AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12680/2019/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Cefozon 2 g pulbere pentru soluţie injectabilă /perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un flacon conține cefoperazonă 2 g sub formă de cefoperazonă sodică. Excipient cu efect cunoscut: sodiu Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru soluţie injectabilă /perfuzabilă Pulbere higroscopică de culoare albă sau slab gălbuie. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Cefoperazona este indicată pentru tratamentul următoarelor infecţii determinate de microorganisme sensibile la cefoperazonă şi care necesită tratament parenteral (vezi pct. 5.1): ▪ Infecţii intraabdominale (inclusiv colecistite, angiocolite, peritonite), ▪ Infecţii de tract urinar, ▪ Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi, ▪ Infecţii ale căilor respiratorii superioare şi inferioare, ▪ Septicemie, ▪ Infecţii ginecologice (inclusiv boală inflamatorie pelvină şi endometrite) ▪ De asemenea CEFOZON 2 g poate fi administrat preoperator pentru a scădea frecvenţa infecţiilor postoperatorii la nivelul plăgii la pacienţii cu intervenţii chirurgicale abdominale sau pelvine (caz în care există risc de infecţie peritoneală). În funcţie de tipul intervenţiei chirurgicale şi de spectrul de microorganisme patogene suspectate, cefoperazona trebuie asociată cu un antibiotic adecvat al cărui spectru de acţiune include microorganisme anaerobe. Trebuie avute în vedere ghidurile terapeutice în vigoare cu privire la utilizarea adecvată a antibioticelor. 1 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Adulţi, pacienţi vârstnici şi copii cu vârsta de 12 ani şi peste şi care au greutatea corporală mai mare de 50 kg Doza uzuală este de 2 - 4 g cefoperazona pe zi (1 - 2 flacoane Cefozon 2 g), administrată divizat la intervale de 12 ore, în prize egale. Pentru tratamentul infecţiilor severe sau al infecţiilor produse de germeni mai puţini sensibili, doza şi/sau frecvenţa administrării pot fi crescute, până la maximum 6-12 g cefoperazona pe zi, divizat în 2 - 4 prize egale. Copii cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 12 ani Deşi siguranţa administrării cefoperazonei la copii sub 12 ani nu a fost pe deplin stabilită, se pot recomanda doze de 100 - 150 mg cefoperazonă/kg şi zi, administrate în 2 sau 3 prize pentru tratamentul infecţiilor uşoare şi moderate la copiii cu vârsta peste 1 lună. Recomandări speciale de dozaj Tratament profilactic perioperator Doza zilnică uzuală de cefoperazonă trebuie administrată cu 30-90 de minute înaintea intervenţiei chirurgicale. În general, este suficientă o singură administrare. Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală, nu este necesară ajustarea dozei de cefoperazonă, dacă funcţia hepatică este normală. Totuşi, în cazul creşterii dozei, concentraţia plasmática de cefoperazona trebuie monitorizată şi, dacă se produce acumularea medicamentului, se vor institui măsuri pentru scăderea acesteia. Insuficienţă hepatică In cazul pacienţilor cu afectări hepatice şi obstrucţie biliară, doza nu trebuie să depăşească 4 g cefoperazonă pe zi. Dacă se creşte doza, trebuie monitorizată concentraţia plasmática de cefoperazonă. (vezi pct. 4.8). În caz de insuficienţă renală şi hepatică severe concomitente, trebuie monitorizate periodic concentraţiile plasmatice ale cefoperazonei şi doza ajustată corespunzător pentru copii şi adulţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Hemodializă sau dializă peritoneală La pacienţii hemodializaţi, timpul de înjumătăţire plasmatica este uşor scăzut şi dozarea trebuie realizată astfel încât cefoperazona să fie administrată la sfârşitul şedinţei de dializă, vezi pct. 6.6. Durata