AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR.4829/2012/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Noliprel Arg Forte 5 mg/1,25 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un comprimat filmat conţine perindopril 3,395 mg echivalent cu perindopril arginină 5 mg şi indapamidă 1,25 mg. Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 71,33 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat. Comprimate filmate albe, de formă alungită. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Hipertensiune arterială esenţială la adulți. Noliprel Arg Forte 5 mg/1,25 mg este indicat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată corespunzător doar cu perindopril. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza uzuală este de un comprimat filmat Noliprel Arg Forte 5 mg/1,25 mg pe zi, administrat în doză unică, de preferat dimineaţa şi înainte de masă. Este recomandată stabilirea treptată individuală a dozei, în funcţie de componente, atunci când este posibil. Noliprel Arg Forte 5 mg/1,25 mg comprimate filmate trebuie utilizat atunci când tensiunea arterială nu poate fi controlată corespunzător cu Noliprel Arg 2,5 mg/0,625 mg comprimate filmate (acolo unde este disponibil). Când este posibil clinic, trecerea directă de pe monoterapie pe Noliprel Arg Forte 5 mg/1,25 mg poate fi luată în considerare. Grupe speciale de pacienți Vârstnici (vezi pct. 4.4) Tratamentul trebuie iniţiat după evaluarea răspunsului tensiunii arteriale şi a funcţiei renale. Insuficienţă renală (vezi pct. 4.4) În insuficienţa renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min), tratamentul este contraindicat. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min), se recomandă începerea tratamentului cu doze adecvate din fiecare componentă în parte. La pacienţi cu clearance-ul creatininei mai mare sau egal cu 60 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei. 1 În general, controalele medicale uzuale ulterioare vor include monitorizarea frecventă a concentraţiilor plasmatice ale creatininei şi potasiului. Insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2) În insuficienţa hepatică severă, tratamentul este contraindicat. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, nu este necesară ajustarea dozelor. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea combinaţiei perindopril arginină/indapamidă la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile. Noliprel Arg Forte 5 mg/1,25 mg nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi. Mod de administrare Administrare orală. 4.3 Contraindicaţii Legate de perindopril: - - Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare alt inhibitor al ECA Antecedente de angioedem (edem Quincke) asociat cu terapia anterioară cu inhibitor al ECA (vezi pct. 4.4) Angioedem ereditar/idiopatic Trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6.) Administrarea concomitentă a Noliprel Arg Forte 5 mg/1,25 mg cu medicamente care conțin aliskiren este contraindicată la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG < 60 ml/min și 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și 5.1) Administrarea concomitentă cu combinația în doză fixă sacubitril/valsartan. Tratamentul cu Noliprel Arg Forte 5 mg/1,25 mg nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze a combinației sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.4 și 4.5). Tratamente extracorporale care determină contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ (vezi pct. 4.5), Stenoză semnificativă de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcțional (vezi pct. 4.4). - - - - - - Legate de indapamidă: - - - - - Hipersensibilitate la substanța activă sau la orice altă sulfonamidă Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min) Encefalopatie hepatică Insuficienţă hepatică severă Hipokaliemie Legate de Noliprel Arg Forte 5 mg/1,25 mg: - Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1. Din cauza experienţei terapeutice insuficiente, Noliprel Arg Forte 5 mg/1,25 mg nu trebuie utilizat la: - - Pacienţi trataţi prin dializă Pacienţi cu insuficienţă cardiacă decompensată, netratată. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Atenţionări speciale Comune perindoprilului şi indapamidei: Litiu 2 De regulă, administrarea concomitentă de litiu şi combinaţia dintre perindopril şi indapamidă nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Cu privire la perindopril: Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului crește riscul de apariție a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei și de diminuare a funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist și cu monitorizarea atentă și frecventă a funcției renale, valorilor electroliților și tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică. Medicamente care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau substituenți de sare care conțin potasiu De obicei, nu se recomandă asocierea dintre perindopril şi medicamente care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau substituenți de sare care conțin potasiu (vezi pct 4.5). Neutropenie/agranulocitoză/trombocitopenie/anemie La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA au fost raportate cazuri de neutropenie/agranulocitoză, trombocitopenie şi anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie utilizat cu multă atenţie la pacienţii cu colagenoză vasculară, la cei trataţi cu imunosupresoare, alopurinol sau procainamidă sau la pacienţii care prezintă o combinaţie a acestor factori, mai ales în cazul unei disfuncţii renale pre-existente. Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii severe care, în câteva cazuri, nu au răspuns la terapia intensivă cu antibiotice. Dacă perindoprilul este utilizat la astfel de pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului leucocitelor, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (de exemplu dureri în gât, febră) (vezi pct. 4.5. și 4.8). Hipertensiune renovasculară Există un risc crescut de hipotensiune arterială și insuficiență renală atunci când pacienții cu stenoză de arteră renală bilaterală sau cu stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcțional sunt tratați cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu diuretice poate reprezenta un factor contributor. Pierderea funcției renale poate apărea și doar cu modificări minime ale creatininei serice, chiar și la pacienții cu stenoză de arteră renală unilaterală. Hipersensibilitate/angioedem Cazuri de angioedem la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui au fost raportate rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct. 4.8). Acestea pot apărea în orice moment al tratamentului. În asemenea cazuri, tratamentul cu perindopril trebuie întrerupt imediat şi se recomandă o monitorizare adecvată, pentru a se asigura dispariţia completă a simptomelor, înaintea externării pacientului. În cazurile în care edemul s-a limitat la nivelul feţei şi buzelor, starea pacientului s-a corectat fără tratament, deşi antihistaminicele au fost utile pentru ameliorarea simptomelor. Angioedemul asociat cu edemul laringelui poate fi letal. În cazurile în care sunt implicate limba, glota sau laringele, cu posibilitate de obstrucţie a căilor respiratorii, trebuie administrat imediat tratamentul adecvat, care poate include administrarea subcutanată de soluţie de adrenalină 1:1000 (0,3 – 0,5 ml) şi/sau măsuri care să asigure permeabilitatea căilor respiratorii. În cazul pacienţilor aparţinând rasei negre trataţi cu inhibitori ai ECA s-a raportat o incidenţă mai mare a angioedemului, comparativ cu celelalte rase. 3 Pacienţii cu antecedente de angioedem, fără legătură cu terapia cu inbitori ai ECA, pot avea un risc crescut de angioedem în cazul utilizării inhibitorilor ECA (vezi pct. 4.3). Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au acuzat dureri abdominale (cu sau fără greţuri sau vărsături); în unele cazuri, pacienţii nu au prezentat anterior angioedem facial, iar concentraţia plasmatică a esterazei C-1 a fost normală. Angioedemul a fost diagnosticat prin tomografie abdominală, ecografie sau intervenţie chirurgicală, iar simptomele s- au ameliorat după întreruperea administrării inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA care acuză dureri abdominale. Administrarea concomitentă a perindoprilului cu combinația în doză fixă sacubitril/valsartan este contraindicată din cauza riscului crescut de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu combinația în doză fixă sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore după administrarea ultimei doze de perindopril. Dacă tratamentul cu sacubitril/valsartan este întrerupt, terapia cu perindopril nu trebuie inițiată mai devreme de 36 ore după administrarea ultimei doze a combinației sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5). Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitorii NEP (de exemplu, racecadotril), cu inhibitorii mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și cu gliptine (de exemplu, linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină) poate duce la un risc crescut de apariție a angioedemului (de exemplu, inflamarea căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără insuficiență respiratorie) (vezi pct. 4.5). Inițierea racecadotril, a inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și a gliptinelor (de exemplu, linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină) trebuie să se efectueze cu precauție la un pacient deja tratat cu inhibitor ECA. Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării La pacienţii trataţi cu un inhibitor al ECA, în timpul tratamentului de desensibilizare cu venin de himenoptere (albine, viespi), au fost raportate cazuri izolate de reacţii anafilactoide susţinute, care pot pune viaţa în pericol. Tratamentul cu un inhibitor al ECA trebuie efectuat cu prudenţă la pacienţii alergici care urmează tratament de desensibilizare şi trebuie evitat la pacienţii la care se efectuează imunoterapie cu venin. Totuşi, la pacienţii care necesită atât tratament cu inhibitor al ECA, cât şi tratament de desensibilizare, aceste reacţii adverse pot fi evitate prin întreruperea temporară a administrării inhibitorului ECA, cu cel puţin 24 ore înainte de iniţierea tratamentului de desensibilizare. Reacţii anafilactoide în timpul aferezei LDL Au fost raportate cazuri rare de reacţii anafilactoide, care au pus viaţa în pericol, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, în timpul aferezei LDL cu dextran sulfat. Aceste reacţii pot fi evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA înaintea fiecărei afereze. Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă La pacienţii care efectuează şedinţe de dializă cu membrane cu flux mare (cum ar fi AN 69), trataţi în acelaşi timp cu un inhibitor al ECA, au fost raportate cazuri de reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi se poate lua în considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau a unei alte clase de antihipertensive. Aldosteronism primar În general, pacienții cu aldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu medicamente antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea acestui medicament nu este recomandată. Sarcina În timpul sarcinii nu trebuie iniţiat tratamentul cu inhibitori ai ECA. Cu excepţia cazurilor în care tratamentul cu inhibitori ai ECA este indispensabil, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute pe un alt tratament antihipertensiv, cu un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în sarcină. Când sarcina s-a confirmat, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, se iniţiază o terapie alternativă (vezi pct. 4.3 şi 4.6). 4 Cu privire la indapamidă: Encefalopatie hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică, diureticele tiazidice şi diureticele înrudite cu tiazidele pot determina encefalopatie hepatică ce poate evolua spre comă hepatică, în special în caz de dezechilibru electrolitic. Dacă apar aceste reacţii, administrarea diureticelor trebuie întreruptă imediat. Fotosensibilitate Au fost raportate cazuri de fotosensibilitate la utilizarea diureticelor tiazidice şi a celor înrudite cu tiazidele (vezi pct. 4.8). Dacă reacţiile de fotosensibilitate apar în timpul tratamentului, se recomandă oprirea acestuia; dacă se consideră necesară reluarea tratamentului cu diuretic, se recomandă protejarea zonelor expuse la soare sau radiaţii UVA artificiale. Precauţii speciale Comune perindoprilului şi indapamidei Insuficienţă renală În caz de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min), tratamentul este contraindicat. La unii pacienţi hipertensivi fără leziuni renale aparente pre-existente şi la care evaluarea hematologică arată o insuficienţă renală funcţională, tratamentul trebuie întrerupt şi poate fi reluat fie cu doze mici, fie cu o singură substanţă activă. La aceşti pacienţi, urmărirea medicală uzuală include monitorizarea frecventă a concentraţiilor plasmatice ale creatininei şi potasiului, după două săptămâni de tratament şi apoi la intervale de două luni, în timpul perioadei stabile terapeutic. Insuficienţa renală a fost raportată mai ales la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă sau insuficienţă renală subiacentă cu stenoză de arteră renală. De regulă, medicamentul nu este recomandat în caz de stenoză de arteră renală bilaterală sau în caz de rinichi unic funcţional. Hipotensiune arterială şi depleţie hidroelectrolitică Există risc de hipotensiune arterială apărută brusc în prezenţa depleţiei de sodiu pre-existentă (în special la pacienţii cu stenoză de arteră renală). De aceea, trebuie monitorizate sistematic semnele clinice de depleţie de apă şi electroliţi, care pot apărea în cazul unui episod intercurent de diaree sau vărsături. La aceşti pacienţi trebuie avută în vedere monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale electroliţilor. Hipotensiunea arterială marcată poate necesita administrarea unei perfuzii intravenoase cu soluţie salină izotonă. Hipotensiunea arterială tranzitorie nu reprezintă o contraindicaţie pentru continuarea tratamentului. După restabilirea unui volum sanguin satisfăcător şi a tensiunii arteriale, tratamentul poate fi reluat, fie cu o doză mai mică, fie doar cu una dintre substanţele active. Kaliemie Asocierea perindoprilului cu indapamidă nu previne apariţia hipokaliemiei, în special la pacienţii cu diabet zaharat sau la cei cu insuficienţă renală. Similar altor medicamente antihipertensive administrate în asociere cu un diuretic, trebuie efectuată monitorizarea periodică a kaliemiei. Excipienţi Noliprel Arg Forte 5 mg/1,25 mg nu trebuie administrat la pacienţi cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau malabsorbţie de glucoză-galactoză. Natriemie Noliprel Arg Forte 5 mg/1,25 mg conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per comprimat, adică practic, “nu conține sodiu”. Cu privire la perindopril: 5 Tuse După utilizarea de inhibitor al ECA a fost raportată tusea seacă. Tusea este caracterizată prin persistenţă şi dispariţie la întreruperea tratamentului. La apariţia acestui simptom, trebuie avută în vedere etiologia iatrogenă. Dacă este totuşi preferată administrarea de inhibitor al ECA, poate fi luată în considerare continuarea tratamentului. Copii şi adolescenţi La copii şi adolescenţi nu s-au stabilit eficacitatea şi tolerabilitatea perindoprilului administrat în monoterapie sau în asociere. Risc de hipotensiune arterială şi/sau de insuficienţă renală (în caz de insuficienţă cardiacă, depleţie de apă şi electroliţi, etc.) La pacienţii a căror tensiune arterială a fost iniţial scăzută, în caz de stenoză de arteră renală, insuficienţă cardiacă congestivă sau ciroză cu edeme şi ascită, a fost observată stimularea marcată a sistemului renină-angiotensină-aldosteron, în special în timpul depleţiei marcate de apă şi electroliţi (dietă strictă fără sare sau tratament diuretic prelungit). Ca urmare, blocarea acestui sistem cu un inhibitor al ECA poate determina, în special la prima administrare şi în timpul primelor două săptămâni de tratament, o scădere bruscă a tensiunii arteriale şi/sau o creştere a concentraţiilor plasmatice de creatinină, fapt ce denotă o insuficienţă renală