AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 2125/2009/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI MIG-400, comprimate filmate 400 mg 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine ibuprofen 400 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat. Comprimate filmate oblongi, de culoare albă până la aproape albă, cu linie de rupere pe ambele feţe şi marcate cu „E” pe ambele părţi ale liniei de rupere, în partea superioară. Comprimatul poate fi divizat în doze egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul simptomatic al - - durerii uşoare până la moderate febrei 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza este indicată în detaliu în tabelul de mai jos. La copii şi adolescenţi, doza de MIG-400 este stabilită în funcţie de greutatea corporală sau vârstă, de obicei fiind de 7 până la 10 mg/kg pentru fiecare priză, până la o doză maximă de 30 mg/kg ca doză totală zilnică. Intervalul de dozare depinde de severitatea simptomelor şi de doza maximă zilnică. Nu trebuie să fie mai mic de 6 ore. Numai pentru utilizare de scurtă durată. În cazul în care simptomele persistă pentru mai mult de - - - 3 zile la copii și adolescenți sau 3 zile în tratamentul febrei sau 4 zile în tratamentul durerii la adulți trebuie consultat un medic. Greutatea corporală (Vârstă) Doza unică Doza maximă zilnică (24 ore) 1 20 kg - 29 kg (Copii cu vârsta între 6 şi 9 ani) 30 kg - 39 kg (Copii cu vârsta între 10 şi 11 ani) ≥ 40 kg (Adolescenţi cu vârsta de la 12 ani şi adulţi) ½ comprimat filmat (echivalent cu 200 mg ibuprofen) ½ comprimat filmat (echivalent cu 200 mg ibuprofen) ½ - 1 comprimat filmat (echivalent cu 200 mg – 400 mg ibuprofen) 1½ comprimat filmat (echivalent cu 600 mg ibuprofen) 2 comprimate filmate (echivalent cu 800 mg ibuprofen) 3 comprimate filmate (echivalent cu 1 200 mg ibuprofen) Reacţiile adverse pot fi reduse la minim utilizând cea mai mică doză eficace, pentru cea mai scurtă durată necesară pentru controlul simptomatologiei (vezi pct. 4.4). Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Nu este necesară ajustarea specială a dozei. Datorită profilului posibilelor reacţii adverse (vezi pct. 4.4), pacienţii vârstnici trebuie monitorizaţi cu deosebită atenţie. Insuficienţă renală La pacienţii cu afectare uşoară până la moderată a funcţiei renale nu este necesară reducerea dozei (pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă, vezi pct. 4.3). Insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2) La pacienţii cu afectare uşoară până la moderată a funcţiei hepatice nu este necesară reducerea dozei (pentru pacienţii cu disfuncţie hepatică severă, vezi pct. 4.3). Copii şi adolescenţi Pentru utilizarea la copii şi adolescenţi, vezi, de asemenea, pct. 4.3. Dacă la copii şi adolescenţi acest medicament se administrează mai mult de 3 zile sau dacă simptomele se agravează, trebuie consultat medicul. Mod de administrare Comprimatele filmate de MIG-400 sunt înghiţite întregi, cu o cantitate suficientă de lichid, în timpul mesei sau după masă. La pacienţii cu afecţiuni gastrice, se recomandă ca MIG-400 să se administreze în timpul meselor. 4.3 Contraindicaţii - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1; - Antecedente de bronhospasm, astm bronşic, rinită, urticarie sau angioedem asociate cu administrarea de acid acetilsalicilic sau cu alte antiinflamatoare nesteroidiene (AINS); - Tulburări hematopoetice de etiologie neprecizată; - Ulcer gastro-duodenal/hemoragie activă sau antecedente de ulcer gastro-duodenal/hemoragie recurentă (două sau mai multe episoade distincte de ulceraţii sau hemoragii dovedite); - Antecedente de hemoragie sau perforaţie gastro-intestinală legate de tratamentul anterior cu AINS; - Hemoragie cerebrovasculară sau altă hemoragie activă; - - - Deshidratare severă (de exemplu, cauzată de vărsături, diaree sau aport insuficient de lichide); - Ultimul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.6); Insuficienţă hepatică severă sau insuficienţă renală severă; Insuficienţă cardiacă severă (Clasa IV clasificarea NYHA); - Copii sub 20 kg (6 ani), deoarece această concentraţie nu este adecvată, datorită conţinutului în substanţă activă. