1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8403/2015/01-02 Anexa 2 8404/2015/01-02 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI SERLIFT 50 mg comprimate filmate SERLIFT 100 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Serlift 50 mg Un comprimat filmat conţine sertralină 50 mg, sub formă de clorhidrat de sertralină. Serlift 100 mg Un comprimat filmat conţine sertralină 100 mg, sub formă de clorhidrat de sertralină. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Serlift 50 mg comprimate filmate Comprimate filmate în formă de capsulă, de culoare alba până la aproape albă, marcate cu ‘50’ pe o față și cu o linie mediană pe cealaltă față. Serlift 100 mg comprimate filmate Comprimate filmate în formă de capsulă, de culoare alba până la aproape albă, marcate cu ‘100’ pe o față și cu o linie mediană pe cealaltă față. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Sertralina este indicată în tratamentul: Episoadelor depresive majore. Prevenţia recidivei episoadelor de depresie majoră. Tulburării de panică, cu sau fără agorafobie. Tulburării obsesiv-compulsive (TOC) la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani. Tulburării de anxietate socială. 2 Stresului post-traumatic (SPT). 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Iniţierea tratamentului Depresie şi TOC Tratamentul cu sertralină trebuie iniţiat la doză de 50 mg pe zi. Tulburarea de panică, SPT şi tulburarea de anxietate socială Tratamentul trebuie început cu 25 mg sertralină pe zi. După o săptămână, doza trebuie crescută la 50 mg sertralină odată pe zi. S-a demonstrat că această schemă de tratament reduce incidenţa reacţiilor adverse caracteristice iniţierii tratamentului tulburării de panică. Stabilirea dozei Depresie, TOC, tulburarea de panică, tulburarea de anxietate socială şi SPT Pacienţii care nu răspund la tratamentul cu 50 mg sertralină pe zi pot prezenta efecte benefice ca urmare a creşterii dozei. Modificările de dozaj trebuie efectuate în etape de 50 mg la intervale de cel puţin o săptămână, până la doza maximă zilnică de 200 mg. Modificările de dozaj nu trebuie efectuate mai frecvent de o dată pe săptămână, având în vedere timpul de înjumătăţire prin eliminare de 24 de ore al sertralinei. Instalarea efectului terapeutic se poate observa în decurs de 7 zile. Totuşi, de regulă, sunt necesare perioade mai lungi, mai ales în cazul TOC. Tratamentul de întreţinere În timpul tratamentului de lungă durată, trebuie administrată doza eficace minimă, cu ajustări ulterioare, în funcţie de răspunsul terapeutic. Depresie Pentru prevenirea recurenţei episoadelor de depresie majoră (EDM) poate fi recomandat tratamentul de lungă durată. În majoritatea cazurilor, doza recomandată în prevenirea recurenţei EDM este aceeaşi cu cea folosită în timpul episoadele curente. Pacienţii cu depresie trebuie trataţi pentru o perioadă suficientă de timp de cel puţin 6 luni pentru a se asigura că nu mai prezintă simptome. Tulburări de panică şi TOC Continuarea tratamentului tulburărilor de panică şi al TOC trebuie să fie evaluată cu regularitate, întrucât prevenirea recăderii nu a fost demonstrată pentru aceste tulburări. Vârstnici La vârstnici stabilirea dozei se va face cu atenţie, deoarece la aceştia poate exista un risc mai mare de apariţie a hiponatremiei (vezi pct. 4.4). Pacienţi cu insuficienţă hepatică Utilizarea setralinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie făcută cu precauţie. La pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie administrate doze mai mici sau la intervale de timp mai mari (vezi pct. 4.4). Sertralina nu trebuie utilizată în caz de insuficienţă hepatică severă, deoarece nu sunt disponibile date clinice (vezi pct. 4.4). 3 Pacienţi cu insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei de sertralină la pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4). Copii şi adolescenţi Copii şi adolescenţi cu diagnostic de tulburare obsesiv compulsivă Pentru vârste cuprinse între 13 şi 17 ani: tratamentul se iniţiază cu 50 mg sertralină pe zi. Pentru vârste cuprinse între 6 şi 12 ani: tratamentul se iniţiază cu 25 mg sertralină pe zi. Doza poate fi crescută la 50 mg sertralină pe zi după o săptămână. În lipsa unui răspuns satisfăcător, dozele ulterioare pot fi crescute în etape a 50 mg pe o perioadă de câteva săptămâni, după caz. Doza maximă este de 200 mg sertralină pe zi. Totuşi, atunci când se creşte doza de la 50 mg sertralină pe zi trebuie avut în vedere faptul că, în general, greutatea copiilor este mai mică decât cea a adulţilor. Modificările dozei nu trebuie făcute la intervale mai mici de o săptămână. Nu a fost demonstrată eficacitatea în tratamentul episoadelor de depresie majoră la copii şi adolescenţi. Nu sunt disponibile date pentru copii cu vârsta sub 6 ani (vezi de asemenea pct 4.4). Mod de administrare Sertralina trebuie administrată o dată pe zi, dimineaţa sau seara. Comprimatele de sertralină pot fi administrate cu sau fără alimente. Simptome de întrerupere apărute la oprirea utilizării sertralinei Trebuie evitată întreruperea bruscă a tratamentului. Când se opreşte tratamentul cu sertralină, doza trebuie redusă treptat într-o perioadă de cel puţin o săptămână până la două săptămâni, pentru a se reduce riscul apariţiei simptomelor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Dacă apar simptome intolerabile ca urmare a scăderii dozei sau după întreruperea tratamentului, atunci poate fi luată în considerare reluarea utilizării dozei prescrise anterior. Ca urmare, medicul poate continua reducerea dozei dar în etape mai mici. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Tratamentul concomitent cu inhibitori ireversibili de monoaminooxidază (IMAO) este contraindicat din cauza riscului de sindrom serotoninergic cu simptome cum sunt agitaţie, tremor şi hipertermie. Administrarea sertralinei nu trebuie iniţiată timp de cel puţin 14 zile după întreruperea tratamentului cu un IMAO ireversibil. Administrarea sertralinei trebuie să fie întreruptă cu cel puţin 7 zile înainte de începerea tratamentului cu un IMAO ireversibil (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitent cu pimozidă este contraindicată (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Sindrom serotoninergic (SS) sau Sindrom neuroleptic malign (SNM) În timpul tratamentului cu ISRS, inclusiv cu sertralină, a fost raportată apariţia unor sindroame care pot pune viaţa în pericol cum este sindromul serotoninergic (SS) sau sindromul neuroleptic malign (SNM). Riscul apariţiei SS sau SNM în timpul administrării ISRS este mai mare în cazul tratamentului concomitent cu alte medicamente serotoninergice (incluzând alte antidepresive serotoninergice, amfetamine, triptani), cu medicamente care reduc metabolizarea serotoninei (incluzând medicamente IMAO de exemplu albastru 4 de metilen), antipsihotice şi alţi antagonişti dopaminergici si cu medicamente opioide. