AUTORIZATIE DE PUNERE PE PIATĂ NR. 11156/2018/01 Anexa 2 11157/2018/01 Rezumatul Caracteristicilor Produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Paradoren 500 mg/30 mg comprimate Paradoren 500 mg/60 mg comprimate 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Paradoren 500 mg/30 mg comprimate Fiecare comprimat conţine paracetamol 500 mg și fosfat de codeină hemihidrat 30 mg. Paradoren 500 mg/60 mg comprimate Fiecare comprimat conţine paracetamol 500 mg și și fosfat de codeină hemihidrat 60 mg. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat Paradoren 500 mg/30 mg comprimate Comprimate albe, rotunde, plate, cu diametrul de 13 mm. Paradoren 500 mg/60 mg comprimate Comprimate de formă oblong, de culoare albă, având inscripționată o linie mediană pe una din fețe. Linia mediană are numai rolul de a ușura ruperea comprimatului pentru a fi înghițit mai ușor și nu de divizare în doze egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Pentru ameliorarea durerilor de intensitate moderată până la severă la adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani. Codeina este indicată la pacienţii cu vârsta peste 12 ani pentru tratamentul durerilor acute moderate, care nu sunt considerate a fi ameliorate de alte analgezice, cum sunt paracetamolul sau ibuprofenul (utilizate în monoterapie). 4.2 Doze și mod de administrare Durata tratamentului trebuie limitată la 3 zile şi, dacă nu se obţine ameliorarea durerii, pacientul/persoana care are grijă de pacient trebuie sfătuit/sfătuită să se adreseze unui medic. Doze Adulţi cu vârsta peste 18 ani: unul sau două comprimate, nu mai frecvent decât la un interval de 4 ore, până la maxim 8 comprimate în decurs de 24 de ore. Doza zilnică maximă:  Doza zilnică maximă de paracetamol nu trebuie să depăşească 4000 mg.  Doza unică maximă este de 1000 mg (2 comprimate). 1 Vârstnici: se recomandă aceleaşi doze ca la adulţi, cu toate că poate fi necesară o reducere a dozelor. Vezi secţiunea cu atenţionări. Insuficienţă renală În caz de insuficienţă renală doza trebuie redusă: Rata filtrării gromerulare Doze 10 – 50 ml/min < 10 ml/min *Pentru afecțiunea în cauză sunt disponibile comprimate de paradoren 500 mg/30 mg Un comprimat Paradoren 500 mg/30 mg la interval de 6 ore* Un comprimat Paradoren 500 mg/30 mg la interval de 8 ore* Insuficienţă hepatică Paracetamolul trebuie utilizat cu precauţie în caz de insuficienţă hepatică. Alcoolism cronic Consumul cronic de alcool poate reduce pragul la care apare toxicitatea indusă de paracetamol. La aceşti pacienţi, intervalul dintre administrarea dozelor trebuie să fie de minim 8 ore. Nu trebuie depăşită doza de 2 g de paracetamol pe zi. Copii şi adolescenţi: Adolescenţi cu greutatea peste 50 kg, cu vârsta de 16 ani şi peste: Unul sau două comprimate, nu mai frecvent decât la un interval de 6 ore, până la maxim 8 comprimate în decurs de 24 de ore. Copii şi adolescenţi cu vârsta între 12 – 15 ani: Un comprimat, nu mai frecvent decât la un interval de 6 ore, până la maxim 4 comprimate în decurs de 24 de ore. Copii cu vârsta sub 12 ani: codeina nu trebuie utilizată la copiii cu vârsta sub 12 ani din cauza riscului de toxicitate de tip opioid, determinată de metabolizarea variabilă şi impredictibilă a codeinei la morfină (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Mod de administrare Comprimatele se înghit întregi cu o cantitate suficientă de lichid. 4.3 Contraindicații - - hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 la toţi copiii şi adolescenţii (cu vârsta cuprinsă între 0-18 ani) la care se efectuează tonsilectomie şi/sau adenoidectomie pentru tratamentul sindromului de apnee obstructivă în somn, din cauza unui risc crescut de apariţie a unor reacţii adverse grave şi care pun viaţa în pericol (vezi pct. 4.4); la femei care alăptează (vezi pct. 4.6). la pacienţi cunoscuţi ca metabolizatori ultra-rapizi prin intermediul CYP2D6. - - Condiţii în care morfina şi opioidele sunt contraindicate, de exemplu: - - - - - - - - - Episod acut de astm bronşic Deprimare respiratorie Alcoolism acut Insuficienţă hepatică Leziuni la nivelul capului Tensiune intracraniană crescută După intervenţii chirurgicale la nivelul tractului biliar Concomitent cu terapia cu inhibitor de monoamino-oxidază sau în decurs de 14 zile de la întreruperea tratamentului cu un inhibitor de monoamino-oxidază. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Administrarea de doze mai mari decât cele recomandate prezintă un risc pentru leziuni hepatice severe. Tratamentul cu un antidot trebuie administrat cât de repede este posibil (vezi pct. 4.9). 2 Toleranţa, precum şi dependenţa fizică şi psihologică pot să apară în caz de administrare cronică. În cazul în care analgezicele sunt utilizate pe perioade de lungă durată (> 3 luni), cu administrare o zi da o zi nu sau mai frecvent, poate să apară cefalee sau cefaleea se poate agrava. Cefaleea indusă de abuzul de analgezice nu trebuie tratată prin creşterea dozelor. În astfel de cazuri, utilizarea analgezicelor trebuie întreruptă, conform recomandărilor medicului. Întreruperea bruscă a utilizării incorecte de doze mari de analgezice, pe perioade de lungă durată, poate induce cefalee, fatigabilitate, dureri musculare, tulburări nervoase şi simptome neurovegetative. Aceste simptome induse de întreruperea utilizării se remit în decurs de câteva zile. În acest timp, administrarea ulterioară de analgezice trebuie evitată şi nu trebuie reintrodusă fără recomandare medicală. Combinaţia paracetamol/codeină trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu: - - - - - dependenţă de opioide hipotiroidism hipertrofie de prostată insuficienţă adrenocorticală anemie hemolitică severă de etiologie hepatică Combinaţia paracetamol/codeină trebuie utilizată cu maximă precauţie şi la doze reduse la pacienţii cu: - - - malnutriţie sau deshidratare. disfuncţie renală severă disfuncţie hepatică sau alcoolism Metabolizare prin intermediul CYP2D6 Codeina este metabolizată la morfină, metabolitul său activ, de către enzima hepatică CYP2D6. Dacă pacientul prezintă un deficit enzimatic sau lipsa completă a enzimei, nu se va obţine un efect analgezic adecvat. Estimările indică faptul că până la 7% din populaţia caucaziană poate avea acest deficit. Totuşi, dacă pacientul este un metabolizator rapid sau ultra-rapid, există un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse induse de toxicitatea la opioide, chiar şi pentru dozele prescrise uzual. Aceşti pacienţi metabolizează rapid codeina la morfină, ceea ce determină concentraţii plasmatice de morfină mai mari decât cele preconizate. Simptomele generale ale toxicităţii la opioide includ confuzie, somnolenţă, respiraţie superficială, mioză, greaţă, vărsături, constipaţie şi lipsa poftei de mâncare. În cazuri severe, acestea pot include simptome ale scăderii funcţiei circulatorii şi funcţiei respiratorii, care pot pune viaţa în pericol şi, foarte rar, pot fi letale. Estimările prevalenţei metabolizatorilor ultra-rapizi în diferitele populaţii sunt rezumate mai jos: Populația Afro-etiopiană Afro-americană Asiatică Caucaziană Greacă Ungară Nord-europeană Prevalența % 29% 3,4% până la 6,5% 1,2 până la 2% 3,6% până la 6,5% 6,0% 1,9% 1%-2% Utilizare post-chirurgicală la copii Au existat raportări în literatură despre faptul că administrarea post-chirurgicală a codeinei la copii, după tonsilectomie şi/sau adenoidectomie efectuate pentru tratamentul sindromului de apnee obstructivă în somn, a provocat evenimente adverse rare, dar care au pus viaţa în pericol, inclusiv deces (vezi şi pct. 4.3). Toţi copiii au fost trataţi cu doze de codeină aflate în intervalul de doze adecvate vârstei; cu toate acestea, s-a evidenţiat că aceşti copii erau fie metabolizatori ultra-rapizi, fie metabolizatori rapizi, în ceea ce priveşte capacitatea lor