AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7211/2014/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Ketanov 10 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine ketorolac trometamol 10 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, ştanţate pe una din feţe cu „ KVT”. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Ketanov 10 mg este indicat în tratamentul pe termen scurt al durerilor acute de intensitate moderată până la severă. Tratamentul trebuie început numai în spital. Durata maximă a tratamentului este de 5 zile. 4.2 Doze şi mod de administrare Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai scurtă perioadă necesară controlării simptomelor (vezi pct.4.4). Durata totală a tratamentului (administrare parenterală urmată de administrare orală) nu trebuie să depăşească 5 zile. Adulţi Doza orală recomandată în mod obişnuit este de 10 mg la fiecare 4 sau 6 ore. Nu se recomandă administrarea unei cantităţi mai mari de 40 mg pe zi. În cazul în care tratamentul constituie o continuare a tratamentului injectabil: - pacienţii cu vârsta cuprinsă între 16 – 64 ani, cu greutate corporală de minim 50 kg şi cu funcţie renală normală – iniţial se administrează 20 mg, urmată de administrarea a câte 10 mg de maxim 4 ori pe zi la interval de 4 până la 6 ore; 1 - pacienţii care cântăresc mai puţin de 50 kg, vârstnici sau pacienţi cu disfuncţie renală - 10 mg de maxim 4 ori pe zi la interval de 4 până la 6 ore. La pacienţii la care s-a administrat ketorolac pe cale parenterală şi s-a trecut la administrare orală, doza combinată zilnică de ketorolac nu trebuie să depăşească 90 mg la adulţi şi 60 mg la vârstnici, pacienţi cu insuficienţă renală şi pacienţi cu greutatea mai mică de 50 kg. Vârstnici Vârstnicii prezintă un risc crescut de reacţii adverse severe. Dacă administrarea antiinflamatoarelor este considerată necesară, trebuie administrată doza minimă eficace pentru cea mai scurtă perioadă posibilă. Pacienţii trebuie monitorizaţi periodic pentru sângerare gastro-intestinală în timpul tratamentului cu antiinflamatoare nesteroidiene. Copii şi adolescenţi Ketanov este contraindicat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani. 4.3 Contraindicaţii • Hipersensibilitate la ketorolac trometamol, la alte antiinflamatoare nesteroidiene sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. • Hipersensibilitate demonstrată anterior la alte AINS şi la pacienţi la care acidul acetilsalicilic sau alţi inhibitori ai sintezei de prostaglandine induc reacţii alergice de exemplu astm bronşic, rinite, angiodem sau urticarie (reacţii anafilactice severe au fost observate la aceşti pacienţi). • Hemoragie gastro-intestinală sau perforaţie activă sau în antecedente, legată de terapie anterioară cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). • Ulcer peptic recurent/hemoragie (două sau mai multe episoade distincte de ulceraţie sau hemoragie dovedită) activ sau în antecedente. • Ketorolac este contraindicat ca analgezic profilactic înainte de intervenţia chirurgicală, datorită inhibării agregării plachetare şi este contraindicat intraoperator, din cauza riscului crescut de sângerare. • Ketorolac inhibă funcţia trombocitelor şi, prin urmare, este contraindicat la pacienţii cu hemoragii cerebrovasculare suspectate sau confirmate, la pacienţii care au avut operaţii cu un risc ridicat de hemoragie sau hemostază incompletă şi la cei cu risc crescut de sângerare cum sunt cei cu diateză hemoragică inclusiv cu tulburări de coagulare. • Ketorolac este contraindicat la pacienţi cu sindrom parţial sau complet de polipi nazali, angioedem sau bronhospasm. • Ketorolac este contraindicat la pacienţii care primesc acid acetilsalicilic sau alte AINS (inclusiv cu inhibitori selectivi de ciclooxigenază-2), probenecid sau săruri de litiu. • Combinaţia de ketorolac şi oxpentifilină este contraindicată. • Tratament concomitent cu anticoagulante, inclusiv warfarină sau doze mici de heparină (2500 – 5000 u în 12 ore). • Ketorolac este de asemenea contraindicat în: - - - - - - tulburări ale hematopoiezei de etiologie necunoscută; insuficienţă cardiacă severă; insuficienţă hepatocelulară severă; insuficienţă renală moderată sau severă (creatinina serică > 160 μmol / l) sau la pacienţii cu risc de insuficienţă renală din cauza depleţiei de volum sau a deshidratării; copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani; în timpul sarcinii, travaliului, naşterii sau alăptării (vezi pct. 4.6). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Dovezile epidemiologice sugerează că ketorolacul poate fi asociat cu un risc ridicat de toxicitate severă gastro-intestinală, comparativ cu alte AINS, în special atunci când este 2 utilizat în afara indicaţiilor autorizate şi/sau pentru perioade lungi de timp (vezi, de asemenea, pct. 4.1, 4.2 şi 4.3). Utilizarea de ketorolac concomitent cu AINS, inclusiv cu inhibitori selectivi de ciclooxigenază-2 trebuie evitată. Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai scurtă perioadă necesară controlării simptomelor (vezi pct. 4.2 şi riscurile cardiovasculare şi gastro-intestinale, prezentate mai jos). Ulceraţii gastro-intestinale, hemoragii şi perforaţii Sângerarea, ulceraţia sau perforaţia gastro-intestinală, care pot fi letale, au fost raportate la toate antiinflamatoarele nesteroidiene, inclusiv ketorolac, în orice moment al tratamentului, cu sau fără simptome prodromale sau antecedente de evenimente gastro-intestinale severe. Vârstnicii prezintă o frecvenţă crescută a reacţiilor adverse, la AINS, în special sângerări gastro- intestinale şi perforaţii care pot fi fatale (vezi pct. 4.2). Pacienţii debilitaţi par să tolereze mai puţin bine ulceraţiile sau sângerările decât ceilalţi. Majoritatea evenimentelor letale gastro-intestinale asociate cu administrarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroide (AINS) au avut loc la persoanele în vârstă şi/sau pacienţi debilitaţi. Riscul de hemoragie gastro-intestinală, ulceraţie sau perforaţie creşte odată cu creşterea dozei de AINS, inclusiv la ketorolac i.v, la pacienţii cu antecedente de ulcer, în special dacă este complicat cu hemoragie sau perforaţie (vezi pct. 4.3) şi la pacienţii vârstnici. Riscul apariţiei unui episod de sângerare clinic semnificativă este dependent de doză. Aceşti pacienţi trebuie să înceapă tratamentul cu cea mai mică doză disponibilă. Trebuie luată în considerare asocierea cu medicamente protectoare gastro-intestinale (de exemplu misoprostol sau inhibitori de pompă de protoni) la aceşti pacienţi, şi de asemenea, pentru pacienţii cărora li se administrează doze mici de acid acetilsalicilic sau alte medicamente care pot creşte riscul de reacţii adverse gastro-intestinale (vezi mai jos şi pct. 4.5). Acest risc de sângerare sau perforaţie gastro-intestinală legat de vârstă este comun tuturor AINS. Comparativ cu populaţia tânără, vârstnicii au un timp de înjumătăţire plasmatică prelungit şi un clearance scăzut al ketorolacului. Este recomandat un interval de dozare mai larg (vezi pct. 4.2). AINS trebuie administrate cu precauţie pacienţilor cu boală inflamatorie a colonului (colită ulcerativă, boală Crohn) deoarece aceste boli pot fi exacerbate (vezi pct. 4.8). Pacienţii cu antecedente de toxicitate gastro-intestinală, în special cei vârstnici, trebuie să raporteze orice simptome abdominale neobişnuite (în special sângerare gastro-intestinală) mai ales în etapele iniţiale ale tratamentului. Când apare sângerare sau ulceraţie gastro-intestinală la pacienţii cărora li se administrează ketorolac intravenos, tratamentul trebuie întrerupt. Se recomandă precauţie la pacienţii cărora li se administrează concomitent medicamente care pot creşte riscul de ulceraţie sau sângerare, cum ar fi corticosteroizi orali, inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei sau medicamente antiagregante plachetare cum ar fi acidul acetilsalicilic (vezi pct. 4.5). Este contraindicată administrarea la pacienţii aflaţi în tratament cu anticoagulante cum ar fi warfarina (vezi pct. 4.3). Ca şi în cazul altor AINS incidenţa şi severitatea complicaţiilor gastro-intestinale poate creşte cu creşterea dozei şi a duratei de tratament cu ketorolac. Riscul de hemoragie gastro-intestinală clinic gravă este dependentă de doză. Acest lucru este valabil mai ales la pacieții vârstnici, care au primit i.v. o doză medie mai mare de 60 mg/zi ketorolac. Prezenţa antecedentelor de ulcer peptic creşte posibilitatea de a dezvolta complicaţii grave gastro-intestinale în timpul tratamentului cu ketorolac. Efecte hematologice 3 Utilizarea ketorolac la pacienţii cu tulburări de coagulare trebuie să se facă cu foarte mare precauție, iar pacienții trebuie monitorizați cu atenție. Deşi studiile nu indică o interacţiune semnificativă între ketorolac și warfarină sau heparină, utilizarea concomitentă a ketorolacului cu tratamentul care afectează hemostaza, inclusiv cu doze terapeutice de tratament anticoagulant, de exemplu, warfarină, heparină în doze mici profilactic (2500-5000 unități la 12 ore) și dextran, poate fi asociată cu un risc crescut de sângerare. Administrarea de ketorolac la astfel de pacienți trebuie să se facă cu prudență extremă, iar acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție. Ketorolac trometamol inhibă agregarea plachetară şi prelungeşte timpul de sângerare. La pacienţii cu parametrii de sângerare normală, a crescut timpul de sângerare, dar nu peste valoarea limitelor normale de 2-11 minute. Spre deosebire de efectele prelungite ale acidului acetilsalicilic, funcţia plachetară revine la normal în decurs de 24-48 ore după întreruperea tratamentului cu ketorolac. Din experienţa de după punerea pe piaţă, au fost raportate hemoragii ale rănilor