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor care caracterizează sindroamele SS sau SNM (vezi pct. 4.3). Trecerea de la terapia cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), antidepresive sau antiobsesive Există o experienţă controlată limitată privind momentul optim de trecere de la terapia cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei, antidepresive sau antiobsesive, la terapia cu sertralină. Sunt necesare atenţie şi precauţie când se ia decizia trecerii la tratamentul cu sertralină, în special de la tratamentul cu medicamente cu acţiune prelungită, cum este fluoxetina. Alte medicamente serotoninergice, de exemplu triptofan, fenfluramină şi agonişti ai 5-HT Administrarea concomitentă de sertralină cu alte medicamente care cresc efectul neurotransmisiei serotoninergice, cum sunt amfetamine, triptofan sau fenfluramină sau agonişti ai 5-HT, sau planta medicinală sunătoare (Hypericum perforatum), trebuie făcută cu precauţie sau evitată pe cât posibil, datorită potenţialului de interacţiuni farmacodinamice. Prelungirea intervalului QT/torsada vârfurilor (TV) Au fost raportate cazuri de prelungire a intervalului QT și torsada vârfurilor (TV) în timpul utilizării sertralinei după punerea pe piață. Majoritatea rapoartelor au aparut la pacienti cu alti factori de risc pentru prelungirea QT/TP. Efectul asupra prelungirii intervalului QT a fost confirmat într-un studiu aprofundat despre intervalul QT la voluntari sănătoşi, cu o relaţie expunere-răspuns pozitivă, semnificativă statistic. De aceea, sertralina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii care prezintă factori de risc suplimentari pentru prelungirea intervalului QT, cum sunt: boală cardiacă, hipopotasemie sau hipomagneziemie, antecedente familiale de prelungire a intervalului QT, bradicardie şi utilizarea concomitentă a medicamentelor care prelungesc intervalul QT (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Activarea maniei sau hipomaniei Simptomele maniei/hipomaniei au fost raportate la un procent mic de pacienţi trataţi cu alte antidepresive şi antiobsesive existente deja pe piaţă, inclusiv sertralină. De aceea, sertralina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii care prezintă istoric de manie/hipomanie. Se recomandă supravegherea atentă de către medic. Utilizarea sertralinei trebuie oprită la orice pacient care intră în faza de manie. Schizofrenia Pot fi agravate episoadele psihotice la pacienţii schizofrenici. Crize epileptice Crizele epileptice pot apărea în cazul tratamentului cu sertralină: sertralina trebuie evitată la pacienţii cu epilepsie instabilă, iar pacienţii cu epilepsie aflată sub control trebuie monitorizaţi cu atenţie. Tratamentul cu sertralină trebuie întrerupt la toţi pacienţii la care apar crize epileptice. Suicid/ideaţie suicidară/tentative de suicid sau agravarea stării clinice Depresia se asociază cu creşterea riscului de ideaţie suicidară, auto-vătămare şi suicid (evenimente legate de suicid). Riscul se menţine până la apariţia unor semne consistente de remisiune. Dată fiind posibilitatea ca situaţia să nu se amelioreze în primele săptămâni de tratament, pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape, până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică generală demonstrează că riscul de suicid se poate accentua în primele faze ale recuperării. Există şi alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie sertralină şi care se pot şi ele asocia cu risc crescut de apariţie a unor evenimente legate de suicid. În plus, astfel de afecţiuni pot co-exista cu tulburări depresive majore şi din această cauză tratamentul pacienţilor cu alte afe cţiuni psihice trebuie să respecte aceleaşi precauţii ca şi în cazul tratamentului pacienţilor cu tulburare depresivă majoră. 5 Este cunoscut faptul că pacienţii cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei cu manifestări semnificative de ideaţie suicidară anterior iniţierii tratamentului prezintă un risc mai accentuat de ideaţie suicidară sau tentativă de suicid, trebuind să fie monitorizaţi cu atenţie pe parcursul tratamentului. Rezultatele unei meta-analize a anumitor studii clinice controlate cu placebo efectuate cu medicamente antidepresive la pacienţii adulţi au arătat existenţa unui risc accentuat de comportament suicidar în cazul medicamentelor antidepresive comparativ cu placebo la pacienţi cu vârsta sub 25 de ani. Terapia medicamentoasă a pacienţilor, şi mai ales a celor aflaţi în situaţie de risc accentuat, trebuie să fie însoţită de supraveghere atentă, cu precădere în etapele incipiente ale tratamentului şi după modificarea dozelor. Pacienţilor (şi celor care îi îngrijesc) trebuie să li se atragă atenţia cu privire la necesitatea monitorizării oricărei agravări a stării clinice, a apariţiei oricărui comportament sau ideaţii cu tentă de suicid precum şi la obligaţia de solicitare a sfatului medicului imediat după apariţia unor astfel de simptome. Disfuncție sexuală Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) pot cauza simptome de disfuncție sexuală (vezi pct. 4.8). Au existat raportări privind disfuncție sexuală de lungă durată în care simptomele s-au menținut în pofida întreruperii administrării ISRS. Copii şi adolescenţi Sertralina nu trebuie utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani, exceptând pacienţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani suferind de tulburări obsesiv compulsive. În studiile clinice, comportamente legate de suicid (tentativă de suicid şi ideaţie suicidală), ostilitate (predominant agresivă, comportament opozant şi furie) au fost mai frecvent observate la copiii şi adolescenţii trataţi cu antidepresive decât la cei la care s-a administrat placebo. Cu toate acestea, dacă decizia de a trata este luată din considerente clinice, pacientul trebuie monitorizat cu atenţie pentru apariţia simptomelor suicidare. În plus, sunt disponibile doar dovezi clinice limitate privind date de siguranţă pe perioada îndelungată la copii şi adolescenţi privind efectele asupra creşterii, maturizării sexuale şi a dezvoltării comportamentale şi cognitivă. Câteva cazuri de creștere încetinită şi pubertate întârziată au fost raportate după punerea pe piață. Relevanța clinică și cauzalitatea nu sunt încă clare (vezi pct 5.3). Medicii trebuie să supravegheze cu atenţie pacienţii copii şi adolescenţi în tratament pe termen lung pentru identificarea acestor anomalii în creştere şi dezvoltare. Sângerare anormală/hemoragie În cazul utilizării ISRS, au fost raportate cazuri de sângerări anormale la nivel cutanat (echimoze şi purpura) şi alte evenimente hemoragice cum sunt sângerările gastrointestinale sau ginecologice inclusiv hemoragii fatale. ISRS/ISRN pot crește riscul de hemoragie postpartum (vezi pct. 4.6, 4.8). Se recomandă precauţie la pacienţii trataţi cu ISRS, în special în cazul utilizării concomitente cu medicamente cunoscute ca afectând funcţia plachetară (de exemplu anticoagulante, antipsihotice atipice şi fenotiazine, cele mai multe dintre antidepresivele triciclice, acidul acetilsalicilic şi antiiinflamatoare nesteroidiene (AINS), precum şi la pacienţii cu antecedente de tulburări hemoragice (vezi pct. 4.5). Hiponatremia Hiponatremia poate apare în urma tratamentului cu ISRS sau INRS, incluzând sertralina. În multe cazuri, hiponatremia apare ca urmare a unui sindrom de secreţie inadecvată de hormon antidiuretic (SIHAD). Au fost raportate cazuri în care concentraţia plasmatică de sodiu a fost mai mică de 110 mmol/l. Pacienţii vârstnici prezintă un risc mai mare de a dezvolta hiponatremie în urma tratamentului cu ISRS şi INRS. De asemenea, pacienţii care utilizează diuretice sau cei cu depleţie de volum de altă cauză pot prezenta un risc mai mare (vezi Utilizarea la vârstnici). La pacienţii cu hiponatremie