normal cu vârsta sub 6 săptămâni. Administrarea la copii mai mici de 3 luni se va face numai după evaluarea raportului beneficiu/risc 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Apariţia manifestărilor cutanate (eritem exsudativ multiform) sau hematologice (trombocitopenie, granulocitopenie, anemie megaloblastică) impun întreruperea imediată a tratamentului. Accidentele hematologice sunt mai frecvente la vârstnici şi la pacienţii cu un deficit preexistent de folaţi (vârstnici, sarcină, alcoolism, insuficienţă hepatică cronică, denutriţie, malabsorbţie cronică). Aceste modificări hematologice sunt reversibile după tratament cu acid folic. La aceşti pacienţi se recomandă să nu se depăşească 10 zile de tratament cu Epitrim. Se recomandă control hematologic periodic în caz de tratament prelungit sau repetat, la pacienţi cu deficit de folaţi sau pacienţi peste 65 ani. Utilizarea asocierii trimetoprim - sulfametoxazol nu se recomandă în caz de anemie macrocitară. Au fost raportate cazuri de pancitopenie la pacienţii care au utilizat concomitent Epitrim şi metotrexat. Deoarece produsul conţine zahăr (3 g/5 ml suspensie orală), Epitrim este contraindicat în caz de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză şi galactoză sau deficit de sucrază- izomaltază. În caz de insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) se recomandă scăderea dozelor. Se recomandă o monitorizare biologică particulară în caz de insuficienţă hepatică (transaminaze şi bilirubină), antecedente hematologice (hemogramă, număr de trombocite, număr de reticulocite) şi insuficienţă renală (clearance al creatininei). 2 La pacienţii cu insuficienţă renală, pacienţii infectaţi cu HIV, la pacienţii care utilizează doze mari de trimetoprim, vârstnici sau la pacienţii care utilizează alte medicamente hiperkaliemiante se recomandă monitorizarea kaliemiei. În timpul tratamentului trebuie asigurat un aport hidric suficient (2 litri pe zi) pentru a preveni riscul de cristalurie. La pacienţii diabetici trebuie avut în vedere conţinutul de zahăr al produsului (3 g/5 ml). La pacienţii cu regim hiposodat strict trebuie avut în vedere conţinutul de sodiu al produsului. Conține și p-hidroxibenzoat de sodiu care poate provoca reacţii alergice (chiar întârziate). Conține zahăr. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galac Examene de laborator Trimetoprim poate interfera cu dozarea creatininemiei când se utilizează metoda acidului picric (cu o eroare de până la 10%). Asocierea trimetoprim – sulfametoxazol, şi mai ales trimetoprimul, poate interfera cu dozarea metotrexatului care utilizează metoda legării competitive de proteine, atunci când difidrofolat- reductaza bacteriană este utilizată ca proteină de legare. Totuşi, nu există interferenţă dacă metotrexatul este dozat printr-o metodă radio-imunologică. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Interacţiuni contraindicate Metotrexat: creşterea efectului şi a toxicităţii hematologice a metotrexatului prin legarea de proteinele plasmatice şi scăderea excreţiei renale, precum şi prin inhibarea suplimentară a dihidrofolat- reductazei. Interacţiuni nerecomandate Fenitoină: creşterea concentraţiei plasmatice a fenitoinei la valori toxice (prin inhibarea metabolizării acesteia). Se recomandă utilizarea altei clase de antibiotic, monitorizarea clinică, monitorizarea concentraţiei plasmatice de fenitoină şi, eventual, ajustarea dozei în timpul tratamentului cu Epitrim şi după întreruperea acestuia. Hiperkaliemiante: anumite medicamente sau clase terapeutice sunt susceptibile să favorizeze apariţia hiperkaliemiei: săruri de potasiu, diuretice care economisesc kaliu, inhibitori ai enzimei de conversie, inhibitori ai angiotensinei II, antiinflamatoare nesteroidiene, heparine (cu greutate moleculară mică sau nefracţionate), ciclosporină şi tacrolimus, trimetoprim. Apariţia hiperkaliemiei poate depinde de existenţa factorilor de risc asociaţi. Riscul este major în cazul asocierii cu medicamentele mai sus menţionate. În consecinţă, nu se recomandă utilizarea lor concomitentă. Interacţiuni ce necesită prudenţă Zidovudina: creşterea toxicităţii hematologice prin inhibarea suplimentară a dihidrofolat-reductazei. Se recomandă control frecvent al hemogramei. Clorpropamida, tolbutamida: hipoglicemie severă prin deplasarea de pe proteinele plasmatice. Se recomandă autosupravegherea glicemiei, eventual ajustarea dozei de sulfamide hipoglicemiante