AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 5452/2013/01-22 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Cezera 5 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine diclorhidrat de levocetirizină 5 mg. Excipient(ţi) cu efect cunoscut: - lactoză 88,63 mg per comprimat. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Comprimate filmate rotunde, biconvexe, albe, cu margini teşite. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul simptomatic al rinitei alergice (inclusiv rinita alergică persistentă) şi urticariei idiopatice cronice la adulți și copii cu vârsta de 6 ani și peste. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste Doza zilnică recomandată este de 5 mg (1 comprimat filmat). Vârstnici La pacienţii vârstnici cu insuficienţă renală moderată până la severă, se recomandă ajustarea dozei zilnice (vezi mai jos pct. “Insuficienţă renală” ). Copii și adolescenți Insuficienţă renală: Intervalul dintre doze trebuie ajustat individual, în raport cu funcţia renală. Ajustarea dozei se face aşa cum este indicat în tabelul următor. Pentru utilizarea tabelului de dozaj, este necesară estimarea 1   clearance-ului creatininei pacientului (CLcr) în ml/min. Clearance-ul creatininei se poate calcula pornind de la creatinina serică (mg/dl), folosind următoarea formulă: CLcr = [140 – vârstă (ani)] x greutate (kg) 72 x creatinina serică (mg/dl) (x 0,85 pentru femei) Ajustările dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sunt următoarele: Clearance-ul creatininei (ml/min) ≥ 80 Grup Funcţie renală normală Insuficienţă renală uşoară 50 – 79 30 – 49 Insuficienţă renală moderată Insuficienţă renală severă < 30 < 10 Boală renală în stadiul terminal-pacienţi care necesită dializă Doze şi frecvenţă 1 cp o dată pe zi 1 cp o dată pe zi 1 cp o dată la 2 zile 1 cp o dată la 3 zile Contraindicat La copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală, doza trebuie ajustată individual în funcţie de clearance-ul renal al pacientului şi de greutatea corporală. Nu există date privind copiii cu insuficienţă renală. Insuficienţă hepatică La pacienţii care prezintă numai insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică şi insuficienţă renală, se recomandă ajustarea dozei (vezi mai sus pct. “Insuficienţă renală”). Copii și adolescenți Copii cu vârsta între 6 şi 12 ani Doza zilnică recomandată este de 5 mg (1 comprimat filmat). Comprimatele filmate disponibile până în prezent nu permit ajustarea dozelor pentru copiii cu vârsta între 2 şi 6 ani. În cazul acestora este recomandată utilizarea formelor farmaceutice de levocetirizină adaptate utilizării la copii şi adolescenţi. Mod de administrare Comprimatul filmat trebuie administrat pe cale orală, înghiţit întreg, cu lichid şi poate fi administrat cu sau fără alimente. Se recomandă să se administreze doza zilnică în priză unică. Durata administrării Rinita alergică intermitentă (cu durată de mai puțin de 4 zile pe săptămână sau mai puțin de de 4 săptămâni pe an) trebuie tratată în conformitate cu evoluţia bolii şi antecedentele sale; tratamentul poate fi întrerupt dacă simptomele dispar şi apoi reluat la reapariţia simptomelor. În caz de rinită alergică persistentă (cu durată mai mare de 4 zile/săptămână sau mai mare de 4 săptămâni pe an), tratamentul continuu poate fi propus pacientului în timpul perioadei de expunere la alergeni. Există experienţă clinică cu utilizarea levocetirizinei pentru o perioadă de tratament de cel puțin 6 luni. Pentru urticaria cronică şi rinita alergică cronică, experienţa clinică se extinde până la un an pentru cetirizină, sub formă racemică. 2   4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la levocetirizină, cetirizină, hidroxizină, la oricare alţi derivaţi de piperazină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Insuficienţă renală severă, cu un clearance al creatininei sub 10 ml/min. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Se recomandă precauție în cazul administrării concomitente de alcool (vezi pct. 4.5). Se recomandă precauție la pacienții cu factori predispozanți de retenție urinară (de exemplu, leziune a măduvei spinării, hiperplazie de prostată) deoarece levocetirizina poate crește riscul de retenție urinară. Se recomandă precauție la pacienții cu epilepsie și la pacienții cu risc de convulsii, deoarece levocetirizina poate provoca agravarea convulsiilor. Rezultatul testelor alergice cutanate este inhibat de antihistaminice, de aceea este necesară o perioadă de pauză terapeutică de 3 zile, înainte de efectuarea acestor teste. Pruritul poate apărea atunci când tratamentul cu levocetirizină este întrerupt, chiar dacă aceste simptome nu au fost prezente înainte de inițierea tratamentului. Simptomele se pot rezolva spontan. În unele cazuri, simptomele pot fi intense și pot necesita reluarea tratamentului. Simptomele ar trebui să dispară la reluarea tratamentului. Copii și adolescenți La copiii cu vârsta sub 6 ani nu se recomandă utilizarea levocetirizinei sub formă de comprimate filmate, deoarece comprimatele filmate nu permit ajustarea dozei în mod adecvat. În cazul acestora este recomandată utilizarea formelor farmaceutice de levocetirizină adaptate copiilor. Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile medicamentoase cu levocetirizină (inclusiv studii cu inductori ai CYP3A4); studiile cu forma racemică – cetirizină – au demonstrat că nu există interacţiuni, efecte adverse relevante din punct de vedere clinic (la administrarea concomitentă cu antipirină, azitromicină, cimetidină, diazepam, eritromicină, glipizidă, ketoconazol, şi pseudoefedrină). Într-un studiu cu doze multiple efectuat cu teofilină (400 mg o dată pe zi) a fost observată o uşoară scădere a clearance-ului cetirizinei (16%) în timp ce valoarea teofilinei nu a fost afectată de administrarea concomitentă de cetirizină. Într-un studiu cu administrare de doze repetate de ritonavir (600 mg de două ori pe zi) şi cetirizină (10 mg pe zi), valoarea expunerii la cetirizină a crescut cu aproximativ 40%, în timp ce distribuţia ritonavir a fost uşor modificată (-11%) în timpul administrării concomitente de cetirizină. Gradul absorbţiei levocetirizinei nu este influenţat de alimente, deşi viteza absorbţiei este scăzută. La pacienţii sensibili, administrarea concomitentă de cetirizină sau levocetirizină şi alcool etilic sau deprimante ale sistemului nervos central (SNC) pot determina scăderi suplimentare ale vigilenței și afectarea performațelor. 3   4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date sau datele sunt limitate (mai puțin de 300 de rezultate obținute din sarcini) privind utilizarea levocetirizinei la femeile gravide. Cu toate acestea, pentru cetirizină, derivatul racemic al levocetirizinei, o cantitate mare de date (rezultate de la peste 1000 de sarcinii) de la femeile gravide nu indică toxicitate malformativă sau feto/neonatală. Studiile la animale nu au evidențiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, nașterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Utilizarea levocetirizinei poate fi luată în considerare în timpul sarcinii, în caz de necesitate. Alăptarea S-a demonstrat că cetirizina, derivatul racemic al levocetirizinei, este excretată în laptele uman. Prin urmare, este probabilă și excreția levocetirizinei în laptele uman. Reacțiile adverse asociate cu levocetirizina pot fi observate la sugarii alăptați la sân. Prin urmare, este necesară prudență atunci când se prescrie levocetirizină la femeile care alăptează. Fertilitatea Pentru levocetirizină nu sunt disponibile date clinice. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Studiile clinice comparative nu au dovedit că levocetirizina, în dozele recomandate, afectează vigilenţa, reactivitatea sau capacitatea de a conduce vehicule. Totuşi, unii pacienţi pot prezenta somnolenţă, fatigabilitate şi astenie în urma tratamentului cu levocetirizină. Din această cauză, pacienţii care intenţionează să conducă vehicule, să desfăşoare activităţi potenţial periculoase sau să folosească utilaje, trebuie să ia în considerare răspunsul lor la tratamentul medicamentos. 4.8 Reacţii adverse Studii clinice Adulți și adolescenți cu vârsta peste 12 ani În studiile clinice la femei şi bărbaţi având vârsta cuprinsă între 12 şi 71 de ani, 15,1% dintre pacienţii cărora li s-a administrat levocetirizină 5 mg au prezentat cel puţin o reacţie adversă la medicament, în comparaţie cu 11,3% la pacienţii trataţi cu placebo. 91,6 % din aceste reacţii adverse la medicament au fost uşoare până la moderate. În studiile clinice terapeutice, rata de retragere din studiu datorită reacţiilor adverse a fost de 1% (9/935) în grupul tratat cu levocetirizină 5 mg şi 1,8 % (14/771) în grupul tratat cu placebo. Studiile clinice terapeutice cu levocetirizină au inclus 935 pacienţi în tratament cu doza zilnică recomandată de 5 mg. Pe baza datelor colectate din aceste studii, a fost raportată următoarea incidenţă a reacţiilor adverse cu frecvenţa de 1% sau mai mare (frecvente: ≥ 1/100, <1/10) la tratament cu levocetirizină 5 mg sau placebo: Termen preferat (WHOART) Cefalee Somnolenţă Xerostomie Fatigabilitate Placebo (n = 771) 25 (3.2%) 11 (1.4%) 12 (1.6%) 9 (1.2%) Levocetirizină 5 mg (n = 935) 24 (2.6%) 49 (5.2%) 24 (2.6%) 23 (2.5%) În plus, au fost observate reacţii adverse mai puţin frecvente (mai puţin frecvente: ≥ 1/1000, <1/100) cum sunt astenia şi durerile abdominale. 