simptomatică, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu sertralină şi instituirea de măsuri medicale adecvate. Semnele 6 şi simptomele hiponatremiei includ cefalee, dificultăţi de concentrare, deteriorarea memoriei, confuzie, stare de slăbiciune, instabilitate posturală care poate duce la cădere. Semnele şi simptomele asociate cu cazuri acute şi/sau mai severe includ halucinaţii, sincopă, convulsii, comă, stop respirator şi moarte. Simptome de întrerupere apărute la oprirea tratamentului cu sertralină La oprirea tratamentului apar simptomele de întrerupere obişnuite, mai ales dacă oprirea se face brusc (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, printre pacienţii trataţi cu sertralină, incidenţa reacţiilor de întrerupere raportate a fost de 23% la cei care au întrerupt tratamentul cu sertralină, comparativ cu 12% la cei care au continuat să utilizeze tratamentul cu sertralină. Riscul apariţiei simptomelor de întrerupere poate fi dependent de mai mulţi factori, incluzând durata şi doza tratamentului, precum şi rata reducerii dozei. Cele mai frecvent raportate reacţii sunt ameţeală, tulburări senzoriale (incluzând parestezii), tulburări ale somnului (incluzând insomnie şi vise agitate), agitaţie şi anxietate, greaţă şi/sau vărsături, tremor şi cefalee. În general, aceste simptome sunt uşoare până la moderate; totuşi, la unii pacienţi pot fi severe ca intensitate. Simptomele apar de obicei în primele zile de la întreruperea tratamentului, dar au fost raportate, foarte rar, şi la pacienţi care au omis din greşeală o doză. În general, aceste simptome sunt auto-limitate şi dispar de obicei în decurs de 2 săptămâni, totuşi la unii pacienţi pot fi prelungite (2 – 3 luni sau mai mult). De aceea, este recomandabil ca doza de sertralină, la întreruperea tratamentului, să fie redusă treptat pe o perioadă de câteva săptămâni sau luni, în funcţie de necesităţile pacientului (vezi pct. 4.2). Acatisie/agitaţie psihomotorie Utilizarea sertralinei a fost asociată cu apariţia acatisiei, caracterizată printr-o agitaţie subiectivă neplăcută sau neliniște stresantă şi prin necesitatea de mişcare deseori însoţită de incapacitatea de a sta jos sau de a sta nemişcat. Această stare apare de cele mai multe ori chiar în primele săptămâni de tratament. La pacienţii la care apar aceste simptome, creşterea dozei poate fi dăunătoare. Insuficienţă hepatică Sertralina este metabolizată în proporţie mare în ficat. Un studiu farmacocinetic cu administrare de doze repetate la subiecţi cu ciroză uşoară compensată a arătat prelungirea timpului de înjumătăţire prin eliminare şi creşterea de aproximativ trei ori a ASC şi C max în comparaţie cu subiecţii normali. Nu există diferenţe semnificative de legare a proteinelor plasmatice între cele două grupuri. Sertralina trebuie utilizată cu atenţie la pacienţii cu afecţiuni hepatice. La pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie administrate doze mai mici sau la intervale mai mari de timp. Sertralina nu trebuie utilizată la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2). Insuficienţă renală Sertralina este metabolizată în proporţie mare, iar excreţia prin urină a medicamentului nemetabolizat reprezintă o cale minoră de eliminare. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min) sau cu insuficienţă renală moderată până la severă (clearance-ul creatininei 10-29 ml/min), în urma administrării de doze repetate, parametrii farmacocinetici (ASC 0-24 sau C max ) nu au prezentat modificări semnificative în comparaţie cu lotul martor. Nu este necesară ajustarea dozei de sertralină în funcţie de gradul insuficienţei renale. Utilizarea la vârstnici În studiile clinice au fost incluşi peste 700 de pacienţi vârstnici (> 65 de ani). Profilul şi incidenţa reacţiilor adverse apărute la vârstnici au fost similare cu cele de la pacienţii mai tineri. ISRS şi INRS, inclusiv sertralina, au fost totuşi asociaţi, cu unele cazuri de hiponatremie semnificativă clinic la pacienţi vârstnici, ce pot fi expuşi unui risc mai mare de apariţie a acestui eveniment advers (vezi Hiponatremia la pct. 4.4). 7 Diabet zaharat La pacienţii cu diabet zaharat, tratamentul cu un ISRS poate modifica controlul glicemic. Poate fi necesară ajustarea dozei de insulină şi/sau de antidiabetice orale administrate concomitent. Terapia electroconvulsivantă Nu există studii clinice care să stabilească riscurile sau beneficiile asocierii terapiei electroconvulsivante cu sertralină. Sucul de grapefrut Nu este recomandată administrarea concomitentă de sertralină cu suc de grepfrut (vezi pct. 4.5). Interferența cu testele de screening pentru urină La pacienții tratați cu sertralină au fost raportate rezultate fals pozitive ale testelor immunoassay de screening de urină pentru benzodiazepine. Acest lucru se datorează lipsei de specificitate a testelor de screening. Rezultate fals-pozitive ale testelor se pot aştepta timp de mai multe zile după întreruperea tratamentului cu sertralină. Testele de confirmare, cum ar fi cromatografia de gaze/spectrometrie de masă, vor distinge sertralina de benzodiazepine. Glaucom cu unghi închis ISRS, inclusiv sertralina, pot avea un efect asupra dimensiunilor pupilei determinând midriază. Acest efect midriatic are potențialul de a reduce unghiul ochiului ducând la creşterea presiunii intraoculare şi la glaucom cu unghi închis, în special la pacienții cu predispoziţie. Prin urmare, sertralina trebuie utilizată cu precauţie la pacienții cu glaucom cu unghi închis sau istoric de glaucom. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Contraindicaţii Inhibitori de monoaminooxidază IMAO ireversibili (de exemplu selegilina) Sertralina nu trebuie să fie utilizată în asociere cu IMAO ireversibili, cum este selegilina. Tratamentul cu sertralină nu trebuie iniţiat cel puţin 14 zile după întreruperea tratamentului cu un IMAO ireversibil. Administrarea sertralinei trebuie să fie întreruptă timp de cel puţin 7 zile înainte de începerea tratamentului cu un IMAO ireversibil (vezi pct. 4.3). Inhibitori MAO – A reversibili, selectivi (moclobemida) Din cauza riscului de sindrom serotoninergic, sertralina nu trebuie asociată cu un IMAO reversibil şi selectiv, cum este moclobemida. După un tratament cu un inhibitor de MAO reversibil, poate fi utilizată o scurtă perioadă de întrerupere de 14 zile, înainte de iniţierea tratamentului cu sertralină. Se recomandă ca administrarea sertralinei să fie întreruptă cu cel puţin 7 zile înainte de începerea tratamentului cu un IMAO reversibil (vezi pct. 4.3). IMAO reversibili, non-selectivi (linezolid) Antibioticul linezolid este un slab IMAO reversibil şi non-selectiv şi nu trebuie administrat la pacienţii trataţi cu sertralină (vezi pct. 4.3). S-au raportat reacţii adverse severe la pacienţii la care a fost recent întrerupt tratamentul cu IMAO (de exemplu albastru de metilen) şi început cel cu sertralină, sau care au avut întrerupt tratamentul cu sertralină, cu puţin înainte de iniţierea celui cu IMAO. Aceste reacţii au inclus tremor, mioclonii, diaforeză, greaţă, 8 vărsături, eritem facial, ameţeli, hipertermie şi caracteristici asemănătoare cu sindromul neuroleptic malign, convulsii, şi deces. Pimozidă Într-un studiu folosind o doză unică mică de pimozidă (2 mg), administrată concomitent cu sertralina, au fost observate concentraţii plasmatice crescute de pimozidă cu aproximativ 35%. Aceste