1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 9947/2017/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI TIMOLOL Eipico 5 mg/ml 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ 1 ml picături oftalmice, soluţie conţine timolol 5 mg sub formă de maleat de timolol 6.83 mg Excipient: clorură de benzalconiu. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Picaturi oftalmice, soluţie Soluţie limpede, incoloră până la slab gălbuie. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Timolol picături oftalmice, soluţie este un blocant al receptorilor beta-adrenergici utilizat în reducerea presiunii intraoculare crescută în diverse condiţii inclusiv la pacienţii cu: - hipertensiune oculară; - glaucom cronic cu unghi deschis inclusiv pacienţii afakici; 4.2 Doze şi mod de administrare Doza uzuală Doza uzuală este de o picătură de Timolol 5 mg/ml instilată în sacul conjunctival al ochiului afectat o dată pe zi. Doza poate fi schimbată la 1 picătură Timolol 5 mg/ml picături oftalmice, soluţie, în fiecare ochi afectat de 2 ori pe zi. Dacă este necesar, Timolol picături oftalmice, soluţie poate fi asociat cu alte medicamente antiglaucomatoase. Utilizarea concomitentă a 2 medicamente topice beta-blocante nu este recomandată (vezi punctul 4.4.). Deoarece normalizarea presiunii intraoculare necesită la unii pacienţi câteva săptămâni de administrare a timololului, se recomandă evaluarea eficacităţii tratamentului după 4 săptămâni. Dacă presiunea intraoculară este menţinută la nivele satisfăcătoare, Timolol se poate administra o dată pe zi. Schimbarea tratamentului Atunci când se înlocuieşte un alt medicament beta-blocant cu Timolol, primul medicament se administrează inclusiv în ultima zi, iar din ziua următoare se începe tratamentul cu Timolol 2,5 2 mg/ml câte o picătură în fiecare ochi afectat de două ori pe zi. Dacă răspunsul nu este adecvat, doza poate fi crescută până la 1 picătură de soluţie 5 mg/ml în fiecare ochi afectat de 2 ori pe zi. Atunci când pacientul este tratat cu un medicament antiglaucomatos (exclusiv beta-blocante), în prima zi de tratament se administrează medicamentul utilizat anterior şi o picătură de Timolol 2,5 mg/ml în fiecare ochi afectat de 2 ori pe zi. În ziua următoare se întrerupe complet agentul antiglaucomatos şi se continuă cu Timolol. Dacă este necesară o doză mai mare de Timolol se va administra 1 picătură de Timolol 5 mg/ml în fiecare ochi afectat de 2 ori pe zi. Pentru a evita contaminarea, se evita capătul picurător să atingă ochiul, pleoapa sau orice altă suprafaţă. Păstraţi flaconul închis între administrări. Copii Nu se recomandă. Vârstnici Există o vastă experienţă în administrarea de Timolol la pacienţii vârstnici. Dozele recomandate mai sus-menţionate reflectă datele clinice derivate din această experienţă. 4.3 Contraindicaţii - hipersensibilitate la timolol sau la oricare dintre componentele produsului; - astm bronşic sau antecedente de astm bronşic, bronhopneumopatie cronică obstructivă severă; - bradicardie sinusală; - bloc atrio-ventricular de gradul II sau III; - insuficienţă cardiacă insuficient controlată prin tratament; - şoc cardiogen. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Similar altor medicamente topice oftalmice, acest medicament poate fi absorbit sistemic şi pot apare reacţii adverse observate şi la beta-blocante administrate oral. Insuficienţa cardiacă trebuie atent controlată înaintea instituirii terapiei cu soluţie oftalmică cu timolol. La pacienţii cu afecţiuni cardiace severe în antecedente, se vor monitoriza simptomele clinice de insuficienţă cardiacă şi frecvenţa cardiacă. Au fost raportate reacţii cardiace şi respiratorii, incluzând moarte datorată bronhospasmului la pacienţi cu astm bronşic şi, rar, moarte asociată cu insuficienţă cardiacă. Efectul asupra presiunii intra-oculare sau efectele cunoscute ale beta-blocantelor sistemice pot fi exagerate atunci când timololul este administrat la pacienţi cărora li se administrează deja medicamente beta-blocante sistemice. Răspunsul acestor pacienţi la tratament trebuie monitorizat. Utilizarea a două beta-blocante cu administrare topică nu este recomandată. Au fost raportate erupţii cutanate tranzitorii şi/sau xeroftalmie asociate cu utilizarea medicamentelor beta-blocante. Incidenţa raportată este mică şi în cele mai multe cazuri simptomele s-au