tratamentului Durata uzuală a tratamentului depinde de caracteristicile infecţiei. În general, administrarea cefoperazonei trebuie continuată cel puţin 48-72 ore după normalizarea temperaturii corpului şi obţinerea dovezii eradicării bacteriene. Trebuie avute în vedere recomandările de dozaj pentru fiecare indicaţii în parte. Mod de administrare Cefozon 2 g poate fi administrată fie intramuscular profund, fie intravenoas în perfuzie intermitentă, în decurs de 15-30 minute, sau în perfuzie continuă, după reconstituirea soluţiei conform instrucţiunilor (vezi pct. 6.6).Nu se recomandă administrarea intravenoasă în bolus. Doza şi modul de administrare trebuie determinate în funcţie de severitatea şi localizarea infecţiei, sensibilitatea microorganismelor patogene, de vârsta şi starea clinică a pacientului. 2 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Reacţii anterioare de hipersensibilitate imediată şi/sau severă la peniciline sau la oricare alte antibiotice beta- lactamice (vezi pct. 4.4). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Este necesară prudenţă deosebită pentru a determina orice alt tip de reacţii de hipersensibilitate preexistente la penicilină sau la alte beta-lactamine, deoarece pacienţii hipersensibili la acestea pot avea hipersensibilitate şi la cefoperazonă (hipersensibilitate încrucişată). Există o probabilitate mai mare de apariţie a reacţiilor de hipersensibilitate la cefoperazonă la pacienţii cu orice alt tip de recţii de hipersensibilitate sau cu astm bronşic. Pot să apară reacţii de hipersensibilitate cu grade diferite de severitate până la şoc anafilactic (vezi pct. 4.8). În insuficienţa renală severă însoţită de insuficienţă hepatică este necesară reducerea dozei precum s-a subliniat la pct. 4.2. În cazul afectării concomitente a funcţiei renale şi hepatice trebuie monitorizată periodic concentraţia plasmatică a cefoperazonei. In cazul pacienţilor cu afectări hepatice şi obstrucţie biliară, doza nu trebuie să depăşească 4 g cefoperazona pe zi. Dacă se creşte doza, trebuie monitorizată concentraţia plasmática de cefoperazona. Fiecare administrare a antibioticelor poate determina multiplicarea microorganismelor patogene rezistente la substanţa activă utilizată. Trebuie luate în considerare semnele unei infecţii secundare cu aceste microorganisme patogene (incluzând candida şi fungi). Infecţiile secundare trebuie tratate corespunzător (vezi pct. 5.1). Colita pseudomembranoasă a fost raportată după utilizarea aproape a tuturor antibioticelor, incluzând cefoperazona. Acest diagnostic trebuie avut în vedere la pacienţii cu diaree în cursul sau după tratamentul cu cefoperazonă (vezi pct. 4.8). În timpul tratamentului pe termen lung se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei renale, hepatice şi hemoleucogramei (vezi pct. 4.8). Medicamentele din clasa cefalosporinelor au tendinţa să fie absorbite la suprafaţa membranei eritrocitelor şi să reacţioneze cu anticorpii îndreptaţi împotriva medicamentului, determinând pozitivarea testului Coombs şi, ocazional, apariţia unei anemii hemolitice uşoare. Având în vedere aceasta, poate exista reactivitate încrucişată cu penicilinele. Deficitul de vitamina K poate să apară rar la pacienţii trataţi cu cefoperazona. în acest caz, trebuie controlat timpul de protrombină şi trebuie administrată vitamina K, dacă este necesar. Administrarea concomitentă de aminoglicozide şi cefalosporine poate creşte riscul nefrotoxicităţii în timpul tratamentului. Chiar dacă nu există date referitoare la cefoperazonă, este recomandabilă monitorizarea funcţiei renale, în special la pacienţii cu afecţiuni renale care au fost trataţi concomitent şi cu aminoglicozide. Consumul de alcool etilic în intervalul de 72 ore de la administrarea CEFOZON 2 g a fost asociată cu apariţia unor reacţii de tip disulfiram, cu: eritem facial tranzitor, cefalee, hiperhidroză şi tahicardie. Pacienţii trebuie avertizaţi să evite consumul de alcool etilic şi medicamente care conţin alcool în timpul tratamentului cu cefoperazonă şi timp de câteva zile după terminarea acestuia. 