post-operatorii în asociere cu utilizarea perioperatorie a ketorolac trometamol administrat intramuscular sau intravenos. Din această cauză ketorolac nu trebuie administrat pacienţilor care au suferit intervenţii chirurgicale cu un risc crescut de hemoragie sau hemostază incompletă. Hematomul şi alte semne de hemoragie sau epistaxis au fost raportate la administrarea preoperatorie a ketorolacului trometamol soluţie injectabilă, din experienţa de după punerea pe piaţă. Medicii trebuie să fie conștienți de riscul potențial de sângerare atunci când hemostaza este critică în cazuri cum sunt, dar fără a se limita la, rezecţie de prostată, amigdalectomie sau intervenții chirurgicale cosmetice. Medicii trebuie avertizaţi despre similaritatea farmacologică a ketorolac cu alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene care inhibă ciclooxigenaza şi despre riscul de sângerare, mai ales la vârstnici. Reacţii cutanate Reacţii cutanate grave, unele dintre ele fatale, inclusiv dermatită exfoliativă, sindrom Stevens- Johnson, şi necroliza toxică epidermică, au fost raportate foarte rar în asociere cu utilizarea AINS (vezi pct. 4.8). Pacienţii par să prezinte un risc crescut pentru aceste reacţii la începutul tratamentului: apariţia acestor reacţii apar în majoritatea cazurilor în prima lună de tratament. Tratamentul trebuie întrerupt la prima apariţie a erupţiei cutanate, a leziunilor mucoaselor sau la oricare alt semn de hipersensibilitate. Lupus eritematos diseminat şi boală mixtă de ţesut conjunctiv La pacienţii cu lupus eritematos sistemic şi boală mixtă de ţesut conjunctiv poate exista un risc crescut de meningită aseptică (vezi pct. 4.8). Retenţia de sodiu/de lichide în afecţiuni cardiovasculare şi edeme periferice Este necesară prudenţă la pacienţii cu antecedente de hipertensiune arterială şi/sau insuficienţă cardiacă pentru că au fost raportate retenţia de lichide şi edem în asociere cu terapia cu AINS. Retenţia de lichide, hipertensiunea arterială şi edemul periferic au fost observate la unii pacienţi care au luat antiinflamatoare nesteroidiene, inclusiv ketorolac trometamol şi, prin urmare, ketorolac trometamol trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu decompensare cardiacă, hipertensiune arterială sau condiţii similare. Efecte cardiovasculare şi cerebrovasculare La pacienţii cu antecedente de hipertensiune arterială şi/sau insuficienţă cardiacă congestivă uşoară până la moderată, sunt necesare monitorizare şi recomandări adecvate, deoarece raportările au arătat că tratamentul cu AINS se asociază cu retenţie lichidiană şi edeme. Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează că utilizarea coxibilor şi a anumitor AINS (în special în doze mari) se poate asocia cu un risc uşor crescut de apariţie a evenimentelor trombotice arteriale (de exemplu: infarct miocardic sau accident vascular cerebral). Deşi tratamentul cu ketorolac nu a demonstrat creşterea incidenţei evenimentelor trombotice, cum ar fi infarctul 4 miocardic, nu există date suficiente pentru excluderea unui asemenea risc pentru ketorolac trometamol. Pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată, insuficienţă cardiacă congestivă, boală cardiacă ischemică diagnosticată, arteriopatie periferică şi/sau boală cerebrovasculară trebuie trataţi cu ketorolac trometamol numai după o evaluare atentă. O evaluare similară trebuie efectuată înainte de iniţierea tratamentului de lungă durată la pacienţii cu factori de risc în ceea ce priveşte apariţia de boli cardiovasculare (de exemplu: hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat). Insuficienţă cardiovasculară, renală şi hepatică Se recomandă precauţie în cazul pacienţilor care prezintă condiţii ce pot determina scăderea volumului sanguin şi/sau a fluxului sanguin renal, în care prostaglandinele renale au un rol de susţinere în menţinerea perfuziei renale. La aceşti pacienţi, administrarea de antiinflamatoare nesteroidiene poate determina o scădere a formării prostaglandinelor renale dependentă de doză şi pot precipita insuficienţa renală. Pacienţii cu cel mai mare risc pentru această reacţie sunt cei care prezintă depleţie volemică determinată de pierderea de sânge sau deshidratare severă, pacienţii cu insuficienţă renală, insuficienţă cardiacă, disfuncţie hepatică, vârstnicii şi cei cărora li se administrează diuretice. La aceşti pacienţi trebuie monitorizată funcţia renală. Întreruperea tratamentului cu antiinflamatoare nesteroidiene este de obicei urmată de revenirea la starea dinaintea începerii tratamentului. Înlocuirea inadecvată a fluidelor/sângelui în timpul intervenţiilor chirurgicale, care determină hipovolemie, poate determina disfuncţie renală care poate fi exacerbată la administrare de ketorolac trometamol. De aceea, depleţia volemică trebuie corectată şi se recomandă monitorizarea atentă a ureei şi creatininei serice şi