în timpul tratamentului cu Epitrim şi după întreruperea acestuia. Pirimetamină: anemie megaloblastică, în special la doze mari pentru ambele medicamente (deficit de acid folic prin asocierea a 2-4 diaminopirimidine). Se recomandă control frecvent al hemogramei şi asocierea unui tratament cu acid folic (injecţii intramusculare). Warfarina (şi, prin extrapolare, alte anticoagulante orale): creşterea efectului anticoagulant şi a riscului hemoragic prin deplasarea de pe proteinele plasmatice. Se recomandă monitorizarea protrombinemiei şi a INR-ului (International Normalised Ratio), ajustarea dozei de anticoagulant oral în timpul tratamentului cu Epitrim şi 8 zile după întreruperea acestuia. Interacţiuni care trebuie avute în vedere Ciclosporina: creşterea creatininemiei şi, posibil, scăderea concentraţiei plasmatice de ciclosporină. Particularităţi ale INR-ului (International Normalised Ratio) 3 La pacienţii care utilizează antibiotice au fost raportate creşteri ale activităţii anticoagulantelor orale. Contextul infecţios sau inflamator marcat, vârsta şi starea generală a pacientului par să fie factori de risc. În aceste circumstanţe, pare dificil să se facă diferenţa între patologia infecţioasă şi tratamentul său în cazul apariţiei unui dezechilibru al INR-ului. Totuşi, anumite clase de antibiotice sunt implicate mai mult: fluorochinolone, macrolide, cicline, cotrimoxazol şi unele cefalosporine. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Administrarea Epitrim la femeia gravidă nu este recomandată, deoarece nu a fost stabilită siguranţa administrării în timpul sarcinii. Epitrim interferă cu metabolismul folatului putând determina efecte teratogene, dacă este administrat în primul trimestru de sarcină. . Utilizat în al treilea trimestru de sarcină, Epitrim poate determina hemoliză şi methemoglobinemie, iar la administrare în perioada perinatală poate determina icter nuclear datorită creşterii bilirubinei. Alte tipuri de toxicitate manifestate la nou-născut includ icterul şi anemia hemolitică. Riscul de icter nuclear este mai mare la copiii cu risc crescut de hiperbilirubinemie, cum ar fi copii bolnavi, stresaţi sau prematuri sau cei cu deficienţă de glucozo-6-fosfat dehidrogenază. Deoarece sulfamidele antibacteriene se excretă în laptele matern, alăptarea nou-născuţilor este contraindicată; la sugari se va lua în considerare, fie întreruperea tratamentului, fie întreruperea alăptării. Deşi cantitatea de Epitrim excretată în laptele matern este redusă, există riscul apariţiei icterului nuclear la nou-născutul alăptat care are risc crescut de hiperbilirubinemie. 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Deoarece Epitrim poate determina ameţeli, somnolenţă, tinitus, insomnie şi halucinaţii, pacienţii trebuie să se asigure că nu sunt afectaţi înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacții adverse Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Infecţii şi infestări Frecvente: candidoză. Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente: leucopenie; Rare: neutropenie, trombocitopenie, aplazie medulară, anemie hemolitică (provocate probabil printrun mecanism imunoalergic); Foarte rare: agranulocitoză, anemie megaloblastică, pancitopenie, methemoglobinemie, eozinofilie, purpură şi hemoliză la anumiţi pacienţi cu deficit de glucozo-6- fosfat dehidrogenază. Majoritatea schimbărilor hematologice sunt de intensitate uşoară şi reversibile la întreruperea tratamentului. Majoritatea acestor schimbări sunt asimptomatice, deşi pot deveni grave în cazuri izolate, în special la vârstnici, pacienţi cu insuficienţă renală/hepatică şi cei cu deficit de folaţi. Cazuri letale s-au înregistrat la pacienţii din categoriile de risc care trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.3). Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare: simptome asemănătoare cu boala serului, reacţii anafilactice, miocardită alergică, edem angioneurotic, febră medicamentoasă, vasculită alergică asemănătoare cu purpura HenochSchonlein, periarterită nodoasă, lupus eritematos sistemic. Tratamentul trebuie întrerupt imediat. În cazuri rare, aceste reacţii au fost letale. 4 Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente: hiperkaliemie; Foarte rare: hiponatremie, acidoză metabolică, hipoglicemie (a fost semnalată uneori la pacienţii nediabetici). Tulburările hidroelectrolitice apar cu precădere la vârstnici, în cazul administrării de doze mari. Tulburări psihice Foarte rare: depresie, halucinaţii. Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: cefalee; Rare: neuropatie periferică, parestezii; Foarte rare: meningită aseptică, ataxie, vertij, ameţeli, tinitus, tremor şi convulsii. Meningita aseptică a fost rapid reversibilă la întreruperea tratamentului dar, în unele cazuri, a reapărut la o nouă administrare (a combinaţiei sulfametoxazol/trimetoprim sau doar trimetoprim). Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Foarte rare: tuse, dispnee, infiltrate pulmonare care pot fi indicatorii unei reacţii de hipersensibilitate respiratorie care poate fi foarte rar letală. Tulburări oculare Foarte rare: uveită. Tulburări gastro-intestinale Frecvente: fenomene de intoleranţă digestivă-anorexie, greaţă, vărsături, epigastralgii, diaree ; Foarte rare: glosită, stomatită, colită pseudomembranoasă. Tulburări hepatobiliare . Rare: icter, hepatită colestatică, creşterea transaminazelor şi bilirubinemiei, necroză hepatică; Foarte rare: pancreatită. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente: erupţii cutanate; Rare: fenomene de fotosensibilizare; Foarte rare: eritem polimorf, dermatită exfoliativă, erupţii de tip medicamentos, purpură HenochSchönlein. Au fost raportate reacţii adverse cutanate severe: sindrom Stevens-Jonhnson (SSJ), necroliză toxică epidermică (NTE) (vezi pct 4.4). Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Rare: artralgii, mialgii. Tulburări renale şi ale căilor urinare Rare: insuficienţă renală (prin nefropatie interstiţială), cristalurie (care poate fi evitată prin administrarea unui volum adecvat de fluide). Efecte asociate tratamentului pneumoniei cu Pneumocystis carinii Rare: reacţii severe de hipersensibilitate (uneori au fost raportate în cazul reexpunerii la asocierea sulfametoxazol/trimetoprim după un interval de câteva zile), erupţii cutanate tranzitorii, febră, neutropenie, trombocitopenie, creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice, hiperkaliemie, hiponatremie. La apariţia acestora, este necesară întreruperea tratamentului. Dacă există semne de aplazie medulară se vor administra 5-10 mg pe zi de folinat de calciu. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la 5 Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Simptome Simptomele de supradozaj pot include ameţeli, greţuri, vărsături, erupţii cutanate, dureri de cap, ataxie, somnolenţă, disurie, umflarea feţei, slăbiciune şi confuzie. Supradozajul după doze repetate poate provoca deprimarea funcţiei hematopoetice medulare (raportată şi în unele cazuri acute de supradozare) manifestată prin trombocitopenie, leucopenie sau printr-o altă tulburare hematologică datorată carenţei de acid folic. Tratament În caz de supradozaj recent se recomandă efectuarea lavajului gastric, provocarea vărsăturilor, forţarea diurezei, la nevoie hemodializă (dializa peritoneală nu este eficace). Tratamentul este simptomatic. Se monitorizează pacientul pentru minim 4 ore. Este necesară supraveghere hematologică şi electrolitică. În cazul apariţiei tulburărilor hematologice sau icterului se instituie tratamentul specific. Se administrează fluide pentru a menţine un nivel adecvat de excreţie urinară; volumul crescut de lichide măreşte eliminarea sulfametoxazolului, dar o diminuează pe cea trimetoprimului. Uneori poate fi necesară administrarea injectabilă intramuscular a acidului folic. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antibiotice de uz sistemic, combinaţii de sulfonamide cu trimetoprim inclusiv derivaţi, codul ATC: J01E E01. Mecanismul de acţiune Sulfametoxazolul şi trimetoprimul substanţele active din Sumetrolim acţionează sinergic ca un agent antibacterian. Substanţele blochează două faze consecutive implicate în sinteza acidului folic, în principal inhibând acidul nucleic şi sinteza proteinelor, esenţială pentru supravieţuirea bacteriană. Fiind în concurenţă cu acidul para-aminobenzoic, sulfametoxazolul are efect inhibitor asupra sintezei acidului dihidrofolic. Trimetoprim este un inhibitor specific al acid-dihidrofolic reductazei împiedicând convertirea acidului dihidrofolic în acidul tetrahidrofolic. Efectul selectiv se datorează afinităţii la acid-dihidrofolic reductaza bacteriană afinitate mai mare cu 10 decât faţă de cea din celulele umane. De aceea microorganismele dependente de sinteza acidului folic sau folinic sunt incapabile şi depind de surse exogene. Administraţi combinaţi in