funcţională. Uneori, aceasta poate avea un debut acut, deşi rar, şi se poate instala după o perioadă de timp variabilă. În aceste cazuri, tratamentul trebuie iniţiat cu o doză mică, ce va fi crescută progresiv. Vârstnici Funcţia renală şi kaliemia trebuie evaluate înaintea începerii tratamentului. Doza iniţială este ajustată ulterior, în funcţie de răspunsul la tratament al valorilor tensiunii arteriale, în special în cazurile de depleţie de apă şi electroliţi, pentru a evita debutul brusc al hipotensiunii arteriale. Ateroscleroză Toţi pacienţii prezintă risc de hipotensiune arterială, dar trebuie acordată o atenţie deosebită pacienţilor cu boală cardiacă ischemică sau insuficienţă circulatorie cerebrală, al căror tratament va fi iniţiat cu doze mici. Hipertensiune arterială renovasculară Tratamentul hipertensiunii arteriale renovasculare este revascularizarea. Cu toate acestea, inhibitorii ECA pot fi benefici la acei pacienţi cu hipertensiune renovasculară, la care urmează să se efectueze intervenţia chirurgicală de corectare sau când această intervenţie chirurgicală nu este posibilă. Dacă Noliprel Arg Forte 5 mg/1,25 mg este prescris la pacienţi cu stenoză de arteră renală diagnosticată sau suspectată, tratamentul trebuie iniţiat în spital, cu doze mici şi trebuie monitorizate funcţia renală şi kaliemia, deoarece unii pacienţi pot dezvolta insuficienţă renală funcţională, reversibilă la întreruperea tratamentului. Insuficiență cardiacă/insuficiență cardiacă severă La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (gradul IV), tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală, cu o doză iniţială mică. Tratamentul cu beta-blocante la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă coronariană nu trebuie întrerupt: inhibitorul ECA trebuie adăugat la beta-blocant. Pacienţi cu diabet zaharat La pacienții cu diabet zaharat insulino-dependent (tendință spontană de creștere a concentrației de potasiu în sânge), tratamentul trebuie inițiat sub supraveghere medicală, cu o doză inițială redusă. La pacienţii trataţi anterior cu antidiabetice orale sau insulină, glicemia trebuie monitorizată atent, mai ales în timpul primei luni de tratament cu inhibitor ECA (vezi pct. 4.5). Diferenţe etnice 6 Ca şi în cazul altor inhibitori ai ECA, perindoprilul are o eficacitate antihipertensivă mai redusă la pacienţii care aparţin rasei negre, comparativ cu pacienţii care aparţin altor rase, posibil din cauza prevalenţei mai mari a reninemiei reduse la populaţia hipertensivă aparţinând rasei negre. Chirurgie/anestezie Inhibitorii ECA pot determina hipotensiune arterială în caz de anestezie, în special atunci când anestezicul administrat este un medicament cu potenţial de scădere a tensiunii arteriale. De aceea, se recomandă ca, atunci când este posibil, tratamentul cu inhibitori ai ECA cu efect de lungă durată, cum este perindoprilul, să fie întrerupt cu o zi înainte de intervenţia chirurgicală. Stenoză aortică sau stenoză mitrală/cardiomiopatie hipertrofică Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu prudenţă la pacienţii cu obstrucţie a căii de ejecţie a ventriculului stâng. Insuficienţă hepatică Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu este cunoscut. Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, care dezvoltă icter sau prezintă creşteri marcate ale valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă tratamentul cu inhibitor al ECA şi să fie monitorizaţi medical adecvat (vezi pct. 4.8). Hiperkaliemie La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv cu perindopril, s-au observat creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale potasiului, inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhibă eliberarea aldosteronului. Efectul nu este de obicei semnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Factorii de risc pentru apariţia hiperkaliemiei includ insuficienţa renală, agravarea disfuncţiei renale, vârsta (peste 70 ani), diabetul zaharat, evenimentele intercurente, în special deshidratarea, decompensarea cardiacă acută, acidoza metabolică şi utilizarea concomitentă a diureticelor care economisesc potasiul (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren, amilorid), a suplimentelor de potasiu sau a substituenţilor de sare care conţin potasiu; risc prezintă şi pacienţii care utilizează alte tratamente care pot creşte kaliemia (de exemplu heparine, co-trimoxazol cunoscut și sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol, alți inhibitori ai ECA, blocanți ai receptorilor de angiotensină II, acid acetilsalicilic ≥ 3 g/zi, inhibitori de COX-2 și AINS neselective, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim) și în special antagoniști ai aldosteronului sau blocantelor receptorilor de angiotensină. Utilizarea suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiu, dar şi a substituenţilor de sare care conţin potasiu poate duce la creşterea semnificativă a kaliemiei, mai ales la pacienţii cu insuficienţă renală. Hiperkaliemia poate produce aritmii severe, uneori letale. Diureticele care economisesc potasiu și blocantele receptorilor pentru angiotensină trebuie utilizate cu prudență la pacienții la care se administrează inhibitori ECA și este necesară monitorizarea potasemiei și a funcției renale. Dacă utilizarea concomitentă a perindoprilului cu medicamentele mai sus-menţionate este considerată necesară, aceasta trebuie făcută cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei (vezi pct. 4.5). Cu privire la indapamidă: Echilibrul hidroelectrolitic Natriemie Aceasta trebuie determinată înaintea iniţierii tratamentului, şi apoi la intervale regulate. Scăderea concentraţiei plasmatice de sodiu poate fi iniţial asimptomatică şi, de aceea, este necesară determinarea periodică. Testele trebuie efectuate mai frecvent la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu ciroză (vezi pct. 4.8 și 4.9). Orice tratament diuretic poate determina hiponatriemie, uneori cu consecințe foarte grave. Hiponatriemia însoțită de hipovolemie poate fi responsabilă de deshidratare și hipotensiune arterială ortostatică. Pierderea concomitentă de ioni de clor poate duce la alcaloză metabolică secundară compensatorie: incidența și gradul sunt ușoare. Kaliemie 7 Depleţia de potasiu cu hipokaliemie consecutivă este un risc major al diureticelor tiazidice şi al diureticelor înrudite cu tiazidicele. Hipokaliemia poate provoca tulburări musculare. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză, în special în contextul hipokaliemiei severe. Riscul apariţiei concentraţiilor plasmatice de potasiu scăzute (<3,4 mmol/l) trebuie prevenit la anumiţi pacienţi cu risc crescut, cum sunt vârstnicii şi/sau pacienţii malnutriţi, indiferent dacă utilizează sau nu medicaţie multiplă, pacienţii cu ciroză cu edeme şi ascită, pacienţii cu boli coronariene şi pacienţii cu insuficienţă cardiacă. În aceste cazuri, hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a glicozidelor cardiace şi riscul tulburărilor de ritm. De asemenea, pacienţii cu interval QT prelungit sunt un grup de risc, indiferent dacă etiologia este congenitală sau iatrogenă. Hipokaliemia, precum şi bradicardia, acţionează ca un factor favorizant pentru apariţia tulburărilor de ritm severe, în special torsada vârfurilor, care poate fi letală. În toate cazurile este necesară determinarea frecventă a kaliemiei. Prima testare a kaliemiei trebuie realizată în prima săptămână după începerea tratamentului. Dacă se observă valori mici ale concentraţiilor plasmatice ale potasiului, este necesară corectarea terapeutică. Hipokaliemia identificată în asociere cu hipomagneziemie poate fi refractară la tratament, cu excepția cazului în care concentrația plasmatică de magneziu este corectată. Calcemie Diureticele tiazidice şi diureticele înrudite cu tiazidele pot reduce excreţia urinară a calciului şi pot determina o creştere uşoară şi tranzitorie a calcemiei. Creşterea marcată a calcemiei poate fi legată de existenţa unui hiperparatiroidism nediagnosticat. În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt înaintea investigării funcţiei paratiroidiene. Magneziemie S-a demonstrat că tiazidele