concentraţii crescute nu au fost asociate cu nici o modificare a ECG. Deoarece nu se cunoaşte mecanismul de producere al acestei interacţiuni, datorită indicelui terapeutic îngust al pimozidei, administrarea concomitentă de sertralină şi pimozidă este contraindicată (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă cu sertralina nu este recomandată Medicamente cu acţiune inhibitorie asupra sistemului nervos central şi alcool etilic Administrarea concomitentă de sertralină 200 mg pe zi nu a potenţat efectele alcoolului etilic, carbamazepinei, haloperidolului sau fenitoinei asupra performanţei cognitive şi psihomotorii la subiecţii sănătoși; cu toate acestea, nu se recomandă administrarea concomitentă de sertralină şi alcool etilic. Alte medicamente serotoninergice Vezi pct. 4.4. Se recomandă, de asemenea, prudenţă la administrarea concomitentă a sertralinei cu fentanil (utilizat în anestezie generală sau în tratamentul durerii cronice), cu alte medicamente serotoninergice (inclusiv alte antidepresive serotoninergice, amfetamine, triptani) si cu alte medicamente opioide. Precauţii speciale Medicamente care prelungesc intervalul QT Riscul de prelungire a intervalului QT și/sau de aritmii ventriculare (de exemplu TV) poate fi crescut în cazul utilizării concomitente a altor medicamente care prelungesc intervalul QT (de exemplu, unele antipsihotice și antibiotice) (vezi pct 4.4 şi 5.1). Litiu Într-un studiu clinic controlat cu placebo efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de sertralină şi litiu nu a modificat semnificativ farmacocinetica litiului, dar a avut ca rezultat o creştere a incidenţei tremorului în comparaţie cu placebo, indicând o posibilă interacţiune farmacodinamică. Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor la care se administrează concomitent sertralină şi litiu. Fenitoină Într-un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, controlat cu placebo, s-a arătat că administrarea cronică de sertralină 200 mg pe zi nu determină inhibarea semnificativă clinic a metabolizării fenitoinei. Totuşi, au fost raportate câteva cazuri de pacienţi în tratament cu sertralină cu expunere mare la fenitoină; ca urmare, după iniţierea tratamentului cu sertralină se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de fenitoină în vederea ajustării corespunzătoare a dozelor de fenitoină. În plus, administrarea concomitentă de fenitoină poate determina scăderea concentraţiei plasmatice de sertralină. Nu poate fi exclus faptul că alţi inductori ai CYP3A4 de exemplu fenobarbital, carbamazepină, sunătoare, rifampicină pot determina o reducere a concentraţiilor plasmatice de sertralină. Triptani După punerea pe piaţă, rareori au fost raportate cazuri de pacienţi care au prezentat slăbiciune, hiperreflexibilitate, incoordonare, confuzie, anxietate şi agitaţie după administrarea de sertralină în asociere cu sumatriptan. Simptome ale sindromului serotoninergic pot apărea şi la administrarea altor medicamente 9 din aceeaşi clasă (triptani). Dacă asocierea de sertralină şi triptani este absolut necesară, se recomandă supravegherea atentă a pacientului (vezi pct 4.4). Warfarină Administrarea concomitentă de sertralină 200 mg pe zi şi warfarină a avut ca rezultat o creştere mică, dar semnificativă statistic a timpului de protrombină, care în câteva cazuri rare a dezechilibrat valoarea INR. Având în vedere acest lucru, se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină când se iniţiază sau se întrerupe tratamentul cu sertralină. Alte interacţiuni medicamentoase, digoxină, atenolol, cimetidină Administrarea concomitentă cu cimetidina a determinat o scădere substanţială a clearance-ului de sertralină. Semnificaţia clinică a acestor modificări nu este încă cunoscută. Sertralina nu are nici un efect asupra capacităţii de beta-blocare adrenergică a atenololului. Nu s-a observat nici un fel de interacţiune la administrarea concomitentă a 200 mg sertralină zilnic cu digoxină. Medicamente care afectează funcţia plachetară Riscul de sângerare poate creşte la administrarea concomitentă de ISRS, inclusiv sertralină, şi medicamente cu acţiune asupra funcţiei plachetare (cum sunt AINS, acidul acetilsalicilic şi ticlopidina) sau alte medicamente care pot creşte riscul sângerărilor (vezi pct. 4.4). Blocante neuro-musculare ISRS pot reduce activitatea colinesterazei plasmatice determinând o prelungire a acţiunii neuroblocante a mivacuriului sau altor blocante neuro-musculare. Medicamente metabolizate de citocromul P450 Sertralina poate acţiona ca un inhibitor uşor-moderat al CYP 2D6. Administrarea cronică de sertralină 50 mg pe zi a arătat o creştere moderată (în medie 23% - 37%) a concentraţiilor plasmatice la starea de echilibru ale desipraminei (un marker al activităţii izoenzimei CYP 2D6). Interacţiuni clinice relevante pot să apară cu alte substraturi ale CYP 2D6 cu un indice terapeutic îngust, care includ clasa 1C de antiaritmice cum sunt propafenona şi flecainida, antidepresivele triciclice şi antipsihoticele tipice, în special la doze mai mari de sertralină. Sertralina nu acţionează ca un inhibitor al CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2C19 şi CYP 1A2 la un nivel semnificativ clinic. Acest lucru a fost confirmat de studii de interacţiune in-vivo, cu substraturi ale CYP3A4 (cortizol endogen, carbamazepina, terfenadina, alprazolam), cu substratul CYP2C19 diazepam şi substraturile CYP2C9 tolbutamida, fenitoina şi glibenclamidă. Studiile in vitro indică faptul că sertralina are un potenţial mic sau nu are potenţial de a inhiba CYP 1A2. Aportul de trei pahare de suc de grapefruit pe zi a crescut nivelurile plasmatice de sertralină cu aproximativ 100% într-un studiu la opt voluntari sănătoşi japonezi. Prin urmare, consumul de suc de grapefruit trebuie evitat în timpul tratamentului cu sertralină (vezi pct. 4.4). Bazat pe un studiu de interacțiune cu suc de grapefruit, nu se poate exclude faptul că administrarea concomitentă de sertralină şi inhibitori puternici ai CYP3A4, de exemplu inhibitori de protează, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă, ar duce la creşteri şi mai mari ale expunerii la sertralină. Acest lucru se referă, de asemenea, şi la inhibitori moderați ai CYP3A4, de exemplu aprepitant, eritromicină, fluconazol, verapamil şi diltiazem. Aportul de inhibitori puternici ai CYP3A4 trebuie evitat în timpul tratamentului cu sertralină. Nivelurile plasmatice de sertralină sunt crescute cu aproximativ 50% la metabolizatorii enzimatici lenţi ai CYP2C19, comparativ cu metabolizatorii enzimatici rapizi (vezi pct. 5.2). Interacţiunea cu inhibitori 10 puternici ai CYP2C19 de exemplu omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, fluoxetină, fluvoxamină nu poate fi exclusă. Administrarea concomitentă de sertralină cu metamizol, care este un inductor al enzimelor metabolizatoare inclusiv CYP2B6 și CYP3A4, poate determina o reducere a concentrațiilor plasmatice de sertralină cu o potențială scădere a eficacității clinice. Prin urmare, se recomandă prudență atunci când metamizolul și sertralina sunt administrate concomitent; trebuie monitorizate răspunsul clinic și/sau concentrațiile plasmatice ale medicamentelor, după cum se consideră adecvat. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există studii adecvate, controlate la femei gravide. Totuşi, cantitatea mare de date nu a evidenţiat inducerea de către sertralină a malformaţiilor congenitale. Studiile la animale au arătat prezenţa unor efecte asupra reproducerii, datorate probabil toxicităţii materne cauzate de acţiunea farmacodinamică a substanţei şi/sau acţiunea farmacodinamică directă a substanţei asupra fetusului (vezi pct. 5.3). S-a raportat faptul că utilizarea sertralinei în timpul sarcinii determină simptome asemănătoare simptomelor de întrerupere, la unii nou-născuţi, ale căror mame au fost tratate cu sertralină. Acest fenomen a fost observat şi la celelalte antidepresive ISRS. Administrarea sertralinei nu este recomandată în sarcină, numai dacă starea clinică a mamei este de aşa natură încât beneficiile estimate depăşesc riscul potenţial. Dacă utilizarea de către mamă continuă în ultimele stadii de sarcină, în special în al treilea trimestru, nou- născuţii trebuie ţinuţi sub supraveghere. Următoarele simptome pot apărea la nou-născutul a cărui mamă a utilizat sertralină în ultimele stadii de sarcină: sindrom de detresă respiratorie, cianoză, apnee, convulsii, temperatură instabilă, alăptare dificilă, vărsături, hipoglicemie, hipertonie, hipotonie, hiperreflexie, tremor, agitaţie, iritabilitate, letargie, plâns constant, somnolenţă şi tulburări de somn. Aceste simptome pot apărea datorită altor efecte serotoninergice sau simptomelor de întrerupere. Complicaţiile apar imediat sau foarte curând (<24 ore) după naştere, în majoritatea cazurilor. Datele epidemiologice au sugerat faptul că utilizarea inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) în sarcină, în special în ultima parte a acesteia, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la nou-născut (HAPPN). Riscul constatat a fost de aproximativ 5 cazuri la 1000 de sarcini. În populaţia generală, apar 1 - 2 cazuri de HAPPN la 1000 sarcini. Datele observaționale indică un risc crescut (mai puțin decât dublu) de hemoragie postpartum în urma expunerii la ISRS/ISRN în luna premergătoare nașterii (vezi pct. 4.4, 4.8). Alăptarea Datele publicate referitoare la concentraţia sertralinei în lapte au arătat că mici cantităţi de sertralină şi de N-demetilsertralină, metabolitul sertralinei, au fost excretate în lapte. În general, concentraţiile plasmatice ale sugarului au fost neglijabile sau nedetectabile, cu o singură excepţie a unui sugar la care concentraţia plasmatică a atins aproximativ 50% din concentraţia plasmatică maternă (dar fără a avea un efect notabil asupra sănătăţii sugarului). Până la această dată, nu au fost raportate reacţii adverse asupra sănătăţii sugarilor alăptaţi de mame aflate în tratament cu sertralină, dar riscul nu poate fi exclus. Administrarea sertralinei mamelor care alăptează nu este recomandată, numai dacă, în urma deciziei medicului, beneficiile depăşesc riscul potenţial. Fertilitatea 11 Datele obţinute de la animale nu au demonstrat niciun efect al sertralinei asupra parametrilor fertilităţii (vezi pct. 5.3). Rapoartele de caz la subiecţi umani, cu unele ISRS, au arătat un efect reversibil asupra calităţii spermei. Până în prezent nu a fost observat impactul asupra fertilităţii umane. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Studiile clinice farmacologice au arătat că sertralina nu are nici un efect asupra performanţelor psihomotorii. Totuşi, deoarece medicamentele psihotrope pot diminua capacitatea fizică sau mentală necesară îndeplinirii unor activităţi potenţial riscante, cum sunt conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor, pacientul trebuie avertizat în consecinţă. 4.8 Reacţii adverse Greaţa este reacţia adversă cel mai frecvent întâlnită. În tratamentul tulburărilor de anxietate socială, disfuncţia sexuală (eşecul ejaculării) la bărbaţi a fost întâlnit la 14% din pacienţii trataţi cu sertralină comparativ cu 0% la cei cu placebo. Aceste reacţii adverse sunt dependente de doză şi sunt tranzitorii adeseori pe parcursul continuării tratamentului. Profilul reacţiilor adverse cel mai frecvent observate în studii dublu-orb controlate cu placebo, la pacienţii cu TOC, tulburare de panică, SPT şi tulburare de anxietate socială a fost similar cu cel observat în studiile clinice la pacienţii cu depresie. În Tabelul 1, sunt prezentate reacţiile adverse apărute după punerea pe piaţă (frecvenţa necunoscută) şi din studiile clinice controlate cu placebo (la un număr total de 2542 pacienţi în tratament cu sertralină şi 2145 pacienţi cu placebo) pentru depresie, TOC, tulburări de panică, SPT şi tulburare de anxietate socială. Unele din reacţiile adverse prezentate în Tabelul 1 pot scădea în intensitate şi frecvenţă odată cu continuarea tratamentului şi, în general, nu duc la oprirea tratamentului. Tabelul 1: Reacţii adverse Frecvenţa reacţiilor adverse observate în studiile clinice controlate cu placebo în depresie, TOC, tulburări de panică, SPT şi tulburare de anxietate socială. Analiză globală şi experienţă după punerea pe piaţă Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) Rare (≥1/10000 şi <1/1000) Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Infecţii şi infestări Infecţii ale tractului respirator superior, Faringită, Rinită Gastroenterită, Otită medie Diverticulită § 12 Tabelul 1: Reacţii adverse Frecvenţa reacţiilor adverse observate în studiile clinice controlate cu placebo în depresie, TOC, tulburări de panică, SPT şi tulburare de anxietate socială. Analiză globală şi experienţă după punerea pe piaţă Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) Rare (≥1/10000 şi <1/1000) Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Tumori benigne, maligne (incluzând chisturi şi polipi) Neoplasm Tulburări hematologice şi limfatice Limfadenopatie Trombocitopenie *§ Leucopenie *§ Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate* Alergie sezonieră* Reacţii anafilactoide* Tulburări endocrine Hipotiroidism* Hiperprolactinemie *§, secreţie inadecvată de hormon antidiuretic*§ Tulburări metabolice şi de nutriţie Apetit alimentar scăzut, Apetit alimentar crescut* Hipercolesterolemie,Diabet zaharat*, Hipoglicemie* Hiperglicemie*§ Hiponatremie*§ Tulburări psihice Insomnie Anxietate*, Depresie*, Agitaţie*, Libidou scăzut*, Nervozitate, Depersonalizare, Coşmaruri, Bruxism* Ideaţie/comportament suicidar, Psihoze*, Gândire anormală, Apatie, Halucinaţii*, Agresivitate* Stare euforică*, Paranoia Tulburări de conversie *§, Paronirie*§, Dependenţă de medicamente, Somnambulism, Ejaculare prematură Tulburări ale sistemului nervos Ameţeli, Cefalee*, Somnolenţă Tremor, Tulburări de mişcare Amnezie, Hipoestezie*, Contracţii musculare Comă*, Acatisie (vezi pct. 4.4), Diskinezie, 13 Tabelul 1: Reacţii adverse Frecvenţa reacţiilor adverse observate în studiile clinice controlate cu placebo în depresie, TOC, tulburări de panică, SPT şi tulburare de anxietate socială. Analiză globală şi experienţă după punerea pe piaţă Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) Rare (≥1/10000 şi <1/1000) Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) (incluzând simptome extrapiramidale cum sunt hiperkinezie, hipertonie, distonie, bruxism sau tulburări de mers), Parestezie*, Hipertonie*, Tulburări de atenţie, Disgeuzie involuntare*, Sincopă*, Hiperkinezie*, Migrenă*, Convulsii*, Ameţeli posturale, Coordonare anormală, Tulburări de vorbire Hiperestezie, Spasm cerebrovascular (inclusiv sindromul de vasoconstricţie cerebrală reversibilă