remis când tratamentul a fost întrerupt. Întreruperea medicamentului trebuie luată în considerare când orice astfel de reacţie nu are altă explicaţie. Întreruperea beta-blocantului trebuie efectuată treptat. Detaşarea coroidei a fost raportată la administrarea timolol, acetazolamidă după procedura de filtrare. Timololul a fost în general bine tolerat de pacienţii cu glaucom care utilizau lentile de contact tari. Timololul nu a fost studiat la pacienţii care utilizează lentile dintr-un alt material decât polimetilmetacrilat (PMMA), care este utilzat pentru fabricarea lentilelor tari. La pacienţii cu glaucom cu unghi închis, obiectivul imediat al tratamentului este redeschiderea unghiului. Aceasta necesită constricţia pupilei cu un miotic. Soluţia oftalmică cu timolol are efect nesemnificativ asupra pupilei. Când timololul este utilizat pentru reducerea presiunii intraoculare crescute din 3 glaucomul cu unghi închis nu trebuie administrat în monoterapie, ci în asociere cu un medicament care determină mioză.3 Pacienţii trebuie sfătuiţi că în cazul în care apar afecţiuni oculare intercurente (de exemplu traumatism, chirurgie oculară sau infecţie) trebuie imediat să se adreseze medicului specialist. Au fost raportate keratite bacteriene asociate cu utilizarea de recipiente cu doze multiple de medicamente oftalmice cu administrare topică. Aceste recipiente au fost contaminate de pacienţi care, în cele mai multe cazuri, au şi o afectare corneană sau o lipsă de continuitate de substanţă epitelială la nivel ocular. Riscul de reacţie anafilactică: În timpul administrării beta-blocantelor, pacienţii cu teren atopic sau antecedente de reacţii anafilactice severe la diverşi alergeni pot avea o reactivitate crescută în cazul expunerilor repetate la alergeni, fie accidental fie în scop diagnostic sau terapeutic. Este posibil ca asemenea pacienţi să nu răspundă la dozele de epinefrină (adrenalină) folosite în mod obişnuit în tratamentul reacţiilor anafilactice Timolol conţine clorură de benzalconiu care se poate acumula în lentilele de contact moi, de aceea Timolol nu trebuie administrat în timpul folosirii acestor lentile. Lentilele trebuie scoase înainte de aplicarea picăturilor şi nu trebuie puse mai devreme de 15 minute după aplicare. Clorura de banzalconiu este iritantă. Poate provoca reacţii adverse cutanate. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Deşi timololul administrat în monoterapie nu influenţează diametrul pupilar, în cazul asocierii cu medicamente care conţin epinefrină (adrenalină) au fost semnalate cazuri de midriază. Au fost raportate potenţiale efecte sistemice ale beta-blocantelor (de exemplu scăderea frecvenţei cardiace, deprimare) pe durata administrării concomitente de timolol cu inhibitori ai CYP2D6 (de exemplu chinidină, ISRS). Medicamentele beta-blocante administrate oral pot accentua rebound-ul hipertensiunii arteriale care poate apărea la întreruperea clonidinei. Timololul poate induce hipotensiunea arterială şi/sau bradicardia marcată prin efectul aditiv cu un beta-blocant, cu blocante ale canalelor de calciu sau cu alcaloizi din Rauwolfia. O monitorizare atentă este recomandată când se administrează beta-blocante la pacienţi cărora li se administrează medicamente inhibitoare ale recaptării catecolaminelor cum ar fi rezerpina, deoarece există posibilitatea efectelor aditive şi apariţiei unei hipotensiunii arteriale şi/sau bradicardiei marcate, care poate determina vertij, sincopă şi hipotensiune arterială ortostatică. Blocantele canalelor de calciu orale pot fi utilizate în asociere cu blocante beta-adrenergice, atunci când funcţia inimii este normală, dar trebuie evitată asocierea la pacienţi cu afectarea funcţiei cardiace. Există posibilitatea de apariţie a hipotensiunii arteriale, blocului atrio-ventricular şi insuficienţei ventriculare stângi la pacienţii în tratament cu blocante beta-adrenergice la care se asociază blocante ale canalelor de calciu. Tipul de reacţii adverse cardiovasculare depind de tipul de blocante ale canalelor de calciu utilizate. Când sunt utilizate concomitent beta-blocante cu derivaţi de dihidropiridine cum este nifedipina se poate produce hipotensiune arterială, în timp ce verapamilul sau diltiazemul au un potenţial mare de a determina tulburări de conducere atrio-ventriculare sau insuficienţă ventriculară stângă. Blocantele canalelor de calciu administrate intravenos trebuie utilizate cu prudenţă la pacienţii cărora li se administrează beta-blocante. Administrarea concomitentă a beta-blocantelor şi digitalicelor cu diltiazem sau verapamil poate avea efecte aditive în prelungirea timpului de conducere atrioventriculară. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu a fost studiată administrarea timololului la gravide. Utilizarea medicamentului se face numai după evaluarea raportului beneficiu matern/risc potenţial fetal. Alăptarea Timololul se excretă în laptele matern şi deoarece poate determina reacţii adverse la sugari, în funcţie de importanţa tratamentului pentru mamă, se va avea în vedere fie întreruperea tratamentului, fie a 4 alăptării.. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Datorită reacţiilor adverse care pot să apară în cursul tratamentului cu timolol cum sunt ameţeli sau tulburări de vedere, poate fi afectată capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Timolol 2.5 mg/ml este, în general, bine tolerat. Urmatoarele reactii adverse au fost raportate la administrarea oftalmică de timolol maleat, fie în timpul studiilor clinice sau în timpul experienţei acumulate de la punerea pe piaţă a produsului. Efecte adverse adiţionale au fost raportate în experianţa clinică cu timolol maleat administrat sistemic şi pot fi considerate efecte potenţiale în administrarea oftalmică de timolol maleat. În această secţiune reacţiile adverse sunt clasificate precum urmează: Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) Rare (≥1/10000 şi <1/1000) Foarte rare (<1/10000) cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) În fiecare grup de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tulburări oculare: Frecvente: Administrare oftalmică: iritaţie oculară, senzaţie de arsură sau de înţepături oculare, conjunctivite, blefarite, keratite, scăderea sensibilităţii corneene şi uscăciune oculară; tulburări vizuale, incluzând modificări de refracţie (în unele cazuri datorită opririi tratamentului cu miotice), diplopie, ptoză palpebrală, detaşarea coroidei la pacienţii operaţi anterior pentru glaucom; tinitus. Tulburări generale: Frecvente: Administrare oftalmică: dureri de cap, astenie, oboseală, dureri în piept. Administrare sistemică: dureri ale extremităţilor, scăderea toleranţei la exerciţii. Tulburări cardiace: Mai puţin frecvente: Administrare oftalmică: bradicardie, aritmii, hipotensiune arterială, sincopă, bloc atrioventricular, accident vascular cerebral, ischemie cerebrală, insuficienţă cardiacă congestivă, sincopă, edeme, claudicaţii intermitente, fenomene Raynaud, extremităţi reci. Administrare sistemică: bloc atrio-ventricular (de gradul II sau III), bloc sino-atrial, edem pulmonar, agravarea insuficienţei arteriale, agravarea anginei pectorale, vasodilataţie. Tulburări respiratorii, toracice şi mediaspinale: Mai puţin frecvente: Administrare oftalmică: bronhospasm (mai ales la pacienţii cu afecţiuni bronhospastice preexistente), insuficienţă respiratorie, dispnee, tuse. Administrare sistemică: raluri Reacţii de hipersensibilitate: Rare: Administrare oftalmică: edem angioneurotic, urticarie, rash localizat sau generalizat. Tulburări ale sistemului nervos: Rare: Administrare oftalmică: cefalee, astenie, stare de oboseală, vertij, depresie, insomnie, coşmaruri, amnezie, accentuarea semnelor şi simptomelor la pacienţii cu miastenia gravis, parestezii. Administrare sistemică: vertij, slăbiciune locală, diminuarea concentrării. 5 Tulburări gastrointestinale: Rare: Administrare oftalmică: greaţă, diaree, uscăciunea gurii. Administrare sistemică: vomă Tulburări renale şi ale căilor urinare: Foarte rare: Administrare oftalmică: scăderea libidoului, boală Peyronie. Administrare sistemică: impotenţă, micţiuni dificile. Tulburări ale sistemului imunitar: Foarte rare: Administrare oftalmică: lupus eritematos sistemic. Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv: Foarte rare: Administrare sistemică: artralgii. Tulburări hematologice şi limfatice: Foarte rare: Administrare sistemică: purpură non-trombocitopenică. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Există raportări de supradozaj în urma administrării inadecvate de timolol, picături oftalmice, soluţie care au dus la efecte sistemice similare celor observate în cazul supradozajului beta-blocantelor administrate sistemic: ameţeli, cefalee, scurtarea respiraţiei, bradicardie, bronhospasm şi stop cardiac (vezi pct. 4.8). Dacă apare supradozajul, trebuie instituite următoarele măsuri: 1. Lavaj gastric dacă timololul a fost ingerat. Studiile efectuate au demonstrat că nu dializează rapid. 2. Bradicardie simptomatică: se administrează intravenos 0,25-2 mg sulfat de atropină pentru inducerea blocadei vagale. În caz de persistenţă a bradicardiei, se injectează cu prudenţă intravenos clorhidrat de izoprenalină, iar în cazurile refractare se impune folosirea unui pacemaker cardiac. 3. Hipotensiune arterială: se administrează un simpatomimetic presor cum ar fi dopamina, dobutamina sau noradrenalina. În cazurile refractare, se recomandă folosirea clorhidratului de glucagon. 4. Bronhospasm: clorhidrat de izoprenalină, eventual administrarea suplimentară de aminofilină; 5. Insuficienţă cardiacă acută: se instituie imediat o terapie conventională cu digitalice, diuretice şi oxigen. În cazurile refractare, se recomandă administrarea intravenoasă de aminofilină, care poate fi urmată de administrarea de clorhidrat de glucagon. 6. Bloc cardiac de gradul 2 sau 3: se administrează clorhidrat de izoprenalină sau se instalează un pacemaker. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antiglaucomatoase şi miotice, beta-blocante, codul ATC: S01ED01 Mecanism de acţiune Maleatul de timolol este un beta-blocant neselectiv, fără acţiune simpatomimetică intrinsecă semnificativă, efect de deprimare directă asupra miocardului sau acţiune anestezică locală (nu determină stabilizare de membrană). Maleatul de timolol se leagă reversibil la nivelul receptorului beta-adrenergic şi inhibă răspunsul care 6 poate apărea prin stimularea acestui receptor. Acest antagonism competitiv specific blochează stimularea beta-adrenergică de către agonişti, indiferent dacă aceştia sunt de origine exogenă sau endogenă. Blocarea poate fi anulată prin creşterea concentraţiei agonistului care va reinstala răspunsul biologic. Spre deosebire de miotice, maleatul de timolol reduce presiunea intraoculară fără a influenţa semnificativ acomodarea sau mărimea pupilei. De asemenea, la pacienţii cu cataractă este evitată incapacitatea de a vedea în jurul opacităţilor cristaliniene când pupila este contractată de miotice. În cazul trecerii pacienţilor de la miotice la picăturile oftalmice cu timolol ar putea fi necesară o corecţie a refracţiei când efectele mioticului au trecut. La unii pacienţi s-a raportat scăderea răspunsului după un tratatment îndelungat cu timolol, picături oftalmice. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Efectul maleatului de timolol se manifestă rapid, în aproximativ 30 minute după instilarea oculară a picăturilor. Reducerea presiunii intraoculare atinge nivelul maxim după 1-2 ore de la administrare şi se menţine timp de 24 ore. Această perioadă de acţiune permite controlul presiunii intraoculare şi pe timpul nopţii. 5.3 Date preclinice de siguranţă Nu s-au înregistrat efecte adverse oculare la iepurii şi câinii cărora li s-au administrat topic Timolol în cadrul unor studii care s-au desfăşurat pe durata unui an, respectiv 2 ani. Studiile de fertilitate şi reproducere efectuate la şobolani nu au arătat niciun efect advers atât pe subiecţii masculi cât şi la femele la administrarea unor doze de 150 de ori mai mari decât dozele umane recomandate. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat Hidrogenfosfat de disodiu dodecahidrat Clorură de benzalconiu Hidroxid de sodiu 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 28 zile după prima deschidere a flaconului. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu un flacon din polietilenă de joasă densitate de culoare albă, prevăzut cu aplicator pentru picurare din polietilenă de joasă densitate incoloră, şi capac cu filet din polietilenă de înaltă densitate, a 5 ml picături oftalmice, soluţie 7 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Nu sunt necesare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ E.I.P.I.CO. MED S.R.L. B-dul Unirii nr. 6, Bl. 8C sc.1, ap 9 Sector 4, Bucureşti, România 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 9947/2017/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reinnoirea autorizaţiei – Mai 2017 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Mai 2017