de a metaboliza codeina la morfină. Copii cu funcţie respiratorie compromisă Utilizarea codeinei nu este recomandată la copiii care pot avea funcţia respiratorie compromisă, ca în cazul tulburărilor neuromusculare, afecţiunilor cardiace sau respiratorii severe, infecţiilor tractului 3 respirator superior sau pulmonare, politraumatismelor sau procedurilor chirurgicale ample. Aceşti factori pot agrava simptomele toxicităţii la morfină. Trebuie luate măsuri de precauţie în cazul administrării medicamentului la orice pacient a cărui afecţiune poate fi exacerbată de opioide, în mod particular la vârstnici, care pot fi sensibili la efectele centrale şi gastro-intestinale ale opioidelor, la pacienţii care utilizează concomitent medicamente cu efect deprimant asupra SNC, la cei cu hipertrofie de prostată şi la cei cu tulburări inflamatorii sau obstructive la nivelul intestinelor. Trebuie luate măsuri de precauţie în cazul în care se constată administrarea de lungă durată. Deoarece Paradoren conţine codeină şi paracetamol, în timpul tratamentului nu se recomandă ingestia băuturilor alcoolice. Pacienţii trebuie avertizaţi să nu depășească dozele recomandate și să nu utilizeze concomitent alte medicamente care conțin paracetamol. Raportul risc-beneficiu al utilizării continue trebuie evaluat periodic de către medicul curant. Atenţionare pentru sportivi Medicamentul conţine o substanţă activă (fosfat de codeină) care poate determina o reacţie pozitivă la testele de control antidoping. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Trebuie evitată administrarea concomitentă a Paradoren cu chinidină. Poate necesita ajustări ale dozelor administrarea concomitentă a Paradoren cu următoarele: neuroleptice, antidepresive, warfarină, medicamente cu efect inductor asupra enzimelor hepatice cum sunt anumite antiepileptice (fenitoină, fenobarbital, carbamazepină), rifampicină şi sunătoare (Hypericum perforatum), probenecid, metoclopramid, colestiramină şi cloramfenicol. Trebuie evitată utilizarea concomitentă cu alcool. Codeină Interacţiuni farmacocinetice: Codeina îşi execită efectul, probabil, prin procesul de O-dimetilare la morfină prin intermediul enzimei CYP2D6. Această bioactivare este inhibată de anumite medicamente, de exemplu chinidină, terbinafină, unele antidepresive şi neuroleptice, etc. şi, ca urmare, aceste medicamente contracarează efectul codeinei. Această interacţiune a fost documentată în studiile efectuate la voluntari sănătoşi şi/sau în studiile pilot efectuate la pacienţi. Au fost efectuate studii de interacţiune directă cu chinidina, care este un inhibitor foarte puternic al CYP2D6 şi, ca urmare, administrarea concomitentă trebuie evitată. De asemenea, neurolepticele şi antidepresivele au efect inhibitor asupra CYP2D6, fapt care duce la necesitatea ajustării dozelor în cazul utilizării concomitente. Substanţele cu efect inductor asupra enzimelor hepatice, cum sunt rifampicina, barbituricele, unele antiepileptice, sunătoarea (Hypericum perforatum), etc. pot induce reducerea concentraţiilor plasmatice ale morfinei (vezi şi interacţiunile cu paracetamol de mai jos). Paracetamol Interacţiuni farmacodinamice: Efectul anticoagulant al warfarinei şi al altor cumarinice poate fi amplificat de utilizarea regulată de paracetamol, cu creşterea riscului de sângerare. Efectul poate să apară şi la doze zilnice de 2000 mg, după 3 zile de administrare. Administrarea ocazională nu are efect semnificativ asupra tendinţei de sângerare. Monitorizarea valorilor INR trebuie intensificată în timpul utilizării concomitente şi după întreruperea acesteia. Interacţiuni farmacocinetice: Utilizarea concomitentă cu substanţe cu efect inductor asupra enzimelor hepatice, cum sunt carbamazepina, fenitoina, fenobarbitalul, rifampicina şi sunătoarea (Hypericum perforatum) poate 4 amplifica hepatotoxicitatea indusă de paracetamol, din cauza formării în exces şi mai rapid