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 2 Reacţiile adverse pot fi reduse la minim utilizând cea mai mică doză eficace, pentru cea mai scurtă durată necesară pentru controlul simptomatologiei (vezi pct. 4.2 şi riscurile gastro-intestinale şi cardiovasculare prezentate mai jos). Siguranţa gastro-intestinală Trebuie evitată utilizarea în asociere, de MIG-400 cu alte AINS, inclusiv cu inhibitori selectivi de ciclooxigenază-2. Vârstnici Vârstnicii prezintă o frecvenţă crescută a reacţiilor adverse la AINS, în special a hemoragiilor şi perforaţiilor gastro-intestinale, care pot fi letale (vezi pct. 4.2). Hemoragii, ulceraţii şi perforaţii gastro-intestinale: Pentru toate AINS şi în orice moment al tratamentului, au fost raportate hemoragii, ulceraţii şi perforaţii gastro-intestinale care pot fi letale, cu sau fără simptome de alarmare sau antecedente de evenimente gastro-intestinale grave. Riscul de hemoragii, ulceraţii şi perforaţii gastro-intestinale este superior odată cu creşterea dozelor de AINS, şi la pacienţii cu antecedente de ulcer, în special dacă a fost complicat cu hemoragie sau perforaţie (vezi pct. 4.3) şi la vârstnici. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie început cu doza minimă disponibilă. Tratamentul în asociere cu protectoare gastrice (de exemplu, misoprostol sau inhibitori ai pompei de protoni) trebuie avut în vedere la aceşti pacienţi, precum şi la pacienţii care necesită tratament în asociere cu doze mici de acid acetilsalicilic sau cu alte medicamente care pot creşte riscul de afecţiuni gastro-intestinale (vezi mai jos şi pct. 4.5). Pacienţii cu antecedente de toxicitate gastro-intestinală, în special vârstnicii, trebuie să raporteze orice simptome neobişnuite abdominale (mai ales hemoragii gastro-intestinale), în special în stadiile iniţiale ale tratamentului. Sunt necesare precauţii în cazul pacienţilor care primesc tratament în asociere cu medicamente care pot creşte riscul de ulceraţii sau hemoragii, cum sunt glucocorticoizii orali, anticoagulantele de tipul warfarinei, inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei sau medicamentele antiplachetare, cum este acidul acetilsalicilic (vezi pct. 4.5). Când apar hemoragii sau ulceraţii gastro-intestinale la pacienţii aflaţi în tratament cu MIG-400, tratamentul trebuie întrerupt. AINS trebuie administrate cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de boli gastro-intestinale (colită ulcerativă, boală Crohn), deoarece pot determina exacerbarea acestor afecţiuni (vezi pct. 4.8). Efecte cardiovasculare şi cerebrovasculare La pacienţii cu antecedente de hipertensiune arterială şi/sau insuficienţă cardiacă congestivă este necesară precauţie (discuţii cu medicul sau cu farmacistul) înainte de începerea tratamentului, deoarece raportările au arătat că tratamentul cu AINS se asociază cu retenţie lichidiană, hipertensiune arterială şi edem. Studiile clinice sugerează că utilizarea ibuprofenului, în special în doze mari (2400 mg pe zi) poate fi asociată cu o uşoară creştere a riscului de apariţie a unor evenimente trombotice arteriale (de exemplu, infarct miocardic sau accident vascular cerebral). În general, studiile epidemiologice nu sugerează că administrarea de doze mici de ibuprofen (de exemplu ≤ 1200 mg pe zi) este asociată cu un risc crescut de evenimente trombotice arteriale. La pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, insuficienţă cardiacă congestivă (clasele II-III clasificarea NYHA), boală cardiacă ischemică stabilizată terapeutic, boală arterială periferică şi/sau boală vasculară cerebrală, tratamentul cu ibuprofen trebuie instituit numai după o atentă analiză şi trebuie evitată utilizarea de doze mari (2400 mg pe zi). 3 De asemenea, înainte de iniţierea tratamentului de lungă durată la pacienţii cu factori de risc pentru evenimente cardiovasculare (de exemplu, hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumători), trebuie efectuată o analiză atentă, în special dacă sunt necesare doze mari de ibuprofen (2400 mg pe zi). Reacţii cutanate severe Reacţii cutanate grave, unele dintre ele letale, incluzând dermatită exfoliativă, sindrom Stevens- Johnson şi necroliză epidermică toxică, au fost raportate foarte rar în asociere cu utilizarea AINS (vezi pct. 4.8). Pacienţii par a fi expuşi celui mai mare risc de astfel de reacţii la scurt timp după iniţierea tratamentului, debutul reacţiei survenind, în majoritatea cazurilor, în prima lună de tratament. Au fost raportate cazuri de pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA) în asociere cu medicamentele care conţin ibuprofen. Tratamentul cu MIG-400 trebuie întrerupt imediat în cazul apariţiei unei erupţii cutanate, a leziunii mucoaselor sau a oricărui semn de hipersensibilitate. În cazuri excepţionale, varicela poate fi cauza unor complicaţii infecţioase cutanate şi ale ţesuturilor moi grave.