a volumului de urină până în momentul în care pacientul este normovolemic. La pacienţii dializaţi renal, clearance-ul ketorolacului a fost scăzut până la aproximativ jumătate din rata normală şi timpul de înjumătăţire crescut de trei ori (vezi pct 4.3). Efecte renale Ca şi la alte AINS, ketorolac trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală sau antecedente de boală de rinichi, deoarece este un inhibitor puternic al sintezei de prostaglandine. Administrarea trebuie făcută cu precauţie datorită toxicităţii renale observate la administrarea de alte AINS şi de ketorolac, la pacienţii cu alte condiţii care conduc la o reducere a volumului de sânge şi/sau a fluxului sanguin renal unde prostaglandinele renale au un rol de susţinere în menţinerea perfuziei renale. La aceşti pacienţi, administrarea de alte AINS şi de ketorolac poate provoca o reducere dependentă de doză, în formarea de prostaglandine renale şi pot precipita decompensarea sau insuficienţa renală. Pacienţii cu cel mai mare risc pentru aceste reacţii sunt cei cu hipovolemie cu insuficienţă renală, insuficienţă cardiacă, disfuncţie hepatică, pacienţii care iau diuretice şi persoanele în vârstă. Întreruperea tratamentului cu ketorolac sau cu alte AINS, este urmată de obicei de revenirea la starea dinaintea începerii tratamentului. Ca şi în cazul altor medicamente care inhibă sinteza de prostaglandine, creşteri ale concentraţiilor plasmatice de uree, creatinina şi potasiu au fost raportate cu ketorolac trometamol şi pot să apară după o doză. Pacienţii cu insuficienţă renală Deoarece ketorolacul trometamol şi metaboliţii lui se excretă în principal prin rinichi, pacienţilor cu insuficienţă renală moderată până la severă (creatinină serică > 160 micromoli/l) nu trebuie să li se administreze Ketanov. Pacienţilor cu insuficienţă renală mai puţin severă trebuie să li se administreze o doză mai mică de ketorolac (maxim 60 mg/zi intramuscular sau intravenos) şi trebuie să li se monitorizeze funcţia renală. Utilizarea la pacienţii cu funcţie hepatică afectată Pacienţii cu funcţie hepatică afectată din cauza cirozei nu prezintă modificări importante clinic ale clearance-ului ketorolacului sau ale timpului de înjumătăţire. Poate apărea creşterea la limită a unuia sau a mai multor teste ale funcţiei hepatice. Aceste anomalii pot fi tranzitorii, pot rămâne neschimbate sau pot progresa odată cu continuarea tratamentului. În 5 studiile clinice controlate au apărut creşteri semnificative (mai mari de trei ori decât normalul) ale glutamat piruvat transaminazei (GPT/ALAT) serice sau ale glutamat oxaloacetat transaminazei (GOT/ASAT) serice la mai puţin de 1% din pacienţi. Dacă apar semne şi simptome clinice de afectare hepatică, sau dacă apar manifestări sistemice, tratamentul cu ketorolac trometamol trebuie întrerupt. Reacţii anafilactice (anafilactoide) Reacţii anafilactice (anafilactoide) (inclusiv, dar nu limitat la anafilaxie, bronhospasm, înroşirea feţei, erupţii cutanate, hipotensiune arterială, edem laringian si angioedem) pot să apară la pacienţii cu sau fără antecedente de hipersensibilitate la acid acetilsalicilic, la alte antiinflamatoare nesteroidiene sau la ketorolac trometamol intravenos. Acestea pot apărea, de asemenea, şi la persoanele cu antecedente de angioedem, reactivitate bronchospastică (de exemplu, astm) şi polipi nazali. Reacţiile anafilactoide, cum ar fi anafilaxia, pot avea o evoluţie letală. Prin urmare, ketorolac trometamol trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de astm bronşic şi la pacienţii cu sindrom complet sau parţial de polipi nazali, angioedem şi bronhospasm. Efecte asupra fertilităţii Utilizarea ketorolac intravenos, ca şi utilizarea medicamentelor care inhibă ciclooxigenaza/sinteza de prostaglandine poate afecta fertilitatea. De aceea nu este recomandată utilizarea ketorolac de către femeile care vor să rămână gravide. Tratamentul cu ketorolac trebuie întrerupt la femeile care au dificultăţi în a rămâne gravide sau la femeile care efectuează teste de fertilitate. Retenție de lichide și edem Retenţia de lichide, hipertensiunea arterială și edemul au fost raportate la utilizarea de ketorolac și, prin urmare, trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu decompensare cardiacă, hipertensiune arterială sau condiții similare. Se recomandă prudenţă atunci când este administrat concomitent probenecid, deoarece au fost raportate modificări ale farmacocineticii ketorolacului în această combinaţie. Se recomandă prudenţă atunci când este administrat concomitent metotrexat cu medicamente care inhibă sinteza de prostaglandine deoarece acestea scad clearance-ul renal al metotrexatului şi, prin urmare, sporesc toxicitatea sa. Vârstnici Este necesară monitorizarea atentă a pacienţilor din această grupă de vârstă. Se vor administra doze mai mici, deoarece excreţia medicamentului este scăzută prin insuficienţa funcţională hepatică şi/sau renală la această categorie de pacienţi. Este crescut riscul reacţiilor toxice gastro-intestinale. Copii şi adolescenţi Ketorolac comprimate nu este recomandat pentru administrare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani. Abuzul şi dependenţa de medicamente Ketorolac nu are potenţial de dependenţă. Nu au fost observate simptome de întrerupere după oprirea bruscă a ketorolacului intravenos. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Ketorolacul trometamol se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (în medie 99,2%), legarea fiind independentă de concentraţia plasmatică. Asocieri contraindicate Ketorolacul trometamol nu trebuie administrat concomitent cu alte antiinflamatoare nesteroidiene inclusiv inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei 2 sau la pacienţi cărora li se administrează acid acetilsalicilic din cauza riscului de reacţii adverse grave (vezi pct. 4.3). 6 Ketorolac inhibă agregarea plachetară, reduce concentraţiile tromboxanului şi prelungeşte timpul de sângerare. Spre deosebire de efectele prelungite ale acidului acetilsalicilic, funcţia plachetară revine la normal după 24-48 de ore de la întreruperea administrării de ketorolac. Ketorolac trometamol este contraindicat în asociere cu anticoagulante, cum este warfarina deoarece administrarea concomitentă poate determina o creştere a efectului anticoagulant (vezi pct. 4.3). Deşi studiile nu indică o interacţiune semnificativă între ketorolac şi warfarină sau heparină, utilizarea concomitentă a ketorolac şi a terapiei care afectează hemostaza, incluzând doze terapeutice de tratament anticoagulant (warfarină), heparină în doze mici profilactice (2500 - 5000 unităţi la 12 ore) şi dextrani poate fi asociată cu un risc crescut de sângerare. Inhibarea clearance-ului renal al litiului de către unele medicamente ce inhibă sinteza prostaglandinelor, a dus la o creştere a concentraţiei plasmatice de litiu. Au fost raportate cazuri de creştere a concentraţiilor plasmatice de litiu în timpul tratamentului cu ketorolac. Probenecidul nu trebuie administrat concomitent cu ketorolac din cauza scăderii clearance-ului plasmatic şi a volumului de distribuţie a ketorolac, a creşterii concentraţiilor plasmatice ale ketorolac şi a timpului plasmatic de înjumătăţire. Antiinflamatoarele nesteroidiene nu trebuie utilizate 8-12 zile după administrarea de mifepristonă deoarece antiinflamatoarele nesteroidiene pot scădea efectul mifepristonei. Când ketorolac este administrat împreună cu oxpentifilina, există o tendință crescută la sângerare. Asocieri care necesită precauţii în utilizare Similar tuturor antiinflamatoarelor nesteroidiene, se recomandă precauţie la administrarea concomitentă cu corticosteroizi din cauza riscului crescut de ulceraţie sau sângerare gastro- intestinală (vezi pct 4.4). Există un risc crescut de sângerare gastro-intestinală când sunt administrate antiagregante plachetare şi inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei concomitent cu antiinflamatoarele nesteroidiene. Se recomandă precauţie când se administrează concomitent cu metotrexat, deoarece unele medicamente care inhibă sinteza de prostaglandine scad clearance-ul metotrexatului şi astfel îi pot creşte toxicitatea. Ketorolac trometamol nu modifică legarea de proteinele plasmatice ale digoxinei. Studiile in vitro indică faptul că la concentraţii terapeutice de salicilat (300 µg / ml), legarea ketorolacului a fost redusă de la aproximativ 99,2 – 97,5%, reprezentând un potenţial de creştere de două ori a concentraţiilor plasmatice ale ketorolacului nelegat. Concentraţiile terapeutice de digoxină, warfarină, ibuprofen, naproxen, piroxicam, paracetamol, fenitoină şi tolbutamidă nu alterează legarea ketorolacului de proteine. La subiecţii normovolemici sănătoşi, ketorolac soluţie injectabilă scade răspunsul diuretic la furosemidă cu aproximativ 20%, de aceea se recomandă precauţie la pacienţii cu decompensare cardiacă. Administrarea concomitentă cu diuretice poate determina scăderea efectului diuretic şi creşterea riscului de nefrotoxicitate al antiinflamatoarelor nesteroidiene. Similar altor antiinflamatoare nesteroidiene se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente cu ciclosporină din cauza riscului crescut de nefrotoxicitate. Există riscul de nefrotoxicitate în cazul administrării antiinflamatoarelor nesteroidiene administrate concomitent cu tacrolimus. 