de metaboliţi toxici. Ca urmare, trebuie luate măsuri de precauţie în cazul utilizării concomitente cu substanţe cu efect inductor asupra enzimelor hepatice. Probenecidul reduce clearance-ul paracetamolului la aproape jumătate prin inhibarea conjugării acestuia cu acidul glucuronic. Acest lucru denotă necesitatea reducerii la jumătate a dozelor de paracetamol în cazul utilizării concomitente cu probenecid. Administrarea concomitentă cu medicamente care accelerează evacuarea gastrică, cum sunt metoclopramid sau domperidonă, accentuează absorbţia şi debutul efectului paracetamolului. Absorbţia paracetamolului este redusă de colestiramină. Pentru a obţine efectul analgezic maxim, colestiramina nu trebuie administrată în decurs de o oră de la utilizarea de paracetamol. Paracetamolul poate influenţa farmacocinetica cloramfenicolului. Ca urmare, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de cloramfenicol în cazul tratamentului concomitent cu cloramfenicol sub formă injectabilă. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcină Paradoren trebuie utilizat cu precauţie în timpul sarcinii, deoarece metaboliţii codeinei traversează placenta. La nou-născuţi s-a raportat deprimare respiratorie în legătură cu utilizarea de codeină în timpul travaliului. Numeroase date provenite de la gravide nu au indicat apariţia malformaţiilor sau a toxicităţii feto/neonatale. Paracetamolul poate fi utilizat în timpul sarcinii dacă este necesar din punct de vedere clinic, totuşi trebuie administrat la cele mai mici doze eficace, pe perioade cât mai scurte de timp şi la cea mai redusă frecvenţă posibilă. La copiii mamelor care au utilizat combinaţia paracetamol/codeină în mod regulat în timpul sarcinii s-au raportat simptome de abstinenţă. Alăptare Acest medicament este contraindicat în timpul alăptării din cauza prezenţei codeinei (vezi pct. 4.3). Paracetamolul este excretat în lapte, dar la concentraţii fără semnificaţie clinică. Codeina nu trebuie utilizată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). La dozele terapeutice obişnuite, codeina şi metabolitul său activ pot fi prezenţi în laptele matern în doze foarte mici şi este puţin probabil să provoace efecte negative la sugarul alăptat la sân. Cu toate acestea, dacă pacienta este un metabolizator ultra-rapid CYP2D6, concentraţii mai mari ale metabolitului activ, morfina, pot fi prezente în laptele matern şi, în cazuri foarte rare, pot determina simptome de toxicitate la opioide la sugar, care pot fi letale. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă vehicule şi să folosească utilaje dacă prezintă ameţeli sau sedare. 4.8 Reacţii adverse Codeina poate determina efectele tipice ale opioidelor incluzând constipaţie, greaţă, vărsături, ameţeli, stare confuzională, confuzie, somnlenţă şi retenţie urinară. Frecvenţa şi severitatea acestora sunt determinate de dozele utilizate, durata tratamentului şi sensibilitatea individuală. Pot să apară toleranţă şi dependenţă, mai ales în cazul utilizării de lungă durată de doze mari de codeină. • Utilizarea regulată de lungă durată a codeinei este cunoscută că duce la dependenţă şi toleranţă. În cazul în care tratamentul este oprit pot să apară simptome de nelinişte şi iritabilitate. • Utilizarea regulată de lungă durată a analgezicelor pentru terapia cefaleei poate duce la agravarea acesteia. 5 Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). (≥1/10) (≥1/100 şi <1/10) (≥1/1000 şi <1/100) (≥1/10000 şi <1/1000) (<1/10000), Tulburări hematologice şi limfatice Rare: Foarte rare: trombocitopenie, anemie hemolitică, agranulocitoză, leucopenie. pancitopenie. Tulburări ale sistemului imunitar Rare: reacții alergice. Tulburări psihice Rare: tulburări ale somnului. Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: Mai puțin frecvente: somnolență, cefalee. amețeli. Tulburări vasculare Frecvente: transpirații reci. Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Rare: dispnee. Tulburări gastro-intestinale Frecvente: Mai puțin frecvente: greață, constipație, vărsături. xerostomie. Tulburări hepatobiliare Rare: Foarte rare: hepatotoxicitate, leziuni hepatice care pot duce la insuficiență hepatică. pancreatită acută. Afecțiuni cutanate și ale țesutului cutanat Rare: erupție cutanată tranzitorie, urticarie, eritem. Tulburări renale și ale căilor urinare Foarte rare: leziuni renale (pot să apară în caz de terapie lungă durată). Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Frecvente: fatigabilitate. Au fost raportate cazuri foarte rare de reacții cutanate grave. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Codeină 6 Efectele supradozajului cu codeină pot fi potenţate de ingestia simultană de alcool şi substanţe psihotrope. Simptome Poate să apară deprimare a sistemului nervos central, incluzând deprimare respiratorie, dar acestea sunt puţin probabil severe, cu excepţia cazului în care au fost ingerate simultan alte substanţe sedative, inclusiv alcool, sau dacă supradozajul a fost marcat. Poate să apară mioză; greaţa şi vărsăturile sunt frecvente. Hipotensiunea arterială şi tahicardia sunt posibile, dar apar foarte rar. Abordare terapeutică Abordarea terapeutică trebuie să includă măsurile generale şi de susţinere a funcţiilor vitale, inclusiv asigurarea permeabilităţii căilor respiratorii şi monitorizarea semnelor vitale, până când acestea se stabilizează. Se va lua în considerare administrarea de cărbune activat la adult, dacă s-a prezentat în decurs de o oră de la ingestia unei doze mai mari de 350 mg sau în cazul copiilor care au ingerat doze mai mari de 5 mg/kg. Se administrează naloxonă dacă sunt prezente comă sau deprimare respiratorie. Naloxona este un antagonist competitiv şi are un timp de înjumătăţire plasmatică redus, astfel încât sunt necesare doze mari şi repetate la pacienţii cu intoxicaţii grave. Este necesară monitorizare cel puţin 4 ore după ingestie, sau 8 ore dacă au fost luate medicamente cu eliberare prelungită. Paracetamol Este necesar consult medical imediat în caz de supradozaj, din cauza riscului de leziuni hepatice ireversibile. Simptome Simptomele supradozajului cu paracetamol în primele 24 ore sunt paloare, greaţă, vărsături, anorexie şi dureri abdominale. Leziunile hepatice pot să apară în decurs de 12 până la 48 ore după ingestie şi pot devein manifeste prin creşterea timpului de protrombină, care este un indicator relevant al deteriorării funcţiei hepatice. Pot să apară tulburări ale metabolizării glucozei şi acidoză metabolică. În caz de intoxicaţie severă, insuficienţa hepatică poate progresa la encefalopatie, hemoragie, hipoglicemie, edem cerebral, comă şi deces. Insuficienţa renală acută, cu necroză tubulară acută, sugerată marcat de durerea la nivelul lombelor, hematurie şi proteinurie, poate să apară chiar în lipsa leziunilor hepatice. Au fost reportate aritmii cardiac şi pancreatite. Leziunile hepatice pot să apară la adulţii care au ingerat doze de paracetamol de 10 g sau mai mari. Utilizarea acută sau cronică de doze de paracetamol mai mari decât cele recomandate poate duce la leziuni hepatice, în special la pacienţii cu factori de risc. Factori de risc a) Tratament de lungă durată cu carbamazepină, fenobarbiturice, fenitoină, primidonă, rifampicină, preparate care conţin sunătoare sau alte medicamente cu efect inductor asupra enzimelor hepatice. Sau b) Consum regulat de alcool în cantităţi mai mari decât cele recomandate. Sau c) În caz de suspiciune de deficit de glutation, de exemplu tulburări de nutriţie, fibroză chistică, infecţie cu HIV, inaniţie, caşexie. Se consideră că excesul de metaboliţi toxici (de regulă detoxifiaţi în mod adecvat de către glutation în cazul utilizării de doze recomandate de paracetamol) se leagă în mod ireversibil de ţesutul hepatic. Abordare terapeutică Tratamentul imediat este esenţial în abordarea