şi sindromul Call-Fleming) *§, agitaţie psihomotorie*§ (vezi pct. 4.4), Tulburări senzoriale, Coreoatetoză§, de asemenea, au fost raportate semne şi simptome asociate sindromului serotoninergic* sau sindromului neuroleptic malign: în unele situaţii asociate administrării concomitente de medicamente serotoninergice, şi anume: agitaţie, confuzie, diaforeză, diaree, febră, hipertensiune arterială, rigiditate şi tahicardie§ Tulburări oculare Tulburări vizuale* Midriază* Scotom, Glaucom, Diplopie, Fotofobie, Hifema*§, Pupile inegale*§, Tulburări de vedere§, Tulburări lacrimale Maculopatie 14 Tabelul 1: Reacţii adverse Frecvenţa reacţiilor adverse observate în studiile clinice controlate cu placebo în depresie, TOC, tulburări de panică, SPT şi tulburare de anxietate socială. Analiză globală şi experienţă după punerea pe piaţă Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) Rare (≥1/10000 şi <1/1000) Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Tulburări acustice şi vestibulare Tinitus* Otalgie Tulburări cardiace Palpitaţii* Tahicardie*, Tulburări cardiace Infarct miocardic*§, Torsada vârfurilor*§ (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.1), Bradicardie, Prelungirea intervalului QT* (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.1) Tulburări vasculare Bufeuri * Sângerări anormale (cum sunt hemoragii gastro-intestinale)*, Hipertensiune arterială*, Eritem facial, Hematurie* Ischemie periferică Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Căscat* Dispnee, Epistaxis*, Bronhospasm* Hiperventilaţie, Boală pulmonară interstiţială*§, Laringospasm, Disfonie, Stridor*§, Hipoventilaţie, Sughiţ Tulburări gastro- intestinale Greaţă, Diaree, Xerostomie Dispepsie, Constipaţie*, Dureri abdominale*, Vărsături*, Flatulenţă Melenă, Tulburări dentare, Esofagită, Glosită, Hemoroizi, Hipersecreţie salivară, Disfagie, Eructaţii, Tulburări linguale Ulceraţii ale gurii, Pancreatită*§, Hematochezie, Ulceraţia limbii, Stomatită Colita microscopică 15 Tabelul 1: Reacţii adverse Frecvenţa reacţiilor adverse observate în studiile clinice controlate cu placebo în depresie, TOC, tulburări de panică, SPT şi tulburare de anxietate socială. Analiză globală şi experienţă după punerea pe piaţă Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) Rare (≥1/10000 şi <1/1000) Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Tulburări hepatobiliare Disfuncţie hepatică, Evenimente hepatice grave (incluzând hepatită, icter şi insuficienţă hepatică) Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Hiperhidroză, Erupţii cutanate tranzitorii* Edem periorbitar*, Urticarie*, Alopecie*, Prurit*, Purpură*, Dermatită, Piele uscată, Edem facial, Transpiraţie rece Rapoarte rare de reacţii adverse cutanate severe (RACS) de exemplu, sindrom Stevens-Johnson* şi necroliză epidermică*§, Reacţii cutanate*§, Fotosensibilitate§, Angioedem, Textură anormală a părului, Miros anormal al pielii, Dermatită buloasă, Erupţie cutanată foliculară Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Dureri de spate, Artralgie*, Mialgie Osteoartrită, Spasme musculare, Crampe musculare*, Slăbiciune musculară Rabdomioliză*§, Tulburări osoase Trismus* Tulburări renale şi ale căilor urinare Polakiurie, Tulburări de micţiune, Retenţie urinară, Incontinenţă urinară*, Poliurie, Nicturie Ezitare urinară*, Oligurie Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului Eşecul ejaculării Menstruaţii neregulate*, Disfuncţie erectilă Disfuncţie sexuală (vezi pct. 4.4), Menoragie, Hemoragie vaginală, Galactoree*, Vulvovaginită atrofică, Hemoragie postpartum** 16 Tabelul 1: Reacţii adverse Frecvenţa reacţiilor adverse observate în studiile clinice controlate cu placebo în depresie, TOC, tulburări de panică, SPT şi tulburare de anxietate socială. Analiză globală şi experienţă după punerea pe piaţă Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) Rare (≥1/10000 şi <1/1000) Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Disfuncţie sexuală feminină (vezi pct 4.4) Secreţii genitale, Balanopostită*§, Ginecomastie*, Priapism* Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Oboseală * Stare generală de rău*, Dureri toracice*, Astenie*, Pirexie* Edem periferic*, Frisoane, Tulburări de mers*, Sete Hernie, Toleranţă scăzută la medicamente Investigaţii diagnostice Creşteri în greutate* Creşteri ale concentraţiei alanin aminotransferazei * şi aspartat aminotransferazei*, Scăderi în greutate* Creşterea colesterolemiei*, Rezultate anormale ale testelor de laborator, Spermă anormală, Alterări ale funcţiei plachetare*§ Leziuni şi intoxicaţii Leziuni Proceduri medicale şi chirurgicale Vasodilataţie procedurală * RA identificată după punerea pe piaţă § Frecvenţa RA reprezentată prin limita superioară estimată a intervalului de încredere 95% utilizând „Regula lui 3”. * Acest eveniment a fost raportat pentru clasa terapeutică a ISRS/ISRN (vezi pct. 4.4, 4.6). 17 Simptome de întrerupere apărute la oprirea tratamentului cu sertralină Întreruperea tratamentului cu sertralină (mai ales dacă se face brusc) conduce în mod obişnuit la simptome de întrerupere. Cele mai frecvent raportate reacţii sunt ameţeala, tulburările senzoriale (incluzând parestezia), tulburări ale somnului (incluzând insomnia şi visele agitate), agitaţia sau anxietatea, greaţa şi/sau vărsăturile, tremorul şi cefaleea. În general, aceste evenimente sunt uşoare până la moderate şi autolimitate; cu toate acestea, la unii pacienţi pot fi severe şi/sau prelungite. De aceea, este recomandabil ca atunci când tratamentul nu mai este necesar, doza de sertralină să fie redusă treptat (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Populaţia vârstnică ISRS şi INRS, inclusiv sertralina, au fost asociaţi cu unele cazuri de hiponatremie semnificativă clinic la pacienţi vârstnici, ce pot fi expuşi unui risc mai mare de apariţie a acestui eveniment advers (vezi pct. 4.4). Copii şi adolescenţi În studiile clinice în care au fost incluşi peste 600 de pacienţi copii şi adolescenţi trataţi cu sertralină, profilul general al reacţiilor adverse a fost similar cu cel din studiile la pacienţi adulţi. Următoarele reacţii adverse au fost raportate din studiile controlate (n = 281 pacienţi trataţi cu sertralină): Foarte frecvente (≥1/10): cefalee (22%), insomnie (21%), diaree (11%) şi greaţă (15%) Frecvente (≥1/100 şi <1/10): dureri toracice, manie, pirexie, vărsături, anorexie, labilitate afectivă, agresivitate, agitaţie, nervozitate, tulburări de atenţie, ameţeală, hiperkinezie, migrenă, somnolenţă, tremor, tulburări vizuale, xerostomie, dispepsie, coşmar, oboseală, incontinenţă urinară, erupţii cutanate tranzitorii, acnee, epistaxis, flatulenţă. Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100): ECG cu interval QT prelungit (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.1), tentativă de suicid, convulsii, tulburări extrapiramidale, parestezii, depresie, halucinaţii, purpură, hiperventilaţie, anemie, alterări ale funcţiei hepatice, alanin aminotransferază crescută, cistită, herpes simplex, otită externă, otalgii, dureri oculare, midriază, stare generală de rău, hematurie, erupţii cutanate pustuloase, rinită, leziuni, greutate scăzută, spasme musculare, vise anormale, apatie, albuminurie, polakiurie, poliurie, dureri ale sânului, tulburări menstruale, alopecie, dermatită, modificări cutanate, miros anormal al pielii, urticarie, bruxism, eritem facial. Frecvenţă necunoscută: enurezis. Efect de clasă Studiile epidemiologice efectuate în principal la pacienţi cu vârsta de 50 ani şi peste, arată un risc crescut de fracturi osoase la pacienţii trataţi cu inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei (ISRS) şi antidepresivele triciclice (ATC). Mecanismul de producere a acestora nu este cunoscut. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 18 4.9 Supradozaj Toxicitate Sertralina are o marjă largă de siguranță în funcție de grupa de pacienţi şi/sau de medicația concomitentă. S-au raportat decese în cazul supradozajului sertralinei, singure sau în combinație cu alte medicamente şi/sau alcool. În consecinţă, orice supradozaj trebuie tratat intensiv. Simptome Simptomele supradozajului constau în efectele mediate de serotonină, cum sunt somnolenţă, tulburări gastro-intestinale (greaţă şi vărsături), tahicardie, tremor, agitaţie şi ameţeli. A fost raportată comă, deşi cu o frecvenţă mai redusă. Prelungirea intervalul QT/torsada vârfurilor au fost raportate după supradozajul cu sertralină şi de aceea,este recomandată monitorizarea ECG în toate cazurile de supradozaj cu sertralină (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.1). Tratament Nu există nici un antidot specific pentru sertralină.Se recomandă asigurarea permeabilităţii şi funcţionarea căilor respiratorii, şi dacă este necesar, oxigenarea şi ventilaţia adecvată. Cărbunele activat, care poate fi folosit împreună cu un purgativ, poate fi la fel sau chiar mai eficace decât lavajul gastric şi trebuie luat în considerare în tratamentul supradozajului. Inducerea emezei nu este recomandată. Se recomandă monitorizarea cardiacă (de exemplu, ECG) şi a semnelor vitale, în paralel cu tratamentul simptomatic general şi de susţinere. Datorită volumului mare de distribuţie al sertralinei este improbabil ca diureza forţată, dializa, hemoperfuzia sau exsanguinotransfuzia să ofere vreun beneficiu. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), codul ATC: N06AB06. Mecanism de acţiune In vitro, sertralina este un inhibitor puternic şi selectiv al captării neuronale de serotonină (5-HT), ceea ce are ca rezultat potenţarea efectelor 5-HT la animale. Sertralina are efecte foarte slabe asupra recaptării neuronale de noradrenalină şi dopamină. La doze clinice, sertralina blochează captarea de serotonină în trombocitele umane. La animale este lipsită de activitate stimulantă, sedativă sau anticolinergică şi nu este cardiotoxică. În studii controlate la voluntari sănătoşi, sertralina nu a produs sedare şi nu a interferat cu performanţa psihomotorie. În concordanţă cu inhibarea selectivă a captării de 5-HT, sertralina nu creşte activitatea catecolaminergică. Sertralina nu are afinitate pentru receptorii muscarinici (colinergici), serotoninergici, dopaminergici, adrenergici, histaminergici, GABA-ergici (acid gama amino butiric) sau benzodiazepinici. Administrarea cronică de sertralină la animale s-a asociat cu scăderea funcţiei receptorilor cerebrali noradrenergici, aşa cum s-a observat şi la alte medicamente eficace clinic în tratamentul depresiei sau obsesiei. Nu s-a demonstrat că sertralina prezintă potenţial de dependenţă. Într-un studiu la subiecţi umani, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, ce compara potenţialul de apariţie al abuzului la sertralină, alprazolam sau d-amfetamină, s-a observat că sertralina nu produce efecte subiective pozitive indicatoare ale unui potenţial de dependenţă. Pe de altă parte, la subiecţii care au fost trataţi cu alprazolam şi d- amfetamină s-a observat o rată a fenomenelor de dependenţă, euforie sau potenţial de dependenţă semnificativ mai mare decât cea la grupul placebo. Sertralina nu determină nici apariţia fenomenelor de 19 stimulare şi anxietate, ce sunt asociate administrarii de d-amfetamină, nici a fenomenelor de sedare şi alterarea funcţiei psihomotorii, ce sunt asociate administrării de alprazolam. Sertralina nu are acţiune stimulantă asupra maimuţelor Rhesus care sunt dresate să-şi administreze cocaină şi nici nu poate substitui d-amfetamina sau pentobarbitalul ca stimul discriminativ la maimuţele Rhesus. Eficacitate și siguranță clinică Tulburări depresive majore A fost realizat un studiu care a înrolat pacienţi cu depresie trataţi în ambulator cu sertralină 50-200 mg pe zi şi care au prezentat un răspuns terapeutic la sfârşitul unei faze iniţiale de tratament deschis de 8 săptămâni. Aceşti pacienţi (N=295) au fost randomizaţi pentru continuarea tratamentului timp de 44 săptămâni în cadrul unui studiu dublu-orb cu sertralină 50-200 mg pe zi sau placebo. Rata de recădere a fost statistic semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu sertralină, decât în cazul grupului cu placebo. Doza medie pentru cei care au terminat tratamentul a fost de 70 mg pe zi. Procentul de pacienţi care au răspuns la tratament (definit ca fiind acei pacienţi care nu au prezentat recăderi) pentru grupul cu sertralină şi cel cu placebo a fost de 83,4%, şi respectiv 60,8%. Stres post traumatic (SPT) Date combinate din 3 studii privind SPT în populaţia generală, au arătat că bărbaţii au o rată de răspuns mai mică decât femeile. În două dintre aceste studii generale, ratele de răspuns la sertralină versus placebo la bărbaţi şi femei au fost similare (femei: 57,2% comparativ cu 34,5%; bărbaţi: 53,9% comparativ cu 38,2%). Numărul de bărbaţi şi de femei din populaţia generală combinată din studii a fost de 184, respectiv 430, şi de aceea rezultatele la femei sunt mai robuste faţă de cele de la bărbaţi care au fost asociate cu alte variabile iniţiale (abuzul mai mare de medicaţie, durata mai lungă, surse de traumă etc) care sunt corelate cu efectul redus. Electrofiziologie cardiacă Într-un studiu aprofundat dedicat intervalului QT, efectuat în starea de echilibru la expuneri supraterapeutice la voluntari sănătoşi (trataţi cu 400 mg/zi, de două ori doza maximă zilnică recomandată), limita superioară a IÎ 90% cu două feţe pentru diferenţa medie a potrivirilor de timp cu cele mai mici pătrate ale intervalului QTcF între sertralină şi placebo (11,666 ms) a fost mai mare decât pragul predefinit de 10 ms la punctul de timp de 4 ore după administrare. Analiza expunere-răspuns a indicat o relaţie uşor pozitivă între intervalul QTcF şi concentraţiile plasmatice de sertraline [0,036 ms/(ng/ml); p<0,0001]. Pe baza unui model expunere-răspuns, pragul pentru prelungirea semnificativă clinic a intervalului QTcF (adică pentru ca IÎ 90% previzionat să depăşească 10 ms) este de cel puţin 2,6 ori mai mare decât Cmax medie (86 ng/ml), ca urmare a celei mai mari doze recomandate de sertralină (200 mg/zi) (vezi pct. 4.4, 4.5, 4.8 şi 4.9). TOC la copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea sertralinei (50 – 200 mg pe zi) au fost evaluate în tratamentele copiilor (cu vârste cuprinse între 6 şi 12 ani) şi adolescenţilor (13 – 17 ani) fără depresie din ambulatoriu cu tulburare obsesiv compulsivă (TOC). După o săptămâna de introducere într-un studiu singur orb placebo controlat, pacienţii au fost randomizaţi pentru douăsprezece săptămâni de tratament cu doză flexibilă fie cu sertralină, fie cu placebo. Copiii (6-12 ani) au primit iniţial o doză de 25 mg. Pacienţii selectaţi pentru grupul tratat cu sertralină au arătat o îmbunătăţire semnificativ mai mare decât