3 Acest medicament conţine sodiu. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Aminoglicozide În cazul administrării concomitente a cefalosporinelor şi aminoglicozidelor a fost raportat un risc crescut de oto-şi nefrotoxicitate. Poate fi necesară ajustarea dozei. În plus, aceste medicamente trebuie administrate separat pentru a evita incompatibilitatea fizico-chimică dintre cefoperazonă şi aminoglicozide. Antibioticele bacteriostatice, cum sunt: cloramfenicol şi tetraciclinele, pot antagoniza acţiunea cefoperazonei, în special în infecţiile acute însoţite de multiplicarea rapidă a micro-organismelor. De aceea, administrarea concomitentă a cefoperazonei cu antibiotice bacteriostatice nu este recomandată. Alte forme de interacţiune Teste de laborator În cazuri rare, în cursul tratamentului cu cefoperazonă, testul Coombs poate fi fals-pozitiv (vezi pct. 4.4). Metodele neenzimatice pentru determinarea glucozuriei pot determina rezultate fals-pozitive. Din acest motiv, în cursul tratamentului cu cefoperazonă, glucozuria trebuie determinată prin metode enzimatice. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea În timpul sarcinii, medicamentul trebuie administrat cu prudenţă, numai dacă este absolut necesar şi după evaluarea de către medic a raportului beneficiu potenţial matern/risc fetal. Nu se recomandă utilizarea medicamentului în timpul alăptării. Fertilitatea: Nu au fost efectuate studii pe termen lung la animale pentru a evalua potenţialul carcinogen. Durata maximă a studiilor de toxicitate cu Cefozon pe animale este de şase luni. În niciunul dintre studiile genetice de toxicologie cu Cefozon, in vivo sau in vitro, nu arată nici un potenţial mutagen fie la nivel cromozomial sau subcromosomal. Cefozon nu a produs afectarea fertilităţii şi nu a avut efecte asupra performanţei reproductive generale sau asupra dezvoltarii fătului, când este administrat subcutanat în doze zilnice de până la 500 la 1000 mg / kg, înainte şi în perioada de împerechere,la femelele gestante de şobolan în timpul sarcinii. Aceste doze sunt de 10 la 20 de ori mai mari decât doza clinică estimată Cefozon a avut efecte adverse asupra testiculelor de şobolani prepuberi la toate dozele testate. Administrarea subcutanată de 1000 mg / kg pe zi (aproximativ de 16 ori doza medie pentru un adult la om) a dus la reducerea greutăţii testiculelor, întreruperea spermatogenezei, reducerea populaţiei de celule germinale si vacuolizarea citoplasmei celulelor Sertoli. Severitatea leziunilor a fost dependentă de doză, în inervalul de la 100 la 1000 mg / kg pe zi dozele mici au determinat o scădere minoră în spermatocitelor. Acest efect nu a fost observat la şobolanii adulţi. Histologic, leziunile au fost reversibile la toate, dar cele mai înalte niveluri de dozare. Cu toate acestea, aceste studii nu au evaluat dezvoltarea ulterioară a funcţiei de reproducere la şobolani. Relaţia dintre aceste observaţii şi oameni este necunoscută. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Cefozon nu are nici o influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4 4.8 Reacţii adverse În timpul tratamentului cu cefoperazonă s-au observat următoarele reacţii adverse care dispar spontan sau după întreruperea tratamentului. Reacţiile adverse sunt clasificate după cum urmează: Foarte frecvente (>1/10), Frecvente (>1/100 şi <1/10), Mai puţin frecvente (>1/1000 şi <1/100), Rare (>1/10000 și <1/1000), Foarte rare (<1/10000), incluzând cazuri izolate. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tulburări hematologice şi limfatice Rare: Eozinofilie, neutropenie. Scăderea hemoglobinei sau hematocritului. Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente: Reacţii alergice cutanate (de exemplu: dermatită, urticarie, exantem), prurit, edem cutanat şi al articulaţiilor. Rare: Reacţii de hipersensibilitate acută severă până la şoc anafilactic. Reacţiile de hipersensibilitate acută severă şi şocul anafilactic necesită întreruperea imediată a administrării cefoperazonei şi iniţierea măsurilor terapeutice de urgenţă adecvate. Tulburări gastro-intestinale Frecvente: Diaree sau scaun moale. Aceste reacţii adverse sunt, în general, uşoare şi diminuă frecvent în sau după întreruperea tratamentului cu cefoperazonă. Mai puţin frecvente: Greaţă şi vărsături. Foarte rare, incluzând cazuri izolate: Enterocolită pseudomembranoasă (vezi pct. 4.4). Dacă în timpul sau după terminarea tratamentului apare diaree severă şi persistentă, trebuie avută în vedere colita pseudomembranoasă gravă, şi chiar complicaţii care pot pune viaţa în pericol, determinate în general de Clostridium difficile. Trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu cefoperazonă şi iniţierea măsurilor adecvate de tratament: de exemplu antibioterapie specifică cu eficacitate clinică dovedită. Sunt contraindicate antiperistalticele. Tulburări hepatobiliare Rare: Valori serice crescute ale enzimelor hepatice (ASAT, ALAT, fosfatază alcalină). Tulburări renale şi ale căilor urinare Rare: Creşterea ureei şi creatininei serice. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte rare, incluzând cazuri izolate: 5 Flebită, după administrare intravenoasă. Aceasta poate fi redusă la minimum prin injectare lentă (cu durata de 2-4 minute). Durere la locul injectării. După injectare intramusculară, pot să apară durere şi induraţie la locul injectării. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Nu au fost raportate cazuri de supradozaj. Simptomatologie Semnele tipice ale supradozajului sunt de aşteptat să corespundă profilului reacţiilor adverse. Tratament Tratamentul este simptomatic cu menţinerea funcţiilor vitale şi a balanţei hidro-electrolitice. Timpul de protrombină sau INR trebuie monitorizat şi trebuie administrată vitamina K. Dacă apar convulsi trebuie administrate medicamente anticonvulsivante. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antibiotice de uz sistemic, cefalosporine de generaţia a III-a, codul ATC: J01DD12. Mecanismul de acţiune Activitatea bactericidă a cefoperazonei rezultă din inhibarea sintezei peretelui celular al bacteriilor. Mecanismul rezistenţei Cefoperazona este activă împotriva microorganismelor producătoare de anumite tipuri de beta-lactamaze, cum este TEM-1. Cu toate acestea, este inactivată de beta-lactamaze care pot hidroliza eficace cefalosporinele, cum sunt multe dintre beta-lactamazele cu spectru larg şi cefalosporinazele cromozomiale, cum sunt enzimele de tip AmpC. Nu este de aşteptat ca cefoperazona să fie activă împotriva majorităţii bacteriilor cu proteine de legare a penicilinei, care au afinitate redusă pentru betalactamine. Rezistenţa poate fi, de asemenea, mediată prin impermeabilitatea bacteriană sau pompe bacteriene care elimină medicamentul. În acelaşi microorganism se pot regăsi mai mult de un mecanism de rezistenţă. Valori critice Valorile critice clinice ale CMI recomandate de EUCAST sunt: S≤ R> Acinetobacter baumannii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae ND ND ND ND ND ND 6 Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Moraxella catarrhalis Morganella morganii Proteus