vitro cei doi componenţi devin bactericizi la concentraţii la care în mod obişnuit sunt bacteriostatici administraţi separat. Pe lângă aceasta, preparatul are un spectru antimicrobian mai mare (asupra unui număr mai mare de bacterii Gram negative şi Gram pozitive ca şi protozoare) şi conduce la rezistenţa indusă mai mică decât sulfametoxazol sau trimetoprim separat. Specii sensibile Aerobi Gram pozitiv: corynebacterii, enterococi, Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus, stafilococi coagulazo-negativ, streptococi, Streptococcus pneumoniae. Aerobi Gram negativ: Citrobacter freundii, enterobacter, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella, Morganella, Pasteurella, proteus, salmonella, shigella. Anaerobi: peptostreptococcus. Altele: Mycobacterium (cu excepţia tuberculosis, avium intracellullare), borrelia, Isospora belli, Pneumocystis carinii, spirochete, toxoplasma. 6 Specii rezistente Aerobi Gram pozitiv: Mycobacterium avium intracellulare, Mycobacterium tuberculosis, pseudomonas. 5.2 Proprietăți farmacocinetice Asocierea de substanţe active este rapid şi complet absorbită din tractul gastro-intestinal superior după administrare orală. Legarea de proteinele plasmatice se face în proporţie de 65% pentru sulfametoxazol şi de 40% pentru trimetoprim. După administrare orală, concentraţia plasmatică maximă este atinsă după 2 - 4 ore. Difuzează rapid în ţesuturi şi în secreţii: lichid cefalo-rahidian, urechea medie, amigdale, salivă, plămâni şi secreţii bronşice, prostată şi lichid seminal, secreţii vaginale şi ţesut osos. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei între 30 – 15 ml/min) timpul de înjumătăţire plasmatică al trimetoprimului şi timpul de înjumătăţire plasmatică al sulfametoxazolului sunt crescuţi şi se recomandă scăderea dozei. Ambele substanţe sunt metabolizate la nivel hepatic: sulfametoxazolul predominant prin acetilare şi glucuronidare, iar trimetoprimul prin oxidare (de exemplu O-demetilare, N-oxidare şi hidroxilare). Metabolizarea sulfametoxazolului se face în proporţie de 80%. Numai 15-20% din doza de sulfametoxazol se excretă nemodificată, sub formă activă. Cel mai important metabolit (N-4-acetil- sulfametoxazol) se excretă în proporţie de 61%; 15% din sulfametoxazol este metabolizat prin N-1- glucuronidare. Trimetoprim se metabolizează în proporţie de aproximativ 20%. Atât proporţia metabolizată cât şi cea legată de proteinele plasmatice sunt inactive. Ambele substanţe se excretă predominant renal şi, în mică proporţie, hepatobiliar. 5.3 Date preclinice de siguranță La şobolan, administrarea de doze mai mari decât dozele terapeutice recomandate la om, au determinat malformaţii palatine şi alte malformaţii fetale tipice antagoniştilor de folaţi. Aceste efecte induse de trimetoprim pot fi prevenite prin administrarea de folaţi. La iepure, a fost observat avortul la doze de trimetoprim superioare dozelor terapeutice la om. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Zahăr, sorbitol soluţie 70%, carboximetilceluloză sodică, dioxid de siliciu coloidal, zaharină sodică, citrat de sodiu anhidru, acid citric anhidru, polisorbat 80, benzoat de sodiu, metil p-hidroxibenzoat de sodiu, aromă “Tutti fruti”care conține: D-lemonen, Acetat de izoamil, 7 Monopropilenglicol, Acetat de etil, Aldehidă C18, Aldehidă C9, Aldehidă C15, Vanilină, Ulei de portocale Ulei de mandarine. apă purificată. 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original. După prima deschidere a flaconului maxim 20 zile la temperaturi sub 25 °C sau maxim 30 zile la temperaturi între 2 °- 8 °C, în ambalajul original. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Cutie cu un flacon din sticlă brună tip II, cu capacitatea de 125 ml, închis prin înfiletare cu capac din aluminiu, prevăzut la interior cu o rondelă de polietilenă de joasă densitate; flaconul conține 100 ml suspensie orală și o măsură dozatoare din PEJD, gradată la 5 ml. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerințe speciale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ E.I.P.C.O MED S.R.L. B-dul Unirii, Nr.6, Bloc 8C, Scara 1, Etaj 3, Ap.9, Sector 4, București România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 11740/2019/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data ultimei reînnoiri a autorizației: Aprilie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Aprilie 2019 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro . 8