și diureticele înrudite cu acestea, inclusiv indapamida, cresc excreția urinară de magneziu, ceea ce poate duce la hipomagneziemie (vezi pct. 4.5 și 4.8). Glicemie Monitorizarea glicemiei este importantă la pacienţii cu diabet zaharat, în special atunci când concentraţia plasmatică a potasiului este mică. Acid uric Pacienţii cu hiperuricemie prezintă un risc crescut de apariţie a atacurilor de gută. Funcţia renală şi diureticele Diureticele tiazidice şi diureticele înrudite cu tiazidele sunt pe deplin eficace numai când funcţia renală este normală sau doar uşor alterată (creatininemia < aproximativ 25 mg/l, adică 220 mol/l la adult). La vârstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutate, sex, după formula Cockroft: Clcr = (140 - vârsta) x greutatea/0,814 x concentraţia plasmatică a creatininei unde: - vârsta este exprimată în ani - greutatea este exprimată în kg - creatinina plasmatică în mol/l Această formulă este valabilă pentru un bărbat vârstnic şi trebuie adaptată la femei înmulţind rezultatul cu 0,85. Hipovolemia, determinată de pierderea de apă şi sodiu de la începutul tratamentului cu diuretice, determină o scădere a filtrării glomerulare. Poate apărea o creştere a concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei. Această insuficienţă renală funcţională tranzitorie nu are consecinţe negative la pacienţii cu funcţie renală normală, dar poate agrava o disfuncţie renală preexistentă. Sportivi Sportivii trebuie atenţionaţi că acest medicament conţine o substanţă activă care poate determina pozitivarea testelor antidoping. Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom cu unghi închis secundar Sulfonamidele sau derivații de sulfonamidă sunt medicamente ce pot provoca o reacție idiosincratică, manifestată prin efuziune coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie și glaucom acut cu 8 unghi închis. Simptomele includ debutul acut al scăderii acuității vizuale sau durere oculară și apar de obicei în decurs de câteva ore până la câteva săptămâni de la inițierea medicamentului. Netratat, glaucomul acut cu unghi închis poate duce la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul primar este întreruperea administrării medicamentului cât mai rapid posibil. Tratamente medicale sau chirurgicale prompte pot fi luate în considerare în cazul în care presiunea intraoculară rămâne necontrolată. Factorii de risc pentru dezvoltarea glaucomului acut cu unghi închis pot include un istoric de alergie la sulfonamidă sau penicilină. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Comune perindoprilului şi indapamidei: Administrări concomitente nerecomandate: Litiu: creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice a litiului şi toxicităţii acestuia s-au observat în timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA. Utilizarea concomitentă a combinaţiei de perindopril şi indapamidă cu litiu nu este recomandată, dar dacă această utilizare concomitentă se dovedeşte necesară, trebuie monitorizate atent concentraţiile plasmatice ale litiului (vezi pct. 4.4). Administrări concomitente care necesită prudenţă deosebită: - Baclofen: Creștere a efectului antihipertensiv. Monitorizare a tensiunii arteriale şi, dacă este necesar, ajustarea dozei medicamentului antihipertensiv. - Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (inclusiv acid acetilsalicilic ≥ 3 g/zi): când inhibitorii ECA sunt administraţi concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (adică acid acetilsalicilic în dozele corespunzătoare schemelor terapeutice antiinflamatoare, inhibitori de COX2 şi AINS neselective), poate să apară o reducere a efectului antihipertensiv. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi AINS poate duce la o creştere a riscului de agravare a funcţiei renale, incluzând posibilitatea apariţiei insuficienţei renale acute şi la o creştere a kaliemiei, mai ales la pacienţii cu disfuncţie renală pre-existentă. Tratamentul concomitent trebuie administrat cu prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie să fie hidrataţi corespunzător şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după iniţierea tratamentului concomitent şi, ulterior, periodic. Administrări concomitente care necesită prudenţă: - Antidepresive cu structură asemănătoare imipraminei (triciclice), neuroleptice: Creştere a efectului antihipertensiv şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică (efect aditiv). Determinate de perindopril: Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). Medicamente care cresc riscul de angioedem Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu combinația sacubitril/valsartan este contraindicată, deoarece poate crește riscul de apariție a angioedemului (vezi pct 4.3 și 4.4). Tratamentul cu combinația sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze de perindopril. Terapia cu perindopril nu trebuie inițiată mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze a combinației sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.4). Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu racecadotril, cu inhibitorii mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și cu gliptine (de exemplu, linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină) poate duce la un risc crescut de apariție a angioedemului (vezi pct.4.4). Medicamente care induc hiperkaliemia 9 Deși potasiul seric rămâne de obicei în limite normale, la anumiți pacienți tratați cu Noliprel Arg Forte 5mg/1,25mg poate apărea hiperkaliemie. Anumite medicamente sau clase terapeutice pot crește incidența apariției hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, triamteren sau amilorid), inhibitori ai ECA, blocanți ai receptorilor de angiotensină II, AINS, heparine, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim și cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprimul este cunoscut că acționează ca un diuretic care economisește potasiul, cum ar fi amiloridul. Asocierea dintre aceste medicamente crește riscul de hiperkaliemie. Prin urmare, utilizarea concomitentă a Noliprel Arg Forte 5 mg/1,25 mg cu medicamentele de mai sus, nu este recomandată. Dacă utilizarea concomitentă este considerată justificată, aceasta trebuie făcută cu precauție și cu monitorizarea frecventă a kaliemiei. Administrare concomitentă contraindicată (vezi pct. 4.3): Aliskiren : La pacienții cu diabet zaharat sau cu afectare renală cresc riscul de hiperkaliemie, de agravare a funcției renale, precum și morbi-mortalitatea cardiovasculară. Tratamente extracorporale: Tratamente extracorporale care determină contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ, cum sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane cu flux mare (de exemplu, membrane de poliacrilonitril), precum și afereza cu dextran sulfat a lipoproteinelor cu densitate mică, din cauza riscului crescut de apariție a reacțiilor anafilactoide (vezi pct. 4.3). Dacă astfel de tratamente sunt necesare, trebuie luată în considerare utilizarea altor tipuri de membrane de dializă sau a altor clase de medicamente antihipertensive. Administrări concomitente nerecomandate: - Aliskiren: La alți pacienți decât cei cu diabet zaharat sau cu afectare renală, cresc riscul de hiperkaliemie, de agravare a funcției renale, precum și morbi-mortalitatea cardiovasculară (vezi pct. 4.4). Tratament concomitent cu inhibitor al ECA şi blocant al receptorilor de angiotensină: În literatură s-a raportat că, în cazul pacienţilor cu boală aterosclerotică dovedită, insuficienţă cardiacă sau diabet zaharat cu afectare de organ în stadiu terminal, tratamentul concomitent cu inbitor al ECA şi blocant al receptorilor de angiotensină este asociat cu o frecvenţă mai mare a hipotensiunii arteriale, sincopelor, hiperkaliemiei şi agravării funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu utilizarea unui singur medicament pentru sistemul renină- angiotensină-aldosteron. Blocarea dublă (de exemplu, prin asocierea unui inhibitor al ECA cu un antagonist al receptorilor de angiotensină II) trebuie limitată la cazurile individuale bine definite şi cu monitorizarea atentă a funcţiei renale, kaliemiei şi tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4). Estramustină: Risc de creştere a reacţiilor adverse cum este edemul angioneurotic (angioedemul). - - - Diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, triamteren, amilorid...), potasiu (săruri): Hiperkaliemie (potențial letală), mai ales în asociere cu insuficiența renală (efect hiperkalemic aditiv). Nu este recomandată asocierea perindoprilului cu medicamentele menționate anterior (vezi pct. 4.4). Dacă, totuși, utilizarea concomitentă este indicată, acestea trebuie utilizate cu precauție și cu monitorizarea frecventă a concentrațiilor plasmatice ale potasiului. Pentru utilizarea spironolactonei în insuficiența cardiacă, vezi secțiunea "Asocieri care necesită prudenţă deosebită". Administrări concomitente care necesită prudenţă deosebită: - Medicamente antidiabetice (insulină, antidiabetice orale): Studiile epidemiologice au sugerat - că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA și a medicamentelor antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) pot provoca creșterea riscului de hipoglicemie. Cel mai probabil, acest fenomen poate apărea în timpul primelor săptămâni de tratament și la pacienții cu insuficiență renală. Diuretice care nu economisesc potasiu: Pacienţii care urmează tratament cu diuretice, în special cei cu depleţie de volum şi/sau sare, pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după iniţierea tratamentului cu un inhibitor al ECA. Posibilitatea de apariţie a efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea diureticului, prin creşterea volemiei sau aportului de sare anterior începerii tratamentului cu doze mici de perindopril, crescute progresiv. În caz de hipertensiune arterială, atunci când tratamentul anterior cu diuretic a produs depleţie de volum/sare, fie diureticul trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu inhibitor al ECA, 10 situaţie în care tratamentul cu un diuretic ce nu economiseşte potasiu poate fi reluat ulterior, fie tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie început cu doze mici, crescute progresiv. În caz de insuficienţă cardiacă congestivă tratată cu diuretic, tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie iniţiat cu cea mai mică doză, eventual după scăderea dozei de diuretic care nu economiseşte potasiu administrat concomitent. În toate cazurile, funcţia renală (creatininemia) trebuie monitorizată în timpul primelor săptămâni de tratament cu inhibitor al ECA. - Diuretice care economisesc potasiu (eplerenonă, spironolactonă): Eplerenonă sau spironolactonă la doze cuprinse între 12,5 mg şi 50 mg pe zi, în asociere cu doze mici de inhibitor al ECA: În tratamentul insuficienţei cardiace clasa II-IV NYHA, cu fracţie de ejecţie < 40%, tratată anterior cu inhibitori ai ECA şi diuretice de ansă, risc de hiperkaliemie, potenţial letală, mai ales în caz de nerespectare a recomandărilor de prescriere a acestei combinaţii. Înaintea începerii tratamentului asociat, verificaţi absenţa hiperkaliemiei şi a insuficienţei renale. Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei şi creatininemiei o dată pe săptămână în prima lună de tratament, şi apoi, lunar. Administrări concomitente care necesită prudenţă: - Medicamente antihipertensive și vasodilatatoare: Utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectele hipotensoare ale perindoprilului. Utilizarea concomitentă cu nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare poate reduce şi mai mult valorile tensionale. - Alopurinol, citostatice sau medicamente imunosupresoare, glucocorticoizi cu administrare sistemică sau procainamidă: Administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA poate determina creşterea riscului de leucopenie (vezi pct. 4.4). - Medicamente anestezice: Inhibitorii ECA pot creşte efectul hipotensiv al anumitor anestezice (vezi pct. 4.4). Simpatomimetice: Simpatomimeticele pot reduce efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA. - - Aur: Au fost raportate rar reacţii de tip nitric (cu simptome incluzând eritem facial tranzitoriu, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) la pacienţii trataţi concomitent cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) şi inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril. Determinate de indapamidă: Administrări concomitente care necesită prudenţă deosebită: - Medicamente care determină torsada vârfurilor: Din cauza riscului de hipokaliemie, indapamida trebuie administrată cu precauţie concomitent cu medicamente care induc torsada vârfurilor, cum sunt, dar fără a se limita la: - medicamente antiaritmice clasa Ia (de exemplu, chinidină, hidrochinidină, disopiramidă), - medicamente antiaritmice clasa III (de exemplu, amiodaronă, dofetilidă, ibutilidă, bretiliu, sotalol), - unele antipsihotice: fenotiazine (de exemplu, clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină, tioridazină, trifluoperazină), benzamide (de exemplu, amisulpridă, sulpiridă, sultopridă, tiapridă), butirofenone (de exemplu, droperidol, haloperidol), alte antipsihotice (de exemplu, pimozidă), alte substanţe (de exemplu, bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, mizolastină, moxifloxacină, pentamidină, sparfloxacină, vincamină i.v., metadonă, astemizol, terfenadină). Este necesară prevenirea concentraţiilor plasmatice mici de potasiu şi corectarea acestora, dacă este necesar precum şi monitorizarea intervalului QT. - Medicamente hipokaliemiante: amfotericină B (administrare i.v.), glucocorticoizi şi mineralocorticoizi (administrare sistemică), tetracosactidă, laxative stimulante: risc crescut de hipokaliemie (efect aditiv). Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a potasiului şi, dacă este necesar, corectarea acesteia; se recomandă prudenţă deosebită în cazul tratamentului cu digitalice. Trebuie utilizate laxative de volum. Preparate digitalice: Hipokaliemia și/sau hipomagneziemia favorizează efectele toxice ale digitalicelor. Se recomandă monitorizarea potasemiei, a magneziemiei, a ECG și, dacă este necesar, ajustarea tratamentului. - - Alopurinol: administrarea concomitentă cu indapamidă poate crește incidența reacțiilor de hipersensibilitate la alopurinol. 11 Administrări concomitente care necesită prudenţă: - Diuretice care economisesc potasiu (amilorid, spironolactonă, triamteren): Chiar dacă asocierile raţionale sunt utile la anumiţi pacienţi, poate apărea totuşi hipokaliemie sau hiperkaliemie (în special la pacienţii cu insuficienţă renală sau diabet zaharat). Kaliemia şi ECG trebuie monitorizate şi, dacă este necesar, tratamentul trebuie reevaluat. - - Metformin: Acidoză lactică indusă de metformin, determinată de o posibilă insuficienţă renală funcţională legată de utilizarea diureticelor, în special a diureticelor de ansă. A nu se utiliza metformin când concentraţia plasmatică a creatininei depăşeşte 15 mg/l (135 micromol/l) la bărbaţi şi 12 mg/l (110 micromol/l) la femei. Substanţe de contrast iodate: În caz de deshidratare determinată de diuretice, există un risc crescut de insuficienţă renală acută, în special când se utilizează doze mari de substanţe de contrast iodate. Rehidratarea trebuie efectuată înaintea administrării substanţei de contrast. - Calciu (săruri): Risc de creştere a calcemiei determinat de scăderea eliminării renale a calciului. - Ciclosporină, tacrolimus: Risc de creştere a concentraţiei plasmatice a creatininei, fără modificarea concentraţiei plasmatice a ciclosporinei, chiar în absenţa depleţiei hidrosaline. - Corticosteroizi, tetracosactidă (administrare sistemică): Scădere a efectului antihipertensiv (retenţie de apă/sodiu datorată corticosteroizilor). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Din cauza efectelor fiecărei componente a combinaţiei medicamentoase asupra sarcinii şi alăptării, Noliprel Arg Forte 5 mg/1,25 mg nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină. Noliprel Arg Forte 5 mg/1,25 mg este contraindicat în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină. Noliprel Arg Forte 5 mg/1,25 mg nu este recomandat în timpul alăptării. Decizia de întrerupere a alăptării sau de întrerupere a tratamentului cu Noliprel Arg Forte 5 mg/1,25 mg trebuie luată având în vedere importanţa tratamentului pentru mamă. Sarcina Cu privire la perindopril: Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în timpul primului trimestru de sarcină nu sunt concludente; totuşi, nu poate fi exclusă o uşoară creştere a riscului. Cu excepţia cazurilor când tratamentul cu inhibitori ai ECA este indispensabil, pacientelor care planifică o sarcină le va fi recomandat un alt tratament antihipertensiv care poate fi utilizat în siguranţă în timpul sarcinii. Când sarcina s-a confirmat, tratamentul cu perindopril trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, se iniţiază o terapie alternativă. Se cunoaşte faptul că expunerea la inhibitori ai ECA în cursul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină induce fetotoxicitate umană (scădere a funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere a osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la inhibitori ai ECA s-a produs din al doilea trimestru de sarcină, este recomandată monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi atent pentru hipotensiune arterială (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Cu privire la indapamidă: Datele provenite din utilizarea indapamidei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puţin de 300 de rezultate obţinute din sarcini). Expunerea prelungită la diuretice tiazidice în timpul trimestrului al treilea de sarcină poate reduce volumul plasmatic matern şi fluxul sanguin utero- placentar, ceea ce poate determina ischemie feto-placentară şi întârziere a creşterii. 12 Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea indapamidei în timpul sarcinii. Alăptarea Noliprel Arg Forte 5 mg/1,25 mg nu este recomandat în timpul alăptării. Cu privire la perindopril: Deoarece nu există informaţii disponibile cu privire la utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, perindoprilul nu este recomandat şi sunt de preferat alte tratamente cu un profil de siguranţă dovedit pentru utilizarea în timpul alăptării, mai ales în cazul alăptării unui nou-născut sau unui prematur. Cu privire la indapamidă: Există informaţii insuficiente cu privire la excreţia indapamidei/metaboliţilor acesteia în laptele uman. Poate să apară hipersensibilitate la medicamente derivate din sulfonamide și hipokaliemie. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Indapamida este strâns înrudită cu diureticele tiazidice care au fost asociate, în cazul administrării în timpul alăptării, cu reducerea sau chiar supresia lactaţiei. Indapamida nu este recomandată în timpul alăptării. Fertilitatea Comune pentru perindopril și indapamidă Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere nu au evidențiat niciun efect asupra fertilității la femelele și masculii de șobolan (vezi pct. 5.3). Nu se anticipează niciun efect asupra fertilității la om. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Cele două substanțe active, separat sau în combinația fixă Noliprel Arg Forte 5 mg/1,25 mg, nu au nicio influență asupra capacității de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, dar la unii pacienţi pot să apară anumite reacţii individuale legate de scăderea tensiunii arteriale, în special la începutul tratamentului sau în cazul terapiei asociate cu alte medicamente antihipertensive. Prin urmare, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi influenţată. 4.8 Reacţii adverse a. Rezumatul profilului de siguranță Administrarea de perindopril inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron şi tinde să reducă pierderea de potasiu determinată de indapamidă. 4% dintre pacienţii trataţi cu Noliprel Arg Forte 5 mg/1,25 mg au prezentat hipokaliemie (concentraţia plasmatică a potasiului <3,4 mmol/l). Cele mai frecvent raportate reacții adverse observate sunt: - La perindopril: amețeli, cefalee, parestezii, disgeuzie, tulburări vizuale, vertij, tinitus, hipotensiune arterială, tuse, dispnee, dureri abdominale, constipație, dispepsie, diaree, greață, vărsături, prurit, erupții cutanate, spasme musculare și astenie. - La indapamidă: hipokaliemie, reacții de hipersensibilitate, în special dermatologice, la pacienți cu predispoziție la reacții alergice și astmatice, și erupții maculopapulare. b. Lista tabelară a reacțiilor adverse 13 Următoarele reacţii adverse s-au observat în timpul studiilor clinice și/sau după punerea pe piață şi au fost clasificate din punct de vedere al frecvenţei: Foarte frecvente (>1/10); frecvente (>1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (>1/1000 şi <1/100); rare (>1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Reacţii adverse Frecvenţă Perindopril Indapamidă Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Infecții și infestări Rinită Tulburări endocrine Sindromul secreției inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH) Eozinofilie Foarte rare Rare Mai puţin frecvente* Foarte rare - Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* - Foarte rare Foarte rare Foarte rare Foarte rare Foarte rare - Agranulocitoză (vezi pct. 4.4) Anemie aplastică Pancitopenie Leucopenie Neutropenie (vezi pct. 4.4) Anemie hemolitică Trombocitopenie (vezi 4.4) Reacții de hipersensibilitate, în special dermatologice, la pacienții cu predispoziție la reacții alergice și astmatice Hipokaliemie Hipoglicemie (vezi pct. 4.4 și 4.5) Hiperkaliemie, reversibilă după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4) Hiponatriemie (vezi pct. 4.4) Mai puțin frecvente* - - - Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente Foarte rare Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Hipocloremie Hipomagneziemie Hipercalcemie Tulburări ale dispoziţiei Confuzie Ameţeli Cefalee Parestezii Disgeuzie Somnolenţă Tulburări ale somnului Depresie Sincope 14 - - - Foarte rare Foarte rare - Foarte rare - Foarte rare Foarte rare Frecvente Frecvente - - Mai puțin frecvente Rare Rare Foarte rare - - - - - Rare Rare - - Cu frecvență necunoscută Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice și de nutriție Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Accident vascular cerebral, posibil secundar hipotensiunii arteriale excesive la pacienții cu risc crescut (vezi pct. 4.4) În caz de insuficienţă hepatică există posibilitatea instalării encefalopatiei hepatice (vezi pct. 4.3 şi 4.4) Tulburări de vedere Tulburări oculare Miopie (vezi pct. 4.4) Glaucom acut cu unghi închis Efuziune coroidiană Vedere încețoșată Tulburări acustice şi vestibulare Vertij Tinitus Palpitații Tahicardie Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Angină pectorală (vezi pct. 4.4) Aritmii (inclusiv bradicardie, tahicardie ventriculară, fibrilație atrială) Infarct miocardic, posibil secundar hipotensiunii arteriale excesive la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4) Torsada vârfurilor (potențial letală) (vezi pct. 4.4 și 4.5) Hipotensiune arterială (şi reacţii datorate hipotensiunii arteriale) (vezi pct. 4.4) Vasculită Hiperemie tranzitorie a feței și gâtului Fenomen Raynaud Tuse (vezi pct. 4.4) Dispnee Bronhospasm Pneumonie eozinofilică Dureri abdominale Constipaţie Diaree Dispepsie Greaţă 15 Foarte rare - - Cu frecvență necunoscută Frecvente - - - - Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Foarte rare Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Rare - - - - Foarte rare Foarte rare Foarte rare - - Frecvente Cu frecvență necunoscută Foarte rare Mai puțin frecvente* Rare* Cu frecvență necunoscută Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Foarte rare Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente - - - - - - - - Rare - - Rare Tulburări gastro- intestinale Vărsături Xerostomie Tulburări hepatobiliare Pancreatită Hepatită (vezi pct. 4.4) Afectare a funcției hepatice Prurit Erupţii cutanate Erupţii cutanate maculopapulare Urticarie (vezi pct. 4.4) Angioedem (vezi pct. 4.4) Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Purpură Hiperhidroză Reacții de fotosensibilitate Pemfigus Agravare a psoriazisului Eritem polimorf Necroliză epidermică toxică Sindrom Stevens-Johnson Spasme musculare Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Posibilitatea