7 AINS pot reduce efectul diureticelor şi al antihipertensivelor. Riscul de insuficienţă renală acută, care este de obicei reversibilă, poate fi crescut la unii pacienţi cu funcţie renală compromisă (de exemplu pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici), atunci când inhibitori ai ECA şi/sau antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II sunt combinaţi cu AINS. Prin urmare, combinaţia trebuie administrată cu prudenţă, în special la vârstnici. La aceşti pacienţi dozele trebuie ajustate în mod adecvat şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după începerea tratamentului concomitent şi periodic după aceea. Antiinflamatoarele nesteroidiene pot exacerba insuficienţa cardiacă, scădea FFR (fracţia de filtrare glomerulară) şi cresc concentraţiile plasmatice ale glicozidelor cardiotonice când sunt administrate concomitent cu acestea. S-a dovedit că ketorolac reduce nevoia de analgezice opioide concomitente atunci când este administrat pentru ameliorarea durerii postoperatorii. Administrarea orală a comprimatelor de ketorolac după o masă bogată în grăsimi a dus la scăderea şi la întârzierea atingerii concentraţiei maxime a ketorolacului cu aproximativ o oră. Antiacidele nu afectează gradul de absorbţie. Studiile la animale indică faptul că antiinflamatoarele cresc riscul de convulsii asociate cu antibioticele chinolone. Pacienţii cărora li se administrează antiinflamatoare nesteroidiene şi chinolone pot prezenta un risc crescut de apariţie a convulsiilor. Antiinflamatoarele nesteroidiene administrate concomitent cu zidovudină cresc riscul de toxicitate hematologică. Există dovezi ale unui risc crescut de hemartroze şi hematom la pacienţii HIV pozitivi hemolitici cărora li se administrează ibuprofen concomitent cu zidovudină. În studiile efectuate la animale sau om nu s-a evidenţiat inducerea sau inhibarea enzimelor hepatice de către ketorolac trometamol, enzime capabile să îl metabolizeze pe el sau alte medicamente. De aceea nu se aşteaptă afectarea de către ketorolac a farmacocineticii altor medicamente din cauza mecanismelor de inducţie sau inhibiţie enzimatică. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Având în vedere efectele cunoscute ale AINS asupra sistemului cardiovascular fetal (risc de închidere a canalului arterial) ketorolac este contraindicat în timpul sarcinii, travaliului sau naşterii. Siguranța ketorolacului în timpul sarcinii nu a fost stabilită. Nu au existat dovezi de teratogenitate la șobolani sau iepuri studiaţi la doze materne toxice de ketorolac. Prelungirea perioadei de gestaţie şi/sau naşterea întârziată au fost observate la șobolan. Anomalii congenitale au fost raportate în asociere cu administrarea de AINS la om, însă acestea sunt mici ca frecvență și nu urmează nici un model. Inhibarea sintezei prostaglandinelor poate afecta negativ desfășurarea sarcinii și dezvoltarea embrio-fetală. Datele din studiile epidemiologice sugerează un risc crescut de avort spontan şi de malformaţii cardiace şi gastroschizis după utilizarea unui inhibitor al sintezei de prostaglandine la începutul sarcinii. Riscul absolut de malformații cardio-vasculare crește de la sub 1% la aproximativ 1,5%. Se consideră că riscul creşte o dată cu doza și durata tratamentului. Administrarea la animale de medicamente care inhibă sinteza prostaglandinelor este asociată cu pierderea embrionului pre- și postimplantare precum și cu letalitate embrio-fetală. Mai mult, administrarea de inhibitori ai sintezei de prostaglandine la animale, în timpul perioadei organogenetice, crește incidența malformațiilor, inclusiv a celor cardiovasculare. 8 În timpul sarcinii, toţi inhibitorii sintezei prostaglandinelor pot expune fătul la: - - toxicitate cardio-pulmonară (închiderea prematură a ductului arterial cu hipertensiune pulmonară); disfuncție renală, care poate evolua către insuficiență renală cu oligohidramnios; mama și copilul, la sfârșitul sarcinii, la: - - posibilă prelungire a timpului de sângerare, efect antiagregant care poate apare chiar și la doze foarte mici; inhibiția contracțiilor uterine cu prelungirea travaliului și întârzierea nașterii. Pentru efecte asupra fertilității la femei vezi și pct. 4.4. Ketorolac traversează placenta în proporție de aproximativ 10%. Travaliu și naștere Ketorolac este contraindicat în timpul nașterii și travaliului, deoarece, datorită inhibării sintezei de prostaglandine, poate influența negativ circulația fetală și poate inhiba contracțiile uterine și consecutiv poate crește riscul de hemoragie uterină. Tendința de creștere a riscului de sângerare este prezentă atât la mamă cât și la copil (vezi și pct. 4.3). Alăptarea Ketorolac și metaboliții acestuia trec în circulația fetală și în laptele matern la animale. Ketorolac a fost identificat în laptele matern uman în concentrații minime, prin urmare este contraindicat în timpul alăptării. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Unii pacienți pot prezenta amețeli, somnolență, oboseală, tulburări vizuale, cefalee, vertij, insomnie sau depresie pe durata tratamentului cu Ketanov. Dacă pacienții prezintă acestea, sau alte efecte adverse similare, nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje. 4.8 Reacţii adverse După punerea pe piaţă Următoarele efecte adverse pot să apară la pacienţii ce primesc ketorolac intravenos; frecvenţele evenimentelor raportate nu sunt cunoscute, deoarece au fost raportate în mod voluntar la o populaţie de mărime incertă. Tulburări gastro-intestinale Cele mai frecvente evenimente adverse observate sunt de natură gastro-intestinală. - - - ulcere peptice, ulceraţii, sângerări şi perforaţii gastro-intestinale, uneori fatale, mai ales la vârstnici (vezi pct. 4.4); greaţă, vărsături, diaree, constipaţie, dispepsie, durere abdominală, disconfort abdominal, melenă, hematemeză, stomatită, stomatită ulcerativă, eructaţii, flatulenţă, esofagită, ulceraţii gastro-intestinale, rectoragii, pancreatită, xerostomie, senzaţie de plenitudine, exacerbarea colitei sau bolii Crohn (vezi pct. 4.4); gastrita a fost observată mai puţin frecvent. Infecţii şi infestări Meningită aseptică (în special la pacienţii cu afecţiuni autoimune existente, cum ar fi lupus eritematos sistemic, boală mixtă de ţesut conjunctiv), cu simptome cum ar fi rigiditatea gâtului, cefalee, greaţă, emeză, febră sau dezorientare (vezi pct. 4.4). Tulburări hematologice şi limfatice Trombocitopenie. 9 Au mai fost observate purpură, neutropenie, agranulocitoză, anemie aplastică şi anemie hemolitică. Tulburări ale sistemului imunitar Anafilaxie, reacţii anafilactoide, cum este anafilaxia, care pot avea o evoluţie letală, reacţii de hipersensibilitate cum sunt bronhospasm, eritem facial, erupţii cutanate, hipotensiune arterială, edem laringian. Acestea pot, de asemenea, să apară la persoanele cu angioedem, reactivitate bronhospastică (de exemplu astm bronşic şi polipi nazali) în antecedente. Tulburări metabolice şi de nutriţie Anorexie, hiperkaliemie, hiponatriemie. Tulburări psihice Tulburări de gândire, depresie, insomnie, anxietate, nervozitate, reacţii psihotice, vise anormale, halucinaţii, euforie, confuzie, incapacitate de concentrare, somnolenţă. Au fost observate confuzie şi excitabilitate. Tulburări ale sistemului nervos Cefalee, ameţeli, convulsii, parestezii, hiperkinezie, disgeuzie. Tulburări oculare Vedere anormală, tulburări de vedere, nevrită optică. Tulburări acustice şi vestibulare Tinitus, surditate, vertij. Tulburări cardiace Palpitaţii, bradicardie, insuficienţă cardiacă. Tulburări vasculare Hipertensiune arterială, hipotensiune arterială, hematom, bufeuri, paloare, hemoragia plăgii postoperatorii. Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează că utilizarea coxibilor şi a anumitor AINS (în special în doze mari) se poate asocia cu un risc uşor crescut de apariţie a evenimentelor trombotice arteriale (de exemplu: infarct miocardic sau accident vascular cerebral). Deşi tratamentul cu ketorolac nu a demonstrat creşterea incidenţei evenimentelor trombotice, cum este infarctul miocardic, nu există date suficiente pentru a exclude un astfel de risc pentru ketorolac. Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Astm, dispnee, edem pulmonar. A fost observat epistaxis. Tulburări hepatobiliare Hepatită, icter colestatic, insuficienţă hepatică. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Dermatită exfoliativă, erupţie cutanată maculo-papulară, prurit, urticarie, purpură, angioedem, transpirații, dermatite buloase (sindrom Stevens-Johnson și necroliza epidermică toxică – foarte rare). Au mai fost observate eritem polimorf și fotosensibilitate cutanată. Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mialgie, tulburări funcționale. 10 Tulburări renale şi ale căilor urinare Insuficienţă renală acută, creşterea frecvenţei urinare, nefrită interstiţială, sindrom nefrotic, retenţie urinară, oligurie, sindrom hemolitic uremic, durere în flanc (cu sau fără hematurie, cu sau fără azotemie). Ca şi în cazul altor medicamente care inhibă sinteza prostaglandinelor renale pot apărea semne de insuficienţă renală, cum sunt, dar nu numai, creşteri ale creatininei şi potasiului, după o singură doză de ketorolac intravenos. Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului Infertilitate la femei. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Sete excesivă, astenie, edem, reacţii la locul injectării şi durere, febră, dureri în piept. Au mai fost raportate stare de rău, fatigabilitate și creștere în greutate. Investigaţii diagnostice Timp de sângerare prelungit, creșterea nivelului seric al ureei, creatininei, teste funcționale hepatice modificate. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Simptomatologie Supradoza de ketorolac a fost asociată cu dureri abdominale, greaţă, vărsături, hiperventilaţie, ulcer peptic şi/sau gastrită erozivă care s-au remis după întreruperea administrării. Poate apare hemoragie gastro-intestinală. Hipertensiune arterială, insuficienţă renală acută, deprimare respiratorie şi comă pot să apară după ingestia de AINS, dar sunt rare. Au mai fost raportate cefalee, durere epigastrică, dezorientare, stare de excitaţie, somnolenţă, ameţeli, tinitus şi sincopă. Au fost observate cazuri rare de diaree şi convulsii ocazionale. Au fost raportate reacţii anafilactoide la ingestia de AINS în doze terapeutice şi pot apărea şi în urma unei supradoze. Tratament Pacienţilor li se administrează tratament simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. Nu există antidoturi specifice. Dializa nu elimină semnificativ ketorolacul din sânge. Dacă supradozarea este depistată în prima oră poate fi luată în considerare administrarea de cărbune activ. Alternativ, la adulţi, lavajul gastric trebuie să fie luat în considerare în termen de o oră de la ingestia unei supradoze ce poate pune via a în pericol. ț De asemenea, trebuie asigurată o diureză adecvată. Monitorizarea funcţiei hepatice şi a funcţiei renale trebuie de asemenea efectuate şi pacientul trebuie ţinut sub observaţie cel puţin 4 ore după ingestia unor cantită Convulsiile repetate sau prelungite trebuie tratate cu diazepam intravenos. În funcţie de starea clinică a pacientului mai pot fi luate şi alte măsuri terapeutice. i potenţial toxice. ț 11 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antiinflamatoare şi antireumatice nesteroidiene, derivaţi ai acidului acetic şi substanţe înrudite, codul ATC: M01AB15 Ketorolac trometamol este un analgezic puternic din clasa antiinflamatoarelor nesteroidiene. Nu este un analgezic opioid şi nu are efecte cunoscute asupra receptorilor opioizi. Mecanismul de acţiune constă în inhibarea sistemului enzimatic al ciclooxigenazei şi prin urmare a sintezei prostaglandinelor şi prezintă un efect minim antiinflamatoriu la doza analgezică. Substanţa acţionează ca antiinflamator, analgezic, antipiretic şi ca antiagregant plachetar. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Ketorolacul este rapid şi complet absorbit atunci când este administrat pe cale orală. După administrarea orală a 10 mg ketorolac, concentraţie plasmatică maximă (Cmax) de 0,87 mg/l este atinsă în aproximativ 45 minute. Administrarea medicamentului în timpul meselor cu mâncare greu digerabilă şi consistentă va determina scăderea dar nu dispariţia fenomenului de absorbţie. Absorbţia nu este afectată de administrarea concomitentă de antiacide. Ketorolac este legat de proteinele plasmatice în proporţie de maxim 99 %. Ketorolac trece foarte greu din sânge în encefal. Cantităţi mici de substanţă se pot găsi în laptele matern. Mai puţin de 50 % din doza administrată este metabolizată. Metaboliţii importanţi sunt glucuronid conjugat şi para- hidroxi ketorolac, metaboliţi care sunt farmacologic inactivi. Aproape 90 % din doza administrată este eliminată nemetabolizată în urină, iar restul în materii fecale. Timpul de înjumătăţire plasmatică este de 4 – 6 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică creşte la pacienţii cu disfuncţie renală precum şi la vârstnici. 5.3 Date preclinice de siguranţă Un studiu cu durata de 18 luni efectuat la şoareci cu doze orale de ketorolac trometamol de 2 mg/kg şi zi (de 0,9 ori expunerea sistemică umană la doza recomandată de 30 mg ketorolac administrat intramuscular sau intravenos de 4 ori pe zi, bazată pe aria de sub curba concentraţiei în funcţie de timp) şi un studiu cu durata de 24 luni efectuat la şobolan cu doze de 5 mg ketorolac trometamol/kg şi zi (de 0,5 ori aria de sub curba concentraţiei în funcţie de timp) nu au evidenţiat efecte carcinogene. Ketorolacul trometamol nu a prezentat efecte mutagene la testul Ames, în sinteza şi repararea neprogramată a ADN-ului şi în testul de transmitere a mutaţiei. Ketorolacul trometamol nu a determinat ruptura cromozomială în testul in vivo a micronucleilor la şoareci. La doze de 1590 mcg/ml şi la concentraţii mai mari, ketorolacul trometamol creşte incidenţa aberaţiilor cromozomiale ale celulelor ovariene la hamsterul chinezesc. Afectarea fertilităţii nu apare la masculul sau femela de şobolan la doze orale de 9 mg ketorolac trometamol/kg (de 0,9 ori aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp la om) şi de 16 mg ketorolacul trometamol/kg (de 1,6 ori aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp la om). 12 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Celuloză microcristalină (PH 112) Amidon de porumb Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu Film Hipromeloză 5mPa·s Macrogol 400 Talc Dioxid de titan (E 171). 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 2 blistere PVC-PVdC/Al a câte 10 comprimate filmate. Cutie cu 2 blistere OPA-Al-PVC/Al a câte 10 comprimate filmate 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Terapia SA Str. Fabricii nr. 124, Cluj Napoca, România 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 7211/2014/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Decembrie 2014 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Decembrie 2014 13