(vezi pct. 4.8). Pînă în prezent, nu trebuie ignorat rolul contributiv al AINS în agravarea acestor infecţii. De aceea, se recomandă evitarea utilizării MIG-400 la pacienţii cu varicelă. Mascarea simptomelor infecțiilor preexistente MIG-400 poate masca simptomele unei infecții, ceea ce poate duce la intârzierea inițierii unui tratament corespunzător și, prin urmare, la agravarea efectelor infecției. Acest lucru a fost observat în cazul pneumoniei comunitare dobândite de etiologie bacteriană și al complicațiilor bacteriene ale varicelei. Când MIG-400 se administrează pentru febră sau pentru ameliorarea durerii asociate unei infecții, se recomandă monitorizarea infecției. În cazul administrării în afara cadrului spitalicesc, pacientul trebuie să solicite consult medical dacă simptomele persistă sau se agravează. Efecte respiratorii Este necesară precauţie dacă MIG-400 este administrat la pacienți care suferă de sau cu antecedente de astm bronșic, deoarece s-a raportat că AINS precipită bronhospasmul la astfel de pacienți. Alte precauţii MIG-400 trebuie utilizat numai după o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc: - - În tulburări congenitale ale metabolismului porfirinei (de exemplu porfirie acută intermitentă) În lupus eritematos sistemic, precum şi înboala mixtă a țesutului conjunctiv - risc crescut de meningită aseptică (vezi pct. 4.8). În mod special, este necesară o monitorizare atentă de către medic: - În tulburări gastro-intestinale sau antecedente de boli intestinale inflamatorii cronice (colită ulcerativă, boală Crohn); În hipertensiune arterială sau insuficienţă cardiacă; În insuficienţa renală (deoarece deteriorarea acută a funcției renale poate apărea la pacienții cu - - boală renală preexistentă); - - - - La pacienţi care suferă de febra fânului, polipi nazali, inflamaţie cronică a mucoasei nazale sau boli respiratorii obstructive cronice, deoarece aceştia au un risc crescut de apariţie a reacţiilor alergice. Acestea se pot manifesta sub forma crizelor de astm bronşic (aşa-numitul astm indus de AINS), a angioedemului sau urticariei; În deshidratare; În insuficienţa hepatică; Imediat după intervenţii chirurgicale majore; - La pacienţii care au reacţii alergice la alte substanţe, deoarece aceştia au un risc crescut de apariţie a reacţiilor de hipersensibilitate şi în cazul utilizării MIG-400. Reacţiile acute severe de hipersensibilitate (de exemplu, şoc anafilactic) au fost observate foarte rar. Tratamentul trebuie întrerupt la primele semne ale unei reacţii de hipersensibilitate după administrarea de MIG-400. Trebuie iniţiate măsurile medicale necesare, în funcţie de simptome, de către personal medical specializat. 4 Ibuprofen poate inhiba temporar funcţia plachetară a sângelui (agregarea trombocitară). De aceea, pacienţii cu tulburări de coagulare trebuie monitorizaţi cu atenţie. În cazul administrării îndelungate a MIG-400 este necesară verificarea periodică a parametrilor hepatici, a funcţiei renale şi a hemoleucogramei. Utilizarea îndelungată a oricărui analgezic pentru tratarea cefaleei poate provoca agravarea acesteia. În cazul în care această situaţie se manifestă sau este suspectată în cazul dumneavoastră, trebuie să vă adresaţi medicului pentru recomandări şi tratamentul trebuie întrerupt. Diagnosticul de cefalee cauzată de utilizarea abuzivă a medicamentelor (MOH) trebuie suspectat la pacienţii care prezintă cefalee frecvent sau zilnic chiar dacă (sau din cauză că) sunt utilizate periodic medicamente pentru tratamentul acesteia. În general, utilizarea de rutină a analgezicelor, în special asocierea de diferite analgezice, poate determina leziuni renale de durată, cu riscul de insuficienţă renală (nefropatie determinată de analgezice). Consumul concomitent de alcool cu AINS poate accentua reacţiile adverse ale substanţei active, în special cele gastro-intestinale sau ale sistemului nervos central. Vezi pct. 4.6 referitor la afectarea fertilităţii feminine. Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic “nu conţine sodiu”. Copii și adolescenți Există un risc de insuficiență renală în cazul deshidratării la copii şi adolescenţi. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Ibuprofen (ca şi alte AINS) trebuie administrat cu prudenţă la asocierea cu următoarele medicamente: Alte AINS, inclusiv salicilaţi Utilizarea în asociere a mai multor AINS poate creşte riscul de ulcere şi hemoragii gastro-intestinale, din cauza efectului sinergic. De aceea, trebuie evitată utilizarea concomitentă de ibuprofen cu alte AINS (vezi pct. 4.4). Acid acetilsalicilic În general, administrarea concomitentă de ibuprofen şi acid acetilsalicilic nu este recomandată din cauza potenţialului crescut de apariţie a reacţiilor adverse. Datele experimentale sugerează că ibuprofen poate inhiba competitiv efectul dozelor mici de acid acetilsalicilic asupra agregării plachetare atunci când sunt administrate concomitent. Deşi există incertitudini în ceea ce priveşte extrapolarea acestor date la situaţia clinică, nu poate fi exclusă posibilitatea ca tratamentul regulat,pe termen lung cu ibuprofen să reducă efectul cardioprotector al acidului acetilsalicilic administrat în doze mici. Se consideră că utilizarea ocazională de ibuprofen nu poate avea vreun efect relevant clinic (vezi pct. 5.1). Digoxină, fenitoină, litiu Utilizarea concomitentă de MIG-400 şi digoxină, fenitoină sau preparate cu litiu poate creşte concentraţia plasmatică a acestor substanţe active. În cazul utilizării corecte (durata maximă de utilizare, vezi pct. 4.2) nu este obligatorie verificarea concentraţiilor plasmatice de litiu, digoxină şi fenitoină. Diuretice, inhibitori ai ECA, beta blocante şi antagonişti ai angiotensinei-II 5 Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) pot reduce efectul diureticelor şi al altor medicamente antihipertensive. La unii pacienţi cu funcţie renală afectată în stadiu avansat (de exemplu, pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici cu funcţie renală afectată), tratamentul cu un inhibitor al ECA, un beta blocant sau un antagonist de angiotensină-II în asociere cu un medicament care inhibă ciclooxigenaza poate determina o deteriorare suplimentară a funcţiei renale, inclusiv cu posibilitatea de apariţie a insuficienţei renale acute, care este, de obicei, reversibilă. De aceea, asocierile trebuie administrate cu prudenţă, în special la pacienţii vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie avută în vedere o monitorizare a funcţiei renale după iniţierea unui tratament în asociere şi periodic după aceea. Tratamentul concomitent de MIG-400 şi diuretice care economisesc potasiu poate determina hiperkaliemie. Corticosteroizi Risc crescut de ulceraţie şi hemoragie gastro-intestinală (vezi pct. 4.4). Antiagregante plachetare şi inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) Risc crescut de hemoragii gastro-intestinale (vezi pct. 4.4). Metotrexat Administrarea MIG-400 în interval de 24 ore înainte sau după administrarea de metotrexat poate determina creşterea concentraţiilor sanguine de metotrexat şi accentuarea efectului toxic al acestuia. Ciclosporină Riscul afectării renale al ciclosporinei este crescut prin administrarea în asociere a anumitor AINS. Acest efect nu poate fi exclus nici în cazul asocierii de ciclosporină şi ibuprofen. Anticoagulante AINS pot creşte efectul anticoagulantelor, cum este warfarina (vezi pct. 4.4). Derivaţi de sulfoniluree Studii clinice au evidenţiat existenţa unor interacţiuni între AINS şi antidiabetice (derivaţi de sulfoniluree). Ca măsură de precauție, în cazul administrării în asociere a MIG-400 şi derivaţi de sulfoniluree, se recomandă verificarea valorilor glicemiei. Tacrolimus Riscul de nefrotoxicitate este crescut în cazul administrării în asociere a celor două medicamente. Zidovudina Există dovezi ale unui risc crescut de hemartroză şi hematoame la pacienţii hemofilici HIV pozitivi care iau concomitent zidovudină şi ibuprofen. Probenecid şi sulfinpirazona Medicamentele care conţin probenecid sau sulfinpirazonă pot întârzia excreţia de ibuprofen. Antibiotice chinolone Datele obţinute din studiile la animale indică faptul că AINS pot creşte riscul de convulsii asociat cu antibioticele chinolone. Pacienţii care utilizează AINS şi chinolone pot prezenta un risc crescut de a dezvolta convulsii. Inhibitori CYP2C9 Utilizarea concomitentă de ibuprofen cu inhibitori ai CYP2C9 poate creşte expunerea la ibuprofen (substrat pentru CYP2C9). Într-un studiu cu voriconazol şi fluconazol (inhibitori ai CYP2C9), s-a demonstrat o creştere a expunerii la S(+) ibuprofen- cu aproximativ 