mirabilis Proteus vulgaris Salmonella enteritidis Salmonella paratyphi Salmonella spp Serratia marcescens Staphylococcus aureus Stenotrophomonas maltophilia Streptococcus pneumoniae ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND Microbiologie Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi în timp pentru specii selecţionate, astfel încât sunt de dorit informaţii locale despre rezistenţă, în special atunci când trebuie tratate infecţii severe. Dacă este necesar, trebuie cerut sfatul unui expert atunci când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa natură, încât utilitatea medicamentului, cel puţin în anumite tipuri de infecţii, este pusă sub semnul întrebării. Specii frecvent sensibile Bacterii aerobe Gram-pozitiv Staphylococcus aureus meticilino- sensibil Streptococcus agalactiae Streptococcus bovis Streptococcus pyogenes Streptococcus pneumoniae sensibil la penicilină Bacterii anaerobe Gram-pozitiv Peptostreptococcus niger Peptostreptococcus spp. Bacterii aerobe Gram-negativ Citrobacter diversus Escherichia coli Haemophilus influenzae Haemophilus para-influenzae Klebsiella pneumoniae Klebsiella oxytoca Moraxella catarrhalis Morganella morganii Neisseria (cid:1)eningitides 7 Proteus mirabilis Proteus vulgaris Providencia spp. Salmonella spp. Serratia spp. Shigella spp Clostridium perfingens Specii moderat sensibile Bacterii aerobe Gram-pozitiv Staphylococcus epidermidis meticilino- sensibil Specii inconstant sensibile Bacterii aerobe Gram-negativ Citrobacter freundii Enterobacter spp. Pseudomonas aeruginosa Serratia Morganella morganii Yersinia Klebsiella pneumoniae Bacterii cu rezistenţă naturală (ereditară) Bacterii aerobe Gram-pozitiv Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus meticilino- rezistent Staphylococcus epidermidis meticilino- rezistent Streptococcus pneumoniae rezistent la penicilină Bacterii anaerobe Gram-pozitiv Clostridium difficile Bacterii aerobe Gram-negativ Acinetobacter spp. Pseudomonas cepacia Xanthomonas maltophilia 5.2 Proprietăţi farmacocinetice 8 Cefoperazona este o cefalosporină pentru administrare parenterală. Cefoperazona nu se absoarbe după administrare orală. În toate studiile farmacocinetice s-a utilizat sarea de sodiu a cefoperazonei; dozajul şi concentraţiile medicamentului sunt exprimate în cefoperazona bază. Absorbţie Deoarece cefoperazona nu se absoarbe la nivel gastro-intestinal, se administrează parenteral. Distribuţie După administrarea intramusculară sau intravenoasă. cefoperazonă este distribuită în mare măsură în ţesuturi, fluide şi oase. Volumul aparent de distribuţie este de aproximativ 10-13 I la adulţi şi 0,5 I/kg la nou- născuţi. Realizează concentraţii mici în LCR după administrarea intramusculară sau intravenoasă a unei doze uzuale la pacienţii cu meningele neinflamat. După administrarea unei doze de 50 mg/kg la nou-născuţii in vârstă de 2-3 săptămâni, concentraţiile realizate în LCR la 1-4 ore de la administrare au fost de 2,8-9 ug/ml la nou- născuţii cu meningită, respectiv 1,1-7 ug/ml la cei iară meningită. Concentraţiile în bilă după administrarea intramusculară sau intravenoasă a unei doze uzuale sunt, în general, de 1000 de ori mai mari decât concentraţiile plasmatice. La pacienţii cu tub de dren în T şi funcţia hepatică relativ normală, concentraţia maximă atinsă în bilă este cuprinsă între 675 ug/ml şi 6.1 mg/ml. După administrarea rapidă intravenoasă a unei doze unice de 2 g, concentraţiile biliare sunt 66 ug/ml şi 6 mg/ml, la 0,5 ore, respectiv 3 ore de la administrare. Chiar dacă la pacienţii cu tulburări biliare sau hepatocelulare concentraţiile de cefoperazonă in bilă sunt mai mici, pot fi atinse concentraţii terapeutice. Cefoperazonă se leagă în proporţie de 93% de proteinele