AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 9995/2017/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Pefloxacin Laropharm 400 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un comprimat filmat conţine pefloxacină 400 mg. Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 37,5 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Comprimate filmate, oblongi, de culoare albă, cu margini plate şi o linie mediană pe una din feţe. Comprimatul poate fi divizat în doze egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Pefloxacina este utilizată în tratamentul următoarelor infecţii determinate de microorganisme sensibile la pefloxacină: - infecţii ale tractului urinar (inclusiv prostatite); - infecţii ale tractului respirator (exacerbări acute ale bronşitelor cronice, exacerbări ale fibrozei chistice, pneumonie nosocomială); - infecţii ORL (sinuzită cronică, otită medie externă); - infecţii abdominale şi hepatobiliare; - infecţii severe bacteriene gastro-intestinale; - infecţii cu Salmonella (în stadiul de purtător); - infecţii osteo-articulare (osteomielite determinate de microorganisme Gram-negativ); - infecţii ale pielii şi ţesuturilor moi determinate de stafilococi rezistenţi la peniciline; - septicemii şi endocardite; - meningite (dacă microorganismul nu este rezistent la pefloxacină); - gonoree. 4.2. Doze şi mod de administrare Adulţi Doza uzuală este de 800 mg pe zi. Pefloxacin Laropharm trebuie administrat de două ori pe zi, câte un comprimat filmat de 400 mg la 12 ore. În infecţiile tractului urinar, pefloxacina poate fi administrată un comprimat filmat o dată la 24 ore, deoarece realizează concentraţii mari în urină. Medicamentul se administrează împreună cu alimente pentru a evita problemele gastro-intestinale. 1 Pentru tratamentul gonoreei fără complicaţii este suficientă o singură doză de 800 mg pefloxacină, atât la pacienţii de sex masculin, cât şi feminin. Doza maximă zilnică este de 1200 mg. Pacienţi vârstnici La vârstnici se recomandată reducerea dozei de pefloxacină (de exemplu, 200 mg la 12 ore, adică 400 mg pe zi). Pacienţii cu insuficienţă renală La pacienţii cu disfuncţii renale eliminarea pefloxacinei nu este practic alterată deoarece clearance-ul hepatic este principala cale de eliminare. De aceea nu este necesară reducerea dozei la pacienţii cu disfuncţii renale. Pefloxacina nu poate fi eliminată prin hemodializă, de aceea nu este necesară o doză suplimentară la terminarea dializei. Pacienţii cu insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă eliminarea pefloxacinei este prelungită semnificativ, de aceea doza zilnică recomandată este de 400 mg la fiecare 24-48 ore, monitorizând concentraţiile serice ale pefloxacinei. 4.3. Contraindicaţii - hipersensibilitate la pefloxacină, alte chinolone sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1; - deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenază; - antecedente de tendinopatie asociată cu fluorochinolonele; - copii şi adolescenţi; - sarcină şi alăptare. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare În timpul administrării pefloxacinei trebuie evitată expunerea la soare sau la alte surse de raze ultraviolete. Dacă apar reacţii cutanate, tratamentul trebuie oprit. Expunerea la soare nu se recomandată mai devreme de 6 zile după încetarea tratamentului. Pacienţii trebuie să evite activităţile fizice excesive în timpul tratamentului. Tendinitele şi/sau ruptura de tendon (care afectează, în special, tendonul achilean), au fost observate în timpul tratamentului cu chinolone. Acest tip de reacţie a fost observat, în special, la vârstnici sau la pacienţii trataţi cu corticosteroizi. La primele semne sau suspiciune de tendinită, trebuie oprit tratamentul cu pefloxacină şi instituit tratament simptomatic. De asemenea, este necesară prudenţă la pacienţii cu miastenia gravis. În cazul tratamentelor îndelungate şi/sau al infecţiilor nosocomiale, în special cu stafilococi şi pseudomonas, este posibilă apariţia