80 – 100%. Trebuie luată în considerare o reducere a dozei de ibuprofen când se administrează concomitent inhibitori puternici ai CYP2C9, în special când se administrează doze mari de ibuprofen cu voriconazol sau fluconazol. Deferasirox 6 Utilizarea concomitentă cu AINS poate creşte riscul de toxicitate gastro-intestinală. Monitorizarea clinică atentă este necesară atunci când deferasirox este combinat cu AINS. Mifepristonă Dacă AINS sunt utilizate în decurs de 8-12 zile după administrarea de mifepristonă, pot reduce efectul mifepristonă. Pemetrexed Utilizarea concomitentă cu AINS poate să scadă eliminarea pemetrexed, de aceea trebuie avută grijă la administrarea dozelor mari de AINS. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei 45 – 79 ml/minut), administrarea concomitentă de pemetrexed cu AINS cu timp de înjumătăţire scurt, cum este ibuprofen, trebuie evitată pentru 2 zile înainte şi 2 zile după utilizarea pemetrexed. Ginkgo biloba Ginkgo biloba poate potenţa riscul de sângerare cu AINS. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Inhibarea sintezei de prostaglandine poate avea o influenţă negativă asupra sarcinii şi/sau a dezvoltării embrionare/fetale. Datele din studiile epidemiologice sugerează creşterea riscului de avort spontan, de malformaţii cardiace şi de gastroschizis după utilizarea inhibitorilor sintezei de prostaglandine în prima parte a sarcinii. Riscul absolut de malformaţii cardiace a crescut de la mai puţin de 1% la aproximativ 1,5%. Se consideră că riscul creşte cu doza şi cu durata tratamentului. La animale, s-a demonstrat că administrarea unui inhibitor al sintezei de prostaglandine determină o creştere a numărului de sarcini pierdute pre- şi postimplant şi a numărului de cazuri letale embrio- fetale. În plus, la animalele la care s-a administrat un inhibitor al sintezei de prostaglandine în timpul perioadei de organogeneză a fost raportată o incidenţă crescută a diverselor malformaţii, inclusiv cardiovasculare. Începând cu săptămâna de sarcină 20, utilizarea ibuprofen poate provoca oligohidramnios ca rezultat al disfuncției renale fetale. Acesta poate surveni la scurt timp după inițierea tratamentului, fiind de obicei reversibil după întreruperea administrării. În plus, au fost raportate cazuri de constricţie a ductului arterial în urma tratamentului în timpul celui de-al doilea trimestru, majoritatea rezolvate la încetarea tratamentului. De aceea, ibuprofen nu trebuie administrat în primul şi al doilea trimestru de sarcină decât dacă este absolut necesar. În cazul în care ibuprofen este utilizat de o femeie care intenţionează să rămână gravidă sau în timpul primului şi al celui de al doilea trimestru de sarcină, doza trebuie să fie cât mai mică, la fel şi durata tratamentului. Trebuie să se ia în considerare monitorizarea prenatală cu privire la oligohidramnios şi constricţia de duct arterial după expunerea la ibuprofen timp de mai multe zile începând cu săptămâna gestațională 20. Administrarea ibuprofen trebuie întreruptă dacă se descoperă oligohidramnios sau constricţie de duct arterial. În al treilea trimestru de sarcină, toţi inhibitorii sintezei de prostaglandine - Pot expune fătul la: • Toxicitate cardiopulmonară (cu constricţie/închidere prematură a ductului arterial şi hipertensiune pulmonară); • Disfuncţie renală (vezi mai sus); - Mama şi nou-născutul, la sfârşitul sarcinii, la: • O posibilă prelungire a timpului de sângerare, un efect antiagregant putând surveni chiar la doze foarte mici; • Inhibarea contracţiilor uterine, cu întârzierea sau prelungirea travaliului. În consecinţă, ibuprofen este contraindicat în al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 5.3). 7 Alăptarea Substanţa activă ibuprofen şi metaboliţii săi trec în laptele matern în concentraţii mici. Deoarece până în prezent nu au fost observate efecte negative asupra copilului, nu este necesară întreruperea obligatorie a alăptării în cazul tratamentului de scurtă durată cu doza recomandată. Fertilitatea Există unele dovezi care indică faptul că inhibarea ciclooxigenazei/sintezei prostaglandinelor pot determina reducerea fertilităţii la femei prin afectarea ovulaţiei. Acest efect este reversibil la întreruperea tratamentului. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Deoarece în cazul utilizării MIG-400 în doze mari pot să apară reacţii adverse la nivelul sistemului nervos central, cum sunt oboseala şi ameţelile, poate fi afectată, uneori, capacitatea de a conduce sau de a folosi utilaje. Aceasta este potenţată în cazul asocierii cu alcool. 