terapeutică a supradozajului cu paracetamol. Cu toate că nu există simptome cu debut precoce, pacienţii trebuie să meargă la spital pentru consult medical de urgenţă. Simptomele pot fi limitate la greaţă şi vărsături şi pot să nu reflecte severitatea supradozajului sau riscul de leziuni de organe. Tratamentul cu cărbune activat trebuie luat în considerare dacă pacientul se prezintă la spital în decurs de 1 oră de la supradozaj. Concentraţiile plasmatice de paracetamol trebuie măsurate la 4 ore sau mai târziu după ingestie (mai devreme valorile concentraţiilor plasmatice nu pot fi detectate). 7 Se efectuează lavaj gastric la orice pacient care se prezintă la spital în decurs de 4 ore după ce a ingerat aproximativ 7,5g sau mai mult de paracetamol. Concentraţiile plasmatice de paracetamol trebuie măsurate la 4 ore sau mai târziu după ingestie (mai devreme valorile concentraţiilor plasmatice nu pot fi detectate). Tratamentul cu N-acetilcisteină poate fi utilizat în decurs de până la 24 ore după ingestia de paracetamol, cu toate că efectul protector maxim este obţinut în cazul administrării în decurs de până la 8 ore post ingestie. Dacă este necesar, pacientului i se va administra intravenos N-acetilcisteină, conform cu schema terapeutică stabilită. Dacă vărsăturile nu reprezintă o problemă, administrarea orală de metionină poate fi o variantă utilizabilă în zonele situate departe de spital. Trebuie să fie disponibile măsurile generale de susţinere a funcţiilor vitale. Abordarea terapeutică a pacienţilor care prezintă disfuncţie hepatică gravă după 24 ore de la ingestie trebuie stabilită împreună cu unităţi medicale specializate în terapie intensivă şi patologie hepatică. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: codeină, combinaţii exclusiv psiholeptice, codul ATC: N02AA59. Paracetamolul este un medicament cu efecte atât analgezice cât şi antipiretice. Nu are niciun efect antiinflamator. Mecanismul acţiunii analgezice nu este cunoscut pe deplin. Principala acţiune a paracetamolului este inhibarea ciclo-oxigenazei, o enzimă foarte importantă pentru sinteza prostaglandinelor. Ciclo-oxigenaza de la nivelul sistemului nervos central este mai sensibilă la efectul paracetamolului, comparativ cu ciclo-oxigenaza prezentă periferic, acest lucru explicând de ce paracetamolul are eficacitate antipiretică şi analgezică. Paracetamolul îşi exercită efectul antipiretic, probabil, prin acţiunea centrală la nivelul centrilor hipotalamici ai termoreglării. Codeina este un analgezic slab, cu acţiune centrală. Codeina îşi exercită efectul prin intermediul receptorilor opioizi μ, cu toate că are afinitate scăzută pentru aceşti receptori, iar efectul analgezic este determinat de conversia la morfină. Codeina, în special în asociere cu alte analgezice, cum este paracetamolul, s-a arătat că este eficace în durerea nociceptivă acută. Codeina fosfat este utilizată în tratamentul tusei şi al efectelor de deprimare a SNC. Codeina poate potenţa efectele altor analgezice. Codeina este mult mai puţin potentă comparativ cu morfina şi nu este adecvată în terapia durerilor severe, chiar în cazul utilizării celor mai mari doze tolerabile. Nu are o capacitate considerabilă de deprimare respiratorie, dar are efecte antitusive. Codeina diferă de morfină prin faptul că utilizarea conform recomandărilor nu este asociată frecvent cu dependenţă gravă iar administrarea de doze mari produce mai degrabă excitabilitate decât deprimare. Codeina are o afinitate scăzută pentru receptorii opioizi. Efectul analgezic al codeinei poate fi determinat de metabolizarea la morfină. 5.2 Proprietății farmacocinetice Paracetamol Absorbţie După administrarea orală, paracetamolul este rapid şi aproape complet absorbit. Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după 30 minute până la 2 ore. Distribuţie Paracetamolul este distribut rapid în toate ţesuturile. Concentraţiile sunt comparabile în sânge, salivă şi plasmă. Volumul de distribuţie al paracetamolului este de aproximativ 1 l/kg. La dozele terapeutice legarea de proteinele plasmatice este neglijabilă. 8 Metabolizare La adulţi, paracetamolul este metabolizat hepatic prin două căi metabolice principale: conjugarea cu acidul glucuronic (~60 %) şi conjugarea cu acidul sulfuric (~35 %). Calea de conjugare cu acidul sulfuric este rapid saturată la doze mai mari decât cele terapeutice. O cale minoră, catalizată de enzimele citocromului P450, duce la formarea unui metabolit intermediar (N-acetil-p-benzochinon-imină) care în condiţii de utilizare uzuală este detoxifiat rapid de glutation şi eliminat în urină, după conjugarea cu cisteină (~3 %) şi acid mercaptopuric. La nou născuţi şi copii cu vârsta < 12 ani, conjugarea cu acidul sulfuric este calea principal de eliminare, iar glucuronoconjugarea este mai redusă comparativ cu adulţii. Eliminarea totală la copii este comparabilă cu cea de la adulţi, din cauza amplificării conjugării cu acidul sulfuric. Eliminare Eliminarea paracetamolului se face în principal în urină. 90% din doza administrată este eliminată renal în decurs de 24 ore, predominant ca glucuronoconjugat (60 până la 80 %) şi sulfonoconjugat (20 până la 30%). Mai puţin de 5% din doză este eliminată sub formă nemodificată. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 2 ore. În caz de insuficienţă renală sau hepatică, după supradozaj şi la nou născuţi, timpul de înjumătăţire plasmatică al paracetamolului este prelungit. Efectul maxim este corelat cu concentraţiile plasmatice. În caz de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 10 ml/min) eliminarea paracetamolului şi a metaboliţilor săi este prelungită. La pacienţii vârstnici, capacitatea de conjugare nu este modificată. Codeină fosfat Absorbţie Codeina fosfat este rapid şi aproape complet absorbită din tractul gastrointestinal. Concentraţiile plasmatice maxime sunt observate după aproximativ 2 ore. Distribuţie Concentraţia plasmatică după administrarea unei doze unice de codeină fosfat de 30 mg este de aproximativ 0,25 µmol/l. Metabolizare Codeina fosfat este metabolizată în ficat. Aproximativ 10 % din doza administrată este transformată la morfină, care se presupune că este responsabilă de efectele induse. Eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 3,5 ore. Codeina fosfat este eliminată în principal pe cale renală sub formă de metaboliţi inactivi. Două treimi din aceştia se excretă în 6 ore. Efectul se menţine timp de 4 – 6 ore. Liniaritate/non-liniaritate Codeina fosfat are o cinetică log-liniară în faza de eliminare. Mai puţin de 10% din populaţie nu poate transforma codeina la morfină, lucru care explică de ce anumite persoane nu beneficiază de efectul terapeutic al codeinei conţinute în comprimat. Pacienţii vârstnici pot metaboliza codeina într-un ritm mult mai lent, comparativ cu pacienţii mai tineri. Poate fi luată în considerare ajustarea dozelor. 5.3 Date preclinice de siguranță Nu există date disponibile. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Paradoren 500 mg/30 mg comprimate 9 Celuloză microcristalină Amidonglicolat de sodiu Stearat de magneziu Paradoren 500 mg/60 mg comprimate Celuloză microcristalină Amidonglicolat de sodiu Dioxid de siliciu coloidal Stearat de magneziu 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Cutie cu 2 blistere a câte 10 comprimate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerințe speciale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ ARENA GROUP S.A. Str. Ştefan Mihăileanu nr. 31, Sector 2, Bucureşticod 024022 România 8. NUMERELE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Paradoren 500 mg/30 mg comprimate 11156/2018/01 Paradoren 500 mg/60 mg comprimate 11157/2018/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Noiembrie 2018 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Noiembrie 2018 10