agravării lupusului eritematos sistemic acut diseminat preexistent Artralgii Mialgii Slăbiciune musculară Frecvente Mai puțin frecvente Foarte rare Foarte rare - Frecvente Frecvente - Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente - Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Rare* Foarte rare - - Frecvente - Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* - Rabdomioliză - Tulburări renale și ale căilor urinare Insuficiență renală Tulburări ale aparatului genital şi sânului Anurie/oligurie Insuficienţă renală acută Disfuncție erectilă Astenie Dureri toracice Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Stare generală de rău Edem periferic Mai puțin frecvente Rare* Rare Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* 16 Cu frecvență necunoscută Rare Foarte rare Cu frecvență necunoscută Foarte rare - - Frecvente Foarte rare Foarte rare Mai puțin frecvente - Cu frecvență necunoscută - - - Foarte rare Foarte rare Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută - Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Foarte rare - - Mai puțin frecvente - - - - Pirexie Fatigabilitate Creştere a uremiei Mai puțin frecvente* - Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Creştere a bilirubinei serice Rare Creștere a enzimelor hepatice Rare Creştere a creatininemiei Scădere a hemoglobinei și scădere a hematocritului (vezi pct. 4.4) Creștere a glicemiei Creștere a uricemiei Interval QT prelungit pe electrocardiogramă (vezi pct. 4.4 și 4.5) Căderi Investigaţii diagnostice Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Foarte rare - - - Mai puțin frecvente* - - Rare - - - Cu frecvență necunoscută - Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută *Frecvenţa calculată din studiile clinice pentru evenimentele adverse detectate în urma raportărilor spontane Descrierea reacțiilor adverse selectate: În timpul studiilor de fază II și III care au comparat indapamida 1,5 mg și 2,5 mg, analiza concentrației plasmatice a potasiului a arătat un efect dependent de doză al indapamidei: - Indapamidă 1,5 mg: Concentraţia plasmatică a potasiului <3,4 mmol/l a fost observată la 10% dintre pacienți și o concentraţie plasmatică a potasiului <3,2 mmol/l a fost observată la 4% dintre pacienți, după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament, scăderea medie a concentraţiei plasmatice a potasiului a fost de 0,23 mmol/l. - Indapamidă 2,5 mg: Concentraţia plasmatică a potasiului <3,4 mmol/l a fost observată la 25% dintre pacienți și o concentraţie plasmatică a potasiului <3,2 mmol/l a fost observată la 10% dintre pacienți, după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament, scăderea medie a concentraţiei plasmatice a potasiului a fost de 0,41 mmol/l. Raportarea reacţiilor adverse suspectate: Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome Cea mai frecventă reacţie adversă în caz de supradozaj este hipotensiunea arterială, uneori asociată cu greaţă, vărsături, crampe musculare, ameţeli, somnolenţă, stare confuzională, oligurie care poate evolua spre anurie (din cauza hipovolemiei). Pot să apară tulburări de retenţie hidrosalină (hiponatriemie, hipokaliemie). 17 Tratament Primele măsuri terapeutice constau în eliminarea rapidă a medicamentului ingerat prin lavaj gastric şi/sau administrare de cărbune activat, apoi restabilirea balanţei hidroelectrolitice într-o unitate medicală specializată, până la normalizare. În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale marcate, aceasta poate fi tratată prin aşezarea pacientului în clinostatism, având capul poziţionat sub nivelul corpului. Dacă este necesar, se va administra soluţie salină izotonă în perfuzie i.v. sau oricare alte soluţii de expansiune volemică. Perindoprilatul, forma activă a perindoprilului, poate fi eliminat prin dializă (vezi pct. 5.2). 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: perindopril şi diuretice, codul ATC: C09BA04 Noliprel Arg Forte 5 mg/1,25 mg este o combinaţie de perindopril sare de arginină, un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei şi indapamidă, un diuretic clorosulfamidic. Proprietăţile sale farmacologice derivă din cele ale fiecărei componente luate separat, alături de cele datorate acţiunii sinergice aditive ale celor două substanţe active. Mecanism de acţiune Cu privire la Noliprel Arg Forte 5 mg/1,25 mg: Noliprel Arg Forte 5 mg/1,25 mg produce efectele antihipertensive sinergice aditive ale celor două componente. Cu privire la perindopril: Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor al ECA), enzima care transformă angiotensina I în angiotensină II, o substanţă vasoconstrictoare; în plus, enzima stimulează secreţia de aldosteron de către corticala suprarenală şi metabolizarea bradikininei, o substanţă vasodilatatoare, în heptapeptide inactive. Consecinţele sunt: - reducere a secreţiei de aldosteron - creştere a activităţii reninei plasmatice, deoarece aldosteronul nu mai exercită feed-back negativ - scădere a rezistenţei periferice totale, cu acţiune preferenţială asupra vascularizaţiei de la nivel muscular şi renal, fără depleţie hidrosalină concomitentă sau tahicardie reflexă în cazul tratamentului cronic. Acţiunea antihipertensivă a perindoprilului este evidentă şi la pacienţii cu valori mici sau normale ale reninemiei. Perindoprilul acţionează prin metabolitul său activ, perindoprilat. Ceilalţi metaboliţi sunt inactivi. Perindoprilul scade travaliul cardiac: - prin efect venodilatator, determinat probabil de modificări ale metabolismului prostaglandinelor: scădere a presarcinii - prin scăderea rezistenţei periferice totale: scădere a postsarcinii. Studiile efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au arătat: - o scădere a presiunilor de umplere ale ventriculului stâng şi drept - o scădere a rezistenţei periferice totale - o creştere a debitului cardiac şi o îmbunătăţire a indexului cardiac - o creştere a fluxului sanguin regional la nivel muscular. Rezultatele testelor de efort au evidenţiat, de asemenea, îmbunătăţiri. 18 Cu privire la indapamidă: Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu inel indolic, înrudită farmacologic cu grupul diureticelor tiazidice. Indapamida inhibă reabsorbţia sodiului în segmentul cortical de diluţie. Creşte excreţia urinară a sodiului şi clorului şi, într-o măsură mai mică, excreţia potasiului şi magneziului, crescând astfel excreţia urinară şi având un efect antihipertensiv. Efecte farmacodinamice Cu privire la Noliprel Arg Forte 5 mg/1,25 mg: La pacienţii hipertensivi, indiferent de vârstă, Noliprel Arg Forte 5 mg/1,25 mg exercită un efect antihipertensiv dependent de doză, atât asupra tensiunii arteriale sistolice, cât şi diastolice, în ortostatism sau clinostatism. Acest efect antihipertensiv durează 24 ore. Scăderea tensiunii arteriale se obţine în mai puţin de o lună, fără tahifilaxie; întreruperea tratamentului nu are efect de rebound. În studiile clinice, administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă a determinat un efect antihipertensiv de natură sinergică, comparativ cu administrarea fiecarei substanţe active în monoterapie. Nu s-a studiat efectul combinaţiei cu doză mică de NOLIPREL ARG FORTE 5 mg/1,25 mg asupra morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare. PICXEL, un studiu multicentric, randomizat, controlat, dublu-orb, a evaluat din punct de vedere ecocardiografic efectele combinaţiei perindopril/indapamidă asupra HVS comparativ cu administrarea de enalapril în monoterapie. În studiul PICXEL, pacienţii hipertensivi cu HVS (definită prin indexul de masă al ventriculului stâng (IMVS) >120g/m² la bărbaţi şi >100g/m² la femei) au fost incluşi prin randomizare fie în grupul de tratament cu perindopril terţbutilamină 2 mg (echivalent cu 2,5 mg perindopril arginină)/indapamidă 0,625 mg fie în grupul de tratament cu enalapril 10 mg o dată pe zi, fiind urmăriţi pe parcursul unui an de terapie. Doza a fost ajustată în funcţie de răspunsul terapeutic al tensiunii arteriale, până la 8 mg perindopril terţbutilamină (echivalent cu 10 mg perindopril arginină) şi până la 2,5 mg