plasmatice la concentraţii de 25 ug/ml, în proporţie de 90% la 250 ug/ml şi 82% la 500 ug/ml. Cefoperazonă traversează bariera feto-placentară. Concentraţia maximă de cefoperazonă în sângele din cordonul ombilical se atinge, în general, la 1 oră după administrarea medicamentului la mamă. După o doză unică de 1 g sau 2 g, concentraţiile în lichidul amniotic sunt de 2,8- 4,8 ug/ml şi în sângele din cordonul ombilical sunt de 25 ug/ml. Este excretată în concentraţii mici în laptele matern, iar concentraţiile atinse în lapte sunt de 0,4-0.9 ug/ml la administrarea intravenoasă a unei singure doze de 1 g. Concentraţii plasmatice După administrarea unei singure doze intramuscular de 1 g sau 2 g cefoperazona la adulţii sănătoşi, concentraţia plasmática la 1-2 ore este de 65-74 µg/ml, respectiv de 97-111 µg/ml. Concentraţia plasmatica de cefoperazona realizată la 8 ore este de 7 µg/ml după o doză de 1 g intramuscular şi de 14 µg/ml după 2 g intramuscular. După administrarea în perfuzie intravenoasă timp de 15 minute a unei doze unice de 1 g, 2 g, 3 g sau 4 g cefoperazonă la adulţii sănătoşi, concentraţiile plasmatice realizate au fost de 153 µg/ml, 253 µg/ml, 340 µg/ml, respectiv de 506 µg/ml la sfârşitul perfuziei intravenoase şi de 0,5 µg/ml, 2 µg/ml şi de 6 µg/ral după 12 ore. După administrarea unei doze de 2 g în perfuzie intravenoasă timp de 30 minute la adulţi sănătoşi, concentraţia plasmatica realizată imediat a fost 232,8 µg/ml la sfârşitul perfuziei. 92,8 µg/ml după 1 oră, 18.7 µg/ml după 4 ore şi 1.2 µg/ml după 12 ore. Metabolizare Cefoperazona nu este metabolizată sistemic, dar este transformată în intestinul subţire sub acţiunea florei bacteriene. Eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatica prin eliminare (T1/2) la adulţii cu funcţie renală şi hepatică normală este cuprins între 1,6-2,6 ore. La pacienţii cu tulburări hepatice, T1/2este prelungit, iar excreţia urinară a medicamentului este crescută. într-un studiu efectuat ia pacienţi cu obstrucţie a căilor biliare sau ciroză, T1/2 este de 3,4-7,1 ore. T1/2, concentraţia plasmatica maximă şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) la pacienţii cu tulburări ale funcţiei renale nu sunt substanţial diferite faţă de cele observate la pacienţii cu funcţie renală normală. Cefoperazonă este excretată în urină prin filtrare glomerulară şi mai puţin prin secreţie tubulară. La pacienţii cu funcţie renală şi hepatică normală, concentraţia în urină poate fi mai mare de 2,2 mg/ml după 15 minute de la administrarea în perfuzie intravenoasă a unei doze unice de 2 g şi de aproximativ 1 mg/ml la administrarea intramusculară a unei doze unice de 2 g. Deoarece cefoperazonă este eliminată în principal prin mecanism non-renal, administrarea de probenecid are un efect slab asupra concentraţiei plasmatice sau asupra T1/2. Cefoperazona este eliminată prin hemodializă. Nu există informaţii asupra eficienţei dializei peritoneale în cazul cefoperazonei. 9 Grupuri speciale de pacienţi Pacienţi cu insuficienţă hepatică şi/sau renală La pacienţii cu insuficienţă hepatică, timpul de înjumătăţire plasmatică este prelungit şi este crescută excreţia urinară. La pacienţii cu insuficienţă hepatică şi renală cefoperazona se poate acumula în ser. 5.3 Date preclinice de siguranţă Nu există date relevante care nu au fost descrise în alte secţiuni. Nu au fost efectuate studii pe termen lung pentru a evalua potenţialul carcinogenetic.Totuşi, studiile genetice toxicologice in vivo şi in vitro au demonstrat că cefoperazona nu are potenţial mutagen la nivel cromozomial sau subcromozomial. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nu conține excipienți. 