cei din grupul placebo în ceea ce priveşte scorurile Children`s Yale Brown Obsessive Compulsive Scale CY-BOCS (p = 0,005), NIMH Global Obsessive Compulsive Scale (p = 0,019), CGI Improvement (p = 0.002). În plus, s-a observat o tendinţă mai mare de îmbunătăţire în grupul cu sertralină comparativ cu grupul placebo pe scala CGI Severity (p = 0,089). Pentru CY-BOCS, scorurile medii iniţiale şi modificarea faţă de scorurile iniţiale pentru grupul cu placebo a fost de 22,25 ± 6,15, respectiv -3,4 ± 0,82, în timp ce pentru grupul cu sertralină, acestea au fost de 23,36 ± 4,56, respectiv -6,8 ± 0,87. Într-o analiză ulterioară studiului, cei care au răspuns la tratament, definiţi ca pacienţi cu o scădere mai mare de 25% pe scala CY-BOCS (măsură a eficacităţii principale) de 20 la valoarea iniţială la valoarea finală, au fost 53% din grupul de pacienţi trataţi cu sertralină comparativ cu 37% din grupul de pacienţi cu placebo (p = 0,03). Datele privind siguranţa pe termen lung şi eficacitatea nu sunt disponibile pentru populaţia de copii şi adolescenţi. Copii şi adolescenţi Nu există date disponibile pentru copii cu vârste sub 6 ani. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţia La om, în urma administrării unei doze orale unice zilnice de 50 până la 200 mg timp de 14 zile, concentraţiile plasmatice maxime ale sertralinei (C max ) sunt atinse la 4,5 până la 8,4 ore după administrare. Alimentaţia nu modifică semnificativ biodisponibilitatea sertralinei din comprimatele filmate. Distribuţia Aproximativ 98% din medicamentul aflat în circulaţie este legat de proteinele plasmatice. Metabolizarea Sertralina suferă o metabolizare intensă la primul pasaj hepatic. Pe baza datelor clinice şi a datelor in vitro, se poate concluziona că sertralina este metabolizată prin multiple căi inclusiv CYP3A4, CYP2C19 (vezi pct. 4.5) şi CYP2B6. In vitro sertralina şi demetilsertralina, metabolitul său, sunt de asemenea, substrate ale glicoproteinei p. Eliminarea Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică al sertralinei este de aproximativ 26 ore (interval 22-36 ore). În concordanţă cu timpul de înjumătăţire prin eliminare, se produce o acumulare aproximativ dublă până la atingerea concentraţiei constante, care apare după o săptămână de administrare a unei doze unice zilnice. Timpul de înjumătăţire al N-demetilsertralinei este de 62 până la 104 ore. Atât sertralina, cât şi N- demetilsertralina sunt metabolizate în proporţie mare la om, iar metaboliţii rezultaţi sunt excretaţi în fecale şi urină în cantităţi egale. Doar o mică parte ( 0,2%) de sertralină nemetabolizată este excretată prin urină. Liniaritate/non-liniaritate Sertralina prezintă o farmacocinetică proporţională cu doza, în intervalul de dozaj cuprins între 50 şi 200 mg. Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi cu TOC Farmacocinetica sertralinei a fost studiată la 29 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani şi la 32 pacienţi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani. Pacienţilor le-a fost crescută treptat doza până la 200 mg pe zi în 32 zile, fie li s-a administrat o doză iniţială de 25 mg crescută treptat, fie li s-a administrat o doză iniţială de 50 mg crescută treptat. Dozajul de 25 mg şi cel de 50 mg a fost tolerat în egală măsură. La atingerea concentraţiei constante pentru doza de 200 mg, concentraţia plasmatică a sertralinei la grupul de vârstă 6 – 12 ani a fost mai mare cu 35% comparativ cu cel de vârstă 13 – 17 ani şi cu 21% mai mare decât la grupul adult de referinţă. Nu au existat diferenţe semnificative privind clearance-ul între băieţi şi fete. Ca urmare, la copii sunt recomandate o doză de iniţiere mică şi paşi de titrare de 25 mg, mai ales la cei cu greutate corporală mică. Doza pentru adolescenţi poate fi aceeaşi ca la adulţi. Adolescenţi şi vârstnici 21 Profilul farmacocinetic la adolescenţi sau persoane vârstnice nu este diferit semnificativ de cel al adulţilor cu vârste cuprinse între 18 şi 65 de ani. Insuficienţă hepatică La pacienţi cu afectare hepatică, timpul de înjumătăţire al sertralinei este prelungit şi ASC creşte de aproximativ trei ori (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală moderat-severă, nu a fost demonstrată o acumulare semnificativă de sertralină. Farmacogenetică Nivelurile plasmatice de sertralină au fost cu aproximativ 50% mai mari la metabolizatorii enzimatici lenţi ai CYP2C19 faţă de metabolizatorii rapizi. Nu este clară semnificaţia clinică, iar la pacienţi stabilirea dozei trebuie să fie realizată pe baza răspunsului clinic. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele preclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi carcinogenitatea. Studiile de toxicitate asupra reproducerii la animale au arătat că nu este nicio dovadă de teratogenitate sau reacţii adverse asupra fertilităţii masculine. Fetotoxicitatea observată se datorează probabil toxicităţii materne. Supravieţuirea post-natală a puilor şi greutatea corporală au scăzut doar în primele zile după naştere. S-a demonstrat că mortalitatea post-natală iniţială se datorează expunerii in-utero începând din ziua a 15-a a sarcinii. Întârzierile identificate în dezvoltarea post-natală a puilor din femele tratate se datorează probabil efectelor asupra femelelor şi, prin urmare, nu sunt relevante pentru om. Datele obţinute de la animale de la rozătoare şi ne-rozătoare nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii. Studii pe animale tinere A fost efectuat un studiu de toxicologie la șobolani tineri în care sertralina a fost administrată oral postnatal la șobolani masculi și femele, din ziua 21- la ziua 56 postnatal (la doze de 10, 40, sau 80 mg/kg/zi), cu o perioadă de recuperare fără doză până la ziua 196 postnatal. Întârzieri ale maturizării sexuale au avut loc la masculi și femele la diferite doze (masculi la 80 mg/kg și femele la ≥10 mg/kg), dar în ciuda acestui fapt nu au existat efecte legate de sertralină asupra rezultatelor finale care au fost evaluate privind reproducerea de sex masculin sau feminin. În plus, ȋn zilele 21-56 postnatal au fost observate şi deshidratare, rinoree colorată și reducerea creşterii medii a greutății corporale. Toate efectele mai sus menționate atribuite administrării sertralinei s-au inversat la un moment dat în timpul perioadei de recuperare fără doză a studiului. Relevanța clinică a acestor efecte observate la șobolanii la care s-a administrat sertralina nu a fost stabilită. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Celuloză microcristalină PH 101 și PH 102 Hidrogenfosfat de calciu dihidrat Amidon glicolat de sodiu (tip A) Hidroxipropilceluloză 22 Stearat de magneziu Film Opadry OY-S-58910 White Hipromeloză Dioxid de titan (E 171) Macrogol Talc 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 2 blistere din PVC-PVdC/Al a câte 14 comprimate filmate. Cutie cu 3 blistere din PVC-PVdC/Al a câte 10 comprimate filmate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Nu sunt necesare. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Terapia SA Str. Fabricii nr. 124, Cluj Napoca România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Serlift 50 mg 8403/2015/01-02 Serlift 100 mg 8404/2015/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Autorizare - Aprilie 2003 Reînnoire – Noiembrie 2015 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Octombrie 2021