indapamidă, respectiv până la 40 mg enalapril o dată pe zi. Doar 34% dintre subiecţi au rămas trataţi cu 2 mg perindopril terţbutilamină (echivalent cu 2,5 mg perindopril arginină)/0,625mg indapamidă (comparativ cu 20% trataţi cu 10 mg enalapril). La finalul tratamentului, IMVS a scăzut semnificativ mai mult în grupul tratat cu perindopril/indapamidă (-10,1 g/m²) decât în grupul tratat cu enalapril (-1,1 g/m²), la toţi pacienţii randomizaţi. Diferenţa între grupuri în ceea ce priveşte modificarea IMVS a fost de -8,3 (IÎ 95% (- 11,5, -5.0), p<0,0001). Un efect mai bun asupra IMVS a fost atins cu doze de perindopril/indapamidă mai mari decât cele autorizate pentru Noliprel Arg 2,5 mg/0,625 mg şi Noliprel Arg Forte 5 mg/1,25 mg. În ceea ce priveşte tensiunea arterială, diferenţa medie estimată între grupurile randomizate a fost de - 5,8 mmHg (IÎ 95% (-7.9, -3.7), p<0,0001) pentru tensiunea arterială sistolică şi de -2.3mmHg (IÎ 95% (-3,6, -0,9), p=0,0004) pentru tensiunea arterială diastolică, în favoarea grupului tratat cu perindopril/indapamidă. Cu privire la perindopril: Perindoprilul acţionează în toate stadiile hipertensiunii arteriale: uşoară, moderată sau severă. Scăderea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în clinostatism cât şi în ortostatism. Efectul antihipertensiv după administrarea unei singure doze este maxim între 4 şi 6 ore şi se menţine peste 24 ore. Există un grad mare de blocare reziduală a enzimei de conversie la 24 ore, de aproximativ 80%. 19 La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii arteriale este atinsă după o lună şi este menţinută fără risc de tahifilaxie. Întreruperea tratamentului nu are efect de rebound asupra hipertensiunii arteriale. Perindoprilul are efect vasodilatator şi restabileşte elasticitatea arterelor principale, corectează modificările histomorfometrice în arterele de rezistenţă şi produce o scădere a hipertrofiei ventriculare stângi. Dacă este necesară, asocierea unui diuretic tiazidic determină un efect sinergic aditiv. Asocierea dintre un inhibitor al ECA şi un diuretic tiazidic scade riscul de hipokaliemie determinat de administrarea doar a diureticului . Cu privire la indapamidă: Indapamida, utilizată în monoterapie, are un efect antihipertensiv care durează 24 ore. Acest efect apare la doze la care proprietăţile diuretice sunt minime. Acţiunea sa antihipertensivă este proporţională cu îmbunătăţirea complianţei arteriale şi cu scăderea rezistenţei vasculare periferice totale şi arteriolare. Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă. În cazul supradozajului cu diuretice tiazidice sau cu diuretice înrudite cu tiazidele, efectul antihipertensiv atinge un platou, în timp ce incidenţa reacţiilor adverse continuă să crească. Dacă tratamentul devine ineficace, dozele nu trebuie crescute. Mai mult, s-a demonstrat că pe termen scurt, mediu şi lung, la pacienţii hipertensivi, indapamida: - nu are efect asupra metabolismului lipidic: trigiceride, LDL-colesterol şi HDL colesterol - nu are efect asupra metabolismului glucidic, chiar şi la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat. Date din studii clinice privind blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) : Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo. Copii și adolescenți 20 Nu există date disponibile privind administrarea Noliprel Arg Forte la copii. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Cu privire la Noliprel Arg Forte 5 mg/1,25 mg: Administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă nu modifică proprietăţile lor farmacocinetice, comparativ cu administrarea lor în monoterapie. Cu privire la perindopril: Absorbție și biodisponibilitate Perindoprilul se absoarbe rapid după administrare orală şi atinge concentraţia plasmatică maximă în decurs de 1 oră. Timpul de înjumătaţire plasmatică este egal cu 1 oră. Deoarece ingestia de alimente scade conversia în perindoprilat, prin urmare şi biodisponibilitatea, doza de perindopril arginină trebuie administrată oral, în priză unică, dimineaţa, înainte de masă. Distribuție Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea de proteinele plasmatice a perindoprilatului este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar este dependentă de concentraţia plasmatică. Metabolizare Perindoprilul este un promedicament. 27% din doza de perindopril administrat ajunge în fluxul sanguin sub formă de metabolit activ, perindoprilat. Pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul mai produce cinci metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă a perindoprilatului este atinsă în decurs de 3-4 ore. Eliminare Perindoprilatul este eliminat pe cale urinară, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, atingând starea de echilibru în decurs de 4 zile. Liniaritate/non-liniaritate S-a demonstrat o relație liniară între doza de perindopril și expunerea sa plasmatică. Grupe speciale de pacienți Vârstnici: Eliminarea perindoprilatului este redusă la pacienţii vârstnici şi la cei cu insuficienţă cardiacă sau renală. Insuficiență renală: Ajustarea dozei este necesară în caz de insuficienţă renală şi se va face în funcţie de gradul disfuncţiei renale (clearance de creatinină). Dializă: Clearance-ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml/min. Ciroză: Cinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al substanţei nemodificate este redus la jumătate. Totuşi, cantitatea de perindoprilat formată nu este redusă şi, ca urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Cu privire la indapamidă: Absorbție Indapamida este complet şi rapid absorbită din tractul digestiv. 21 La om, concentraţia plasmatică maximă este atinsă după o oră de la administrarea orală. Distribuție Legarea de proteinele plasmatice este de 79%. Metabolizare și eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 14 - 24 ore (în medie 18 ore). Administrarea repetată nu determină acumulare. Eliminarea se face în principal prin urină (70% din doză) şi prin materiile fecale (22%), sub formă de metaboliţi inactivi. Grupe speciale de pacienți Insuficiență renală: Farmacocinetica nu este modificată la pacienţii cu insuficienţă renală. 5.3 Date preclinice de siguranţă Noliprel Arg Forte 5 mg/1,25 mg prezintă o toxicitate uşor crescută comparativ cu fiecare substanţă activă în parte. Manifestările renale nu par să fie potenţate la şobolan. Totuşi, combinaţia produce toxicitate gastro-intestinală la câine, iar efectul toxic matern pare să fie crescut la şobolan (comparativ cu perindoprilul). Cu toate acestea, aceste reacții adverse sunt prezentate la niveluri de doză corespunzătoare unei marje de siguranță foarte marcate în comparație cu dozele terapeutice utilizate. Studiile non-clinice efectuate separat cu perindopril şi indapamidă nu au arătat poteţial genotoxic sau carcinogen. Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere nu au arătat embriotoxicitate sau teratogenitate, iar fertilitatea nu a fost afectată. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Lactoză monohidrat Stearat de magneziu (E 470B) Maltodextrină Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E 551) Amidonglicolat de sodiu (tip A) Film: Glicerol (E 422) Hipromeloză (E 464) Macrogol 6000 Stearat de magneziu (E 470B) Dioxid de titan (E 171) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se ţine flaconul bine închis, pentru a fi protejat de umiditate. 22 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului 14, 20, 28, 30 sau 50 de comprimate într-un flacon alb din polipropilenă, prevăzut cu un compensator din polietilenă cu densitate joasă şi un capac din polietilenă cu densitate joasă, opac, de culoare albă, care conţine un gel desicant alb. Mărimi de ambalaj: 1 x 14, 1 x 20, 1 x 28, 1 x 30 sau 1 x 50 comprimate 2 x 28, 2 x 30 sau 2 x 50 comprimate 3 x 30 comprimate 10 x 50 comprimate Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, Franţa 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 4829/2012/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Autorizare-Ianuarie 2008 Reînnoirea autorizaţiei – Iulie 2012 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Noiembrie 2022 23