6.2 Incompatibilităţi Soluțiile de CEFOZON și cele de aminoglicozide nu trebuie amestecate direct, deoarece există o incompatibilitate fizică între ele. Dacă este luat în considerare tratamentul cu CEFOZON combinat cu o aminoglicozidă (vezi punctul 4.1 Indicaţii terapeutice), acesta poate fi administrat prin perfuzie intravenoasă intermitentă, cu condiția să se utilizeze tuburi intravenoase secundare separate și, între doze, tubul primar intravenos să fie irigat în mod adecvat cu o soluție compatibilă. De asemenea, este recomandat ca CEFOZON să fie administrat înainte de aminoglicozidă. Se recomandă testarea in vitro a eficacității acestei combinații de medicamente. Cefoperazonă este compatibilă cu următorii solvenţi: - apă pentru preparate injectabile; - soluţie de NaCI 0,9%; - soluţie de glucoza 5% sau 10%; - lidocaină 1% (doar pentru soluţiile care se administrează imediat după preparare). 6.3 Perioada de valabilitate După ambalarea pentru comercializare - 2 ani După reconstituire - este recomandată utilizarea imediată a soluţiei reconstituite. Soluţia reconstituită cu apă pentru preparate injectabile este stabilă 24 ore după păstrare la frigider (2º-8ºC). 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare La temperaturi sub 25°C, în ambalajul original. 10 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu un flacon din sticlă incoloră tip II, prevăzut cu dop din cauciuc butilic, sigilat cu o capsă din aluminiu, conţinând 2 g pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Prepararea soluţiei în vederea administrării intramusculare Pentru obţinerea unei diluţii iniţiale, de 250 mg/ml, în flacon trebuie adăugat câte 2,8 ml apă pentru preparate injectabile la fiecare gram pulbere, apoi se agită energic până la dizolvare. Ulterior, se adaugă 1 ml soluţie clorhidrat de lidocaină 2 % şi se agită energic. Pentru obţinerea unei diluţii iniţiale, de 333 mg/ml, în flacon trebuie adăugat câte 2 ml apă pentru preparate injectabile la fiecare gram pulbere, apoi se agită energic până la dizolvare. Ulterior se adaugă 0,6 ml soluţie clorhidrat de lidocaină 2% şi se agită energic. Prepararea soluţiei în vederea administrării intravenoase Cefozon se administrează în perfuzie lentă (15 – 30 minute) în venă. Pentru obţinerea unei diluţii iniţiale, trebuie adăugat în flacon minimum 2,8 ml (preferabil 5 ml) apă pentru preparate injectabile la fiecare gram pulbere. Pentru administrarea în perfuzie intermitentă, soluţia rezultată trebuie diluată în continuare într-un dizolvant adecvat şi administrată în decurs de 15–30 minute. În vederea administrării în perfuzie intravenoasă continuă, soluţia obţinută trebuie diluată în continuare până la o concentraţie finală de 2-25 mg/ml. Din punct de vedere microbiologic, soluţia reconstituită trebuie administrată imediat după preparare. Soluţia reconstituită cu apă pentru preparate injectabile se poate păstra timp de 24 ore la temperaturi sub 25ºC şi 5 zile la frigider (2º-8ºC). Dacă soluţia nu se administrează imediat, responsabilitatea revine personalului medical care manipulează şi administrează medicamentul. Soluţia rămasă neutilizată se aruncă. Cefoperazona este compatibilă cu următorii solvenţi: - - - - apă pentru preparate injectabile; soluţie de NaCl 0,9%; soluţie de glucoză 5% sau 10%; lidocaină 1% (doar pentru soluţiile care se administrează imediat după preparare). 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ E.I.P.I.CO MED S.R.L. B-dul Unirii nr. 6, Bl. 8C sc.1, ap 9 Sector 4, Bucureşti, România 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 12680/2019/01 9. DATA REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizației - Noiembrie 2019 11 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Noiembrie 2019 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro . 12