rezistenţei microbiene. Pacienţii aflaţi în această situaţie vor fi examinaţi la intervale regulate. Dacă se depistează o infecţie secundară se vor lua masuri adecvate de tratament. Este necesară o atenţie deosebită în cazul antecedentelor de convulsii sau a existenţei factorilor predispozanţi pentru scăderea pragului convulsivant. Se recomandă prudenţă la pacienţii cu antecedente de boli psihice sau cu antecedente de episoade psihotice. Se impune întreruperea tratamentului în cazul apariţiei unor reacţii alergice, convulsii sau modificări psihice severe. Este important ca pacienţii să bea multe lichide pentru a menţine o hidratare adecvată în scopul evitării cristaluriei. Se recomandă precauţie în cazul pacienţilor cu porfirie. 2 Ajustarea dozei este necesară în cazul pacienţilor cu de insuficienţă hepatică; la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă tratamentul cu fluorochinolone trebuie evitat. Pefloxacin Laropharm conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Antiacidele (care conţin aluminiu, calciu sau magneziu) şi preparatele care conţin fier sau zinc şi sucralfat, scad absorbţia chinolonelor, în consecinţă, trebuie administrate la interval de cel puţin 2 ore. Cimetidina şi ranitidina prelungesc timpul de înjumătăţire prin eliminare al pefloxacinei şi îi cresc toxicitatea. Didanozina nu trebuie administrată concomitent cu nici o fluorochinolonă, deoarece poate reduce absorbţia digestivă a acestora. Administrarea concomitentă de chinolone şi teofilină poate reduce clearance-ul teofilinei, cu creşterea riscului de apariţie a convulsiilor. Majoritatea chinolonelor inhibă activitatea enzimelor citocromului P450. Acest fapt poate să determine prelungirea timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru unele substanţe care sunt, de asemenea, metabolizate de acest sistem (de exemplu: ciclosporina, teofilina sau metilxantina, warfarina etc.), atunci când se administrează împreună cu chinolonele. Durata perioadei de inhibiţie variază în funcţie de chinolonă. S-a raportat faptul că chinolonele potenţează efectele warfarinei sau ale derivaţilor săi. Atunci când aceste medicamente se administrează concomitent, trebuie monitorizate cu atenţie timpul de protrombină sau alte teste de coagulare. Nu este recomandată folosirea pefloxacinei împreună cu corticosteroizii (în special la pacienţii peste 60 ani, la pacienţii cu funcţie renală afectată şi la pacienţii cu dislipidemie) deoarece există posibilitatea apariţiei reacţiilor adverse (tendinită şi în cazuri extrem de rare ruptura tendonului lui Achile). Pefloxacina acţionează sinergic cu antibioticele beta-lactamice. Poate fi utilizată în asociere cu metronidazolul şi vancomicina. Asocierea cu rifampicină poate fi sinergică împotriva stafilococilor; oricum, acest efect necesită teste de laborator. Rifampicina creşte semnificativ clearance-ul plasmatic al pefloxacinei, de aceea, nivelul plasmatic al pefloxacinei trebuie monitorizat dacă aceste două medicamente se utilizează concomitent. Pefloxacina acţionează antagonist când este administrată împreună cu tetraciclina şi cloramfenicolul. Se recomandă precauţie când se administrează concomitent pefloxacină cu ciclosporină şi izoniazidă. La pacienţii trataţi concomitent cu chinolone şi antidiabetice au fost raportate tulburări ale glicemiei, inclusiv hiperglicemie şi hipoglicemie; în consecinţă se recomandă monitorizarea cu atenţie a glicemiei. Reacţii fals-pozitive pot apare la dozarea glucozei urinare utilizând ca reactiv sulfat de cupru; de aceea, trebuie efectuate teste enzimatice la pacienţii care iau chinolone. 4.6 Sarcina şi alăptarea Folosirea chinolonelor în timpul sarcinii şi alăptării este contraindicată datorită riscului posibil de apariţie a eroziunii cartilajelor la copii. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje 3 Deoarece pefloxacina poate provoca reacţii adverse la nivelul sistemului nervos central (vezi pct. 4.8), poate influenţa negativ capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Pefloxacina este în general bine tolerată. S-a raportat că pefloxacina provoacă reacţii adverse similare cu alte chinolone. Tulburări gastro-intestinale: pierderea apetitului alimentar, dispepsie, diaree, greaţă, modificări ale gustului, vărsături şi în cazuri rare colită pseudomembranoasă. Afecţiuni cutanate şi ale tesutului subcutanat: reacţii de fotosensibilitate (foarte rar fotoonicoliză), prurit, eritem, vasculită. Foarte rar pot apare eritem polimorf, eritem nodos, sindrom Stevens-Johnson, sindrom Lyell. Tulburări ale sistemului imunitar: urticarie, foarte rar edem Quincke şi şoc de tip anafilactic. Tulburari ale sistemului nervos şi tulburări psihice: cefalee, stare de nelinişte, ameţeli, excitaţie excesivă, convulsii, crize epileptice, parestezii, tremor. Există posibilitatea agravării miasteniei şi excepţional apariţia neuropatiei periferice. Tulburări psihice: depresie, dezorientare, insomnie, coşmaruri, confuzie, halucinaţii, tulburări psihotice. Tulburări oculare: tulburări de vedere. Tulburări hepatobiliare: creşterea tranzitorie a valorilor serice a enzimelor hepatice, fosfatazei alcaline şi bilirubinei. Tulburări renale şi ale căilor urinare: cristalurie, hematurie şi nefrite interstiţiale. Tulburări hematologice şi limfatice: anemie, leucopenie, trombocitopenie, eozinofilie şi pancitopenie. Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: artralgie, mialgie, tendinită; în cazuri foarte rare poate apărea ruptura tendonului lui Achile. Tratamentul trebuie oprit imediat dacă apare hipersensibilitate, reacţii psihotice sau tendinite. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Simptome În caz de supradozaj pot apare greaţă, confuzii, reacţii psihotice, agitaţie, iar în cazuri severe convulsii şi pierderea conştienţei. Tratament Tratamentul este simptomatic şi de susţinere şi poate să includă urmatoarele măsuri: inducerea emezei sau lavajul gastric pentru golirea stomacului, adsorbţia pe cărbune activat şi menţinerea unui nivel optim de hidratare. Pacientul trebuie atent monitorizat. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antibiotice de uz sistemic, chinolone antibacteriene, fluorochinolone, codul ATC: J01MA03. Pefloxacina este un chimioterapic antibacterian de sinteză din clasa fluorochinolonelor. Acţiunea chinolonelor este bactericidă prin inhibarea ADN–girazei bacteriene (topoizomeraza II) cu împiedicarea relaxării ADN-ului supraspiralat, proces necesar pentru transcripţia şi replicarea normală. 4 Se tulbură astfel funcţionalitatea ADN–ului şi este imposibilă segregarea normală a cromozomilor şi plasmidelor, cu oprirea diviziunii celulare şi moartea germenilor sensibili. Rezistenţa bacteriană este mediată cromozomial şi se datorează modificării ADN-girazei bacteriene care devine insensibilă la acţiunea chinolonelor. Următoarele microorganisme sunt sensibile la pefloxacină (CMI  1g/ml): Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp., Proteus mirabilis, Proteus indol pozitiv, Citrobacter spp., Shigella spp., Salmonella spp., Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Neisseria gonorrhoeae, legionella. Microorganismele cu sensibilitate moderată (1g/ml  CMI < 4 g/ml) sunt: streptococi, pneumococi, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Clostridrium perfrigens, Mycoplasma, Chlamydia trachomatis. Următoarele microorganisme sunt rezistente la pefloxacină (CMI  4 g/ml): anaerobi Gram-negativ, spirochete, Mycobacterium tuberculosis. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Pefloxacina este absorbită rapid după administrarea orală, biodisponibilitatea depăşind 95%. Distribuţie Concentraţia plasmatică maximă se atinge după o oră şi 30 minute de la administrare şi este de 6 /ml. Se distribuie uşor în ţesuturi, organe şi în fluidele din organism. Timpul de înjumătăţire prin eliminare este de aproximativ 12 ore. Pefloxacina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 30%. Metabolizare Pefloxacina este metabolizată la nivelul ficatului. Metaboliţii principali sunt: N-demetil pefloxacină, oxid-N-pefloxacină şi glucuronidul de pefloxacină. Excreţie Pefloxacina se excretă urinar şi biliar. După administrarea unei doze unice de 800 mg pefloxacină concentraţia urinară exprimată în g/ml atinge nivelul de: - 111,2  16,0 la 0 – 24 ore după administrarea; - 85,0 – 22,0 între 24 – 48 ore de la administrare; - 11,5 – 4,1 la 72 ore după administrare. Există cel puţin patru metaboliţi din cinci, care sunt recuperaţi în urină. Metaboliţii importanţi sunt oxid-N-pefloxacină, care are o activitate minimă antibacteriană, şi N-demetil pefloxacină, care este un agent antibacterian eficient. La pacienţii cu funcţia renală şi hepatică normale, aproximativ jumătate din doza administrată se excretă în urină sub formă a pefloxacină neschimbată şi cei doi metaboliţi majori. Pefloxacina este excretată prin bilă sub formă neschimbată, sub formă de derivaţi glucoconjugaţi şi oxid-N-pefloxacină. La 48 de ore de la administrare, pefloxacina poate fi regăsită în urină sub forma a pefloxacină nemodificată şi cei doi metaboliţi. La mai mult de 5 zile de la administrare se mai poate observa o activitate antibacteriană moderată. Disfuncţiile renale nu alterează concentraţiile plasmatice ale pefloxacinei; timpul de înjumătăţire prin eliminare este independent de gradul de afectare. La pacienţii cu disfuncţie hepatică, clereance-ul plasmatic al pefloxacinei este redus semnificativ. iar timpul de înjumătăţire prin eliminare este prelungit. În urină se excretă mari cantităţi de pefloxacină în formă neschimbată. 5.3 Date preclinice de siguranţă Conform datelor din literatura de specialitate sunt disponibile următoarele informaţiile: Toxicitate acută 5 Studiile de toxicitate acută la şoarici, şobolani şi iepuri au arătat toxicitate acută minimă. Valorile LD50 pentru pefloxacină sunt: la şoarici, 1000 mg/kg după administrarea orală şi 255 mg/kg după administrarea intravenoasă; la şobolani, 2400 mg/kg după administrarea orală şi 300 mg/kg după administrarea intravenoasă. Toxicitate cronică Studiile de toxicitate pe termen lung, efectuate pe o perioadă peste 12 luni la copoi nu au arătat anomalii la doze de 25-50 mg/kg. Doze mai mari (100 mg/kg) au produs opacifierea cristalinului, un grad de distrucţie testiculară şi erodarea cartilajelor articulare la animalele tinere. Mutageneză, carcinogeneză, afectarea fertilităţii Multe teste in vitro şi in vivo au arătat că pefloxacina nu are efecte mutagene şi genotoxice. Un studiu de carcinogenitate de 2 ani a arătat creşterea numărului de tumori benigne, dar nu o creştere a numărului de tumori maligne. Studiile de fertilitate şi reproducere, au arătat că doze zilnice de peste 400 mg/kg nu produc efect teratogenic. Doze peste 100 mg/kg nu modifică fertilitatea la şobolanii masculi. Deşi pefloxacina traversează placenta, nu s-au atribuit administrării pefloxacinei la iepuri şi şobolani malformaţii fetale semnificative. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Amidon de porumb Amidonglicolat de sodiu Povidonă K 30 Stearat de magneziu Talc Celuloză microcristalină Lactoză monohidrat Film Alcool polivinilic parţial hidrolizat Dioxid de titan (E 171) Macrogol Talc 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25oC, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu un blister din PVC/Al a 10 comprimate filmate 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 6 7. DEŢINATORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ S.C. Laropharm S.R.L., Şoseaua Alexandriei nr. 145 A, Bragadiru, judeţul Ilfov, România Tel/Fax: +4 021 369 32 02/03/06 e-mail: contact@laropharm.ro 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 9995/2017/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizari - Decembrie 2007 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei - Mai 2017 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Noiembrie 2017. Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale: http://www.anm.ro. 7