4.8 Reacţii adverse Frecvenţele sunt definite ca: Foarte frecvente: ≥ 1/10 Frecvente: ≥ 1/100 şi < 1/10 Mai puţin frecvente: ≥ 1/1 000 şi < 1/100 Rare: ≥ 1/10 000 şi <1/1 000 Foarte rare: <1/10 000 Cu frecvenţă necunoscută: care nu poate fi estimată din datele disponibile Lista cu următoarele reacţii adverse include toate reacţiile adverse observate în cursul tratamentului cu ibuprofen, precum şi cele înregistrate în cursul tratamentului cu doze mari şi pe termen lung la pacienţii cu afecţiuni reumatice. Frecvenţele menţionate, mai puţin frecvenţele foarte rare, se referă la tratamentul de scurtă durată cu doze zilnice de până la 1200 mg ibuprofen (3 comprimate filmate MIG-400) în cazul formelor farmaceutice pentru administrarea pe cale orală şi de maximum 1800 mg pentru supozitoare. În ceea ce priveşte următoarele reacţii adverse, trebuie menţionat faptul că sunt în principal dependente de doză şi prezintă variabilitate interindividuală. Evenimentele adverse cel mai frecvent observate sunt de natură gastro-intestinală. În special la vârstnici, pot să apară ulcere gastro-duodenale, perforaţii sau hemoragii gastro-intestinale, uneori letale (vezi pct. 4.4). În urma administrării au fost raportate greaţă, vărsături, diaree, flatulenţă, constipaţie, dispepsie, dureri abdominale, melenă, hematemeză, stomatită ulcerativă, exacerbări ale colitei ulcerative şi ale bolii Crohn (vezi pct. 4.4). Mai puţin frecventă a fost observată gastrita. În special, riscul de apariţie a hemoragiilor gastro-intestinale este dependent de dozele utilizate şi de durata administrării. Reacţiile adverse raportate în asociere cu tratamentul cu AINS au fost edemul, hipertensiunea arterială şi insuficienţa cardiacă. Studiile clinice sugerează că utilizarea ibuprofenului, în special în doze mari (2400 mg pe zi) poate fi asociată cu o uşoară creştere a riscului de apariţie a unor evenimente trombotice arteriale (de exemplu, infarct miocardic sau accident vascular cerebral) (vezi pct. 4.4). Infecţii şi infestări Foarte rar, au fost descrise cazuri de exacerbare a inflamaţiei din cursul infecţiilor (de exemplu, apariţia fasciitei necrozante), care au coincis cu utilizarea sistemică a medicamentelor antiinflamatoare 8 nesteroidiene. Acest efect este posibil asociat cu mecanismul de acţiune al antiinflamatoarelor nesteroidiene. Dacă în cursul tratamentului cu MIG-400 apar sau se agravează semnele unei infecţii, se recomandă ca pacientul să se prezinte imediat la medic. Trebuie evaluată indicaţia de tratament antiinfecţios/antibiotic. Foarte rar, în cursul tratamentului cu ibuprofen a fost observată apariţia semnelor de meningită aseptică, cu redoarea cefei, cefalee, greaţă, vărsături, febră sau tulburări ale stării de conştienţă. Pacienţii cu boli autoimune (LES, colagenoze mixte) par predispuşi la aceste simptome. Tulburări hematologice şi limfatice Foarte rare: tulburări ale hematopoezei (anemie, leucopenie, trombocitopenie, pancitopenie, agranulocitoză). Primele semne pot fi reprezentate de : febră, dureri în gât, ulceraţii superficiale la nivelul cavităţii bucale, simptome asemănătoare gripei, epuizare severă, epistaxis şi hemoragii cutanate. În aceste cazuri, pacientul trebuie sfătuit să întrerupă administrarea de MIG-400, să evite automedicaţia cu analgezice sau antipiretice şi să consulte un medic. În tratamentul pe termen lung, este necesară verificarea periodică a hemoleucogramei. Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente: reacţii de hipersensibilitate, cu eritem cutanat tranzitoriu şi prurit, precum şi crize de astm bronşic (posibil însoţite de prăbuşirea tensiunii arteriale). Pacientul trebuie instruit ca, în astfel de cazuri, să anunţe imediat un medic şi să întrerupă tratamentul cu MIG-400. Foarte rare: reacţii generale severe de hipersensibilitate. Simptomele pot include: edem facial, edem lingual, edem laringian cu constricţia căilor aeriene, dispnee, tahicardie, scădere marcată a tensiunii arteriale până la şoc care poate pune viaţa în pericol. În cazul apariţiei unuia dintre aceste simptome, posibil chiar de la prima administrare, este necesară asistenţă medicală de urgenţă. Tulburări psihice Foarte rare: reacţii psihotice, depresie Tulburări ale sistemului nervos Mai puţin frecvente: tulburări ale sistemului nervos central, cum sunt cefalee, ameţeli, insomnie, agitaţie, iritabilitate sau astenie Tulburări oculare Mai puţin frecvente: tulburări de vedere. În acest caz, pacientul trebuie instruit să informeze imediat medicul şi să întrerupă administrarea de ibuprofen. Tulburări acustice şi vestibulare Rare: tinitus, deficienţe de auz Tulburări cardiace Foarte rare: palpitaţii, insuficienţă cardiacă, infarct miocardic Tulburări vasculare Foarte rare: hipertensiune arterială, vasculită Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale 9 Foarte rare: astm, bronhospam, dispnee Tulburări gastro-intestinale Frecvente: tulburări gastro-intestinale, cum sunt pirozis, dureri abdominale, greaţă, vărsături, flatulenţă, diaree, constipaţie şi mici hemoragii gastro-intestinale care, în cazuri excepţionale, pot determina anemie Mai puţin frecvente: ulcere gastro-intestinale, potenţial complicate cu hemoragii şi perforaţii, stomatită ulcerativă, agravarea colitei şi a bolii Crohn (vezi pct. 4.4), gastrită Foarte rare: esofagită, pancreatită, apariţia de stricturi intestinale, asemănătoare unor diafragme Pacienţii trebuie avertizaţi să întrerupă administrarea medicamentului şi să se prezinte imediat la medic în cazul apariţiei unor dureri severe în etajul abdominal superior, a hematocheziei, a melenei sau a hematemezei. Tulburări hepatobiliare Foarte rare: disfuncţie hepatică, leziuni hepatice, în special în tratamentul de lungă durată, insuficienţă hepatică, hepatită acută Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente: diverse erupţii cutanate tranzitorii Foarte rare: reacţii buloase, inclusiv sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică (sindromul Lyell), căderea părului (alopecie). Cu frecvenţă necunoscută: reacţie la medicament care determină eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS), pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA), reacţii de fotosensibilitate În cazuri excepţionale, pot apărea infecţii cutanate severe şi complicaţii ale ţesuturilor moi în timpul infecţiei cu varicelă (vezi şi „Infecţii şi infestări”). Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte rare: excreţie urinară redusă şi apariţia de edeme, în special la pacienţii cu hipertensiune arterială sau insuficienţă renală, sindrom nefrotic, nefrită interstiţială, care pot fi însoţite de insuficienţă renală acută. De asemenea, pot apărea leziuni ale parenchimului renal (necroză papilară) şi creşterea concentraţiilor sanguine de acid uric. De aceea, este necesară monitorizarea periodică a funcţiei renale. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptomele supradozajului Simptomele pot fi: greaţă, dureri de stomac, vărsături (posibil şi cu sânge), cefalee, tinitus, stare de confuzie, nistagmus, slăbiciune, amețeală somnolenţă, moleşeală, pierderea conştienţei şi convulsii (în special la copii, incluzînd şi convulsii mioclonice). În plus, pot apărea hemoragii gastrointestinale, precum şi tulburări hepatice şi renale. În intoxicaţia gravă poate apărea acidoza metabolică. Mai pot apărea hipotermie, hipotensiune arterială, deprimare respiratorie şi cianoză. 10 Tratament Nu există un antidot specific. Pentru tratamentul intoxicaţiei se ţine seama de cantitatea ingerată, gradul intoxicaţiei şi simptomele clinice folosind măsurile standard de terapie intensivă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Preparate antiinflamatoare şi antireumatice nesteroidiene. Derivaţi de acid propionic Codul ATC: M01AE01 Mecanism de acţiune: Ibuprofen este un medicament antiinflamator nesteroidian care, în modelele convenţionale de inflamaţie din experimentele la animale, s-a dovedit eficace prin inhibarea sintezei de prostaglandine. La om, ibuprofen reduce durerea asociată inflamaţiei, edemul şi febra. În plus, ibuprofen inhibă reversibil agregarea plachetară indusă de ADP şi colagen. Eficacitate şi siguranţă clinică: Datele experimentale sugerează că în cazul administrării concomitente, ibuprofenul poate inhiba competitiv efectul dozelor mici de acid acetilsalicilic asupra agregării plachetare. Unele studii farmacodinamice arată că administrarea unei doze unice de ibuprofen 400 mg cu 8 ore înainte sau cu 30 minute după administrarea unei doze de acid acetilsalicilic (81 mg) sub forma farmaceutică cu eliberare imediată, a determinat un efect scăzut al acidului acetilsalicilic asupra formării de tromboxan sau agregării plachetare. Deşi există incertitudini în ceea ce priveşte extrapolarea acestor date la situaţia clinică, nu poate fi exclusă posibilitatea ca tratamentul regulat, prelungit cu ibuprofen să reducă efectul cardioprotector al acidului acetilsalicilic administrat în doze mici. Se consideră că utilizarea ocazională de ibuprofen nu poate avea vreun efect relevant clinic (vezi pct. 4.5). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie La administrarea pe cale orală, ibuprofen este deja parţial absorbit în stomac şi apoi absorbit complet în intestinul subţire. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă după 1-2 ore, după administrarea pe cale orală a unei forme farmaceutice cu eliberare normală. Distribuţie Procentul de legare de proteinele plasmatice este de aproximativ 99%. Metabolizare Ibuprofen este metabolizat în ficat (hidroxilare, carboxilare). Eliminare Metaboliţii farmacologic inactivi sunt eliminaţi complet, în principal pe cale renală (90%), dar şi biliară. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la persoanele sănătoase şi la pacienţii cu boli hepatice şi renale este de 1,8 – 3,5 ore. Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, relativ la (S)-ibuprofen nelegat crescut, au fost raportate valori ASC mai mari pentru (S)-ibuprofen precum şi raport ASC (S/R) enantiomeric crescut, comparativ cu voluntarii sănătoşi din grupul de control. La pacienţii cu boală renală în stadiul terminal care efectuează şedinţe de dializă, valoarea medie a fracţiunii libere de ibuprofen a fost de aproximativ 3%, comparativ cu aproximativ 1% la voluntarii 11 sănătoşi. Afectarea severă a funcţiei renale determină acumularea de metaboliţi de ibuprofen. Semnificaţia acestui efect este necunoscută. Metaboliţii pot fi eliminaţi prin hemodializă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4). Insuficienţă hepatică La pacienţii cu ciroză care au insuficienţă hepatică moderată (scor Child Pugh 6 - 10) şi care au utilizat ibuprofen racemic, a fost observată o prelungire de 2 ori mai mare, în medie, a timpului de înjumătăţire plasmatică iar raportul ASC (S/R) enantiomeric a fost semnificativ mai scăzut comparativ cu voluntarii sănătoşi din grupul de control, sugerând o afectare a transformării metabolice a R- ibuprofen în enantiomerul (S-) (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4). Liniaritate/Non-liniaritate: În intervalul de doze de la 200 la 400 mg, ibuprofen arată o cinetică lineară. La doze mai mari, medicamentul are o cinetică nelineară. 5.3 Date preclinice de siguranţă În experimentele la animale, toxicitatea subcronică şi cronică a ibuprofen a demonstrat în principal leziuni şi ulceraţii la nivelul tractului gastro-intestinal. Studiile in vitro şi in vivo nu au furnizat indicii cu relevanţă clinică ale existenţei unor efecte mutagene ale ibuprofen. În studiile efectuate la şobolani şi şoareci nu au fost găsite dovezi ale unor efecte carcinogene ale ibuprofen. Ibuprofen a inhibat ovulaţia la iepuri şi a dus la tulburări de implantare la diverse specii de animale (iepuri, şobolani, şoareci). Studiile experimentale la şobolani şi iepuri au indicat faptul că ibuprofen traversează placenta. După administrarea unor doze toxice pentru mamă, o incidenţă crescută de malformaţii (defecte septale ventriculare) a apărut la puii de şobolani. Ibuprofen prezintă un risc pentru mediul acvatic (vezi pct. 6.6). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Amidon de porumb Dioxid de siliciu coloidal anhidru Amidonglicolat de sodiu (tip A) Stearat de magneziu Film Hipromeloză Macrogol 4000 Povidonă K 30 Dioxid de titan 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare 12 Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutii cu blister (ambalaj cu protecţie pentru copii) fabricat din film alb, rigid din PVC şi folie moale din hârtie-aluminiu laminat sau folie moale din aluminiu a câte 10 comprimate filmate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Acest medicament prezintă un risc pentru mediu (vezi pct. 5.3). Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Berlin-Chemie AG (Menarini Group) Glienicker Weg 125, D-12489 Berlin, Germania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ) 2125/2009/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 31 Martie 2008 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 3 Noiembrie 2009 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Februarie 2024 13