4   Incidenţa reacţiilor adverse de tip sedativ cum sunt: somnolenţă, fatigabilitate şi astenie, a fost mai mare ( 8,1 %) în grupul tratat cu levocetirizină 5 mg, comparativ cu grupul tratat cu placebo (3,1%). Copii și adolescenți În două studii controlate cu placebo copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6-11 luni și 1 an, până la mai puțin de 6 ani, 159 subiecți au fost expuși la levocetirizină, în doză de 1,25 mg pe zi, timp de 2 săptămâni și, respectiv 1,25 mg, de două ori pe zi,. A fost raportată următoarea incidență a reacțiilor adverse la medicament, cu o frecvență de 1% sau mai mare, la levocetirizină sau placebo. Sisteme de organe Termen preferat Placebo Levocetirizină (n = 83) (n = 159) Tulburări gastro-intestinale Diaree Vărsături Constipație 0 3 (1,9%) 1 (1,2%) 1 (0,6%) 0 2 (1,3%) Tulburări ale sistemului nervos Somnolență 2 (2,4%) 3 (1,9%) Tulburări psihice Tulburări ale somnului 0 2 (1-3%) La copii cu vârsta cuprinsă între 6-12 ani s-au efectuat studii dublu orb, controlate cu placebo, în care 243 de copii au fost expuși la 5 mg levocetirizină pe zi, pentru perioade variabile, de la mai puțin de 1 săptămână până la 13 săptămâni de tratament. A fost raportată următoarea incidență a reacțiilor adverse la medicament, cu frecvența de 1% sau mai mare, la levocetirizină sau placebo. Termen preferat Placebo (n = 240) Levocetrizină 5 mg (n = 243) Cefalee Somnolență 5 (2,1%) 1 (0,4%) 2 (0,8%) 7(2,9%) Perioada după punerea pe piață: Reacțiile adverse din perioada după punerea pe piață sunt exprimate în funcție de sisteme de organe și frecvență. În funcție de frecvența, RA sunt este definite ca: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 la <1/10); mai puţin frecvente (1/1000 la <1/100); rare (1/10000 la <1/1000); foarte rare (<1/10000) ; cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). Cu frecvenţă necunoscută 5   Tulburări ale sistemului imunitar reacții de hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie Tulburări metabolice şi de nutriţie creșterea apetitului alimentar Tulburări psihice agresivitate, agitație, halucinații, depresie, insomnie, ideație suicidară, coșmaruri Tulburări ale sistemului nervos convulsii, parestezie, amețeli, sincopă, tremor, disgeuzie Tulburări oculare tulburări vizuale, vedere încețoșată, mișcări oculogire Tulburări acustice şi vestibulare vertij Tulburări cardiace palpitații, tahicardie Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale dispnee Tulburări gastro-intestinale greață, vărsături, diaree Tulburări hepatobiliare hepatită Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat angioedem, erupţie cutanată provocată de medicament, prurit, erupţie cutanată tranzitorie, urticarie Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv mialgie, artralgie Tulburări renale şi ale căilor urinare disurie, retenție urinară Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare edem Investigaţii diagnostice creşterea greutăţii corporale, valori anormale ale testelor funcţiei hepatice Descriere a reacțiilor adverse selectate După întreruperea tratamentului cu levocetirizină, a fost raportat prurit. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 6   4.9 Supradozaj Simptome La adulţi, simptomele supradozajului pot include somnolenţă. La copii, iniţial poate apărea agitaţie şi nelinişte, urmate de somnolenţă. Tratamentul supradozajului Nu există un antidot specific cunoscut pentru levocetirizină. În caz de supradozaj, se recomandă tratament simptomatic sau de susţinere a funcţiilor vitale. La scurt timp după ingestia comprimatelor, poate fi luat în considerare lavajul gastric. Hemodializa nu este eficace pentru eliminarea levocetirizinei. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antihistaminice de uz sistemic, derivaţi de piperazină, codul ATC: R06AE09. Mecanism de acțiune Levocetirizina, enantiomerul (R) al cetirizinei, este un antagonist potent şi selectiv al receptorilor H1 periferici. Studiile de afinitate au arătat că levocetirizina are o afinitate mare pentru receptorii H1 la om (Ki = 3,2 nmol/l). Levocetirizina are o afinitate de 2 ori mai mare decât cetirizina (Ki = 6,3 nmol/l). Disocierea levocetirizinei de receptorii H1 are un timp de înjumătăţire de 115 ± 38 min. După administrarea unei doze unice, levocetirizina prezintă o ocupare de 90% a receptorilor după 4 ore şi de 57% după 24 de ore. Studiile farmacodinamice la voluntari sănătoşi au demonstrat că levocetirizina are o activitate comparabilă cu a cetirizinei la jumătate din doza recomandată, atât la nivel cutanat cât şi al mucoasei nazale. Efecte farmacodinamice Acţiunea farmacodinamică a levocetirizinei a fost evaluată în studii clinice controlate, randomizate: Într-un studiu în care s-au comparat efectele obţinute cu levocetirizină 5 mg, desloratadină 5 mg şi placebo asupra erupţiilor cutanate papulo-eritematoase induse de histamină, tratamentul cu levocetirizină a determinat o scădere semnificativă a manifestărilor cutanate care a fost maximă în primele 12 ore şi a durat 24 de ore (p < 0,001) comparativ cu placebo şi desloratadină. Debutul acţiunii levocetirizinei 5 mg în controlul simptomelor induse de polen a fost observat la o oră după administrarea medicamentului în cadrul studiilor placebo-controlate utilizând modelul camerelor de provocare alergenică. Studiile in vitro (camere Boyden şi tehnici cu straturi celulare) au arătat că levocetirizina inhibă migrarea transendotelială a eozinofilelor indusă de eotaxină, atât prin celulele pulmonare cât şi dermice. Un studiu experimental de farmacodinamică in vivo (tehnica camerei cutanate) a arătat prezenţa a trei efecte inhibitorii principale ale levocetirizinei 5 mg în primele 6 ore ale reacţiei induse de polen, comparativ cu placebo, la 14 pacienţi adulţi: inhibarea eliberării VCAM-1, modularea permeabilităţii vasculare şi scăderea recrutării eozinofilelor. Eficacitate şi siguranţă clinică Eficacitatea şi siguranţa levocetirizinei au fost demonstrate în mai multe studii clinice dublu-orb, placebo-controlate, efectuate la pacienţi adulţi care sufereau de rinită alergică sezonieră, rinită alergică 7   perenă sau rinită alergică persistentă. Prin câteva studii a fost demonstrat faptul că levocetirizina ameliorează în mod semnificativ simptomele de rinită alergică, inclusiv cu obstrucţia nazală. Un studiu clinic cu durata de 6 luni la 551 pacienţi adulţi (incluzând 276 pacienţi trataţi cu levocetirizină) cu rinită alergică persistentă (simptome prezente 4 zile pe săptămână pentru cel puţin 4 săptămâni consecutive) şi sensibili la praful de casă şi polenul florilor, a demonstrat că doza de 5 mg levocetirizină a fost clinic şi statistic semnificativ mult mai puternică decât placebo în ameliorarea simptomelor rinitei alergice pe întreaga durată a studiului, fără nici un fel de tahifilaxie. Pe durata întregului studiu, levocitirizina a îmbunătăţit semnificativ calitatea vieţii pacienţilor. Într-un studiu clinic placebo-controlat care a inclus 166 de pacienţi suferind de urticarie cronică idiopatică, 85 de pacienţi au fost trataţi cu placebo iar 81 cu levocetirizină 5 mg o dată pe zi timp de şase săptămâni. Tratamentul cu levocetirizină a dus la o scădere semnificativă a severităţii pruritului în prima săptămână şi pe toată durata tratamentului faţă de placebo. De asemenea, levocetirizina a produs o îmbunătăţire semnificativă a calităţii vieţii din punct de vedere al stării de sănătate faţă de placebo, conform evaluării prin intermediul Indexului dermatologic al calităţii vieţii. Urticaria cronică idiopatică a fost studiată ca model pentru sindroamele urticariene. Datorită faptului că eliberarea histaminei reprezintă un factor cauzal în afecţiunile urticariene, se aşteaptă ca levocetirizina să fie eficace şi în vindecarea altor sindroame urticariene, în plus faţă de urticaria cronică idiopatică. Examenul ECG nu au arătat efecte relevante ale levocetirizinei asupra intervalului QT. Copii și adolescenți La copii siguranţa şi eficacitatea levocetirizinei au fost analizate în câteva studii clinice, placebo- controlate, efectuate la pacienţi cu vârsta între 6 şi 12 ani cu rinită alergică sezonieră şi perenă. În ambele studii, levocetirizina a ameliorat în mod semnificativ simptomele şi a îmbunătăţit calitatea vieţii din punct de vedere al stării de sănătate. La copiii cu vârsta sub 6 ani, siguranţa clinică a fost stabilită prin câteva studii clinice pe termen scurt sau îndelungat: - un studiu clinic la 29 copii cu vârsta de 2 până la 6 ani cu rinită alergică, care au fost trataţi cu levocetirizină 1,25 mg de două ori pe zi, timp de 4 săptămâni un studiu clinic la 114 copii cu vârsta de 1 până la 5 ani cu rinită alergică sau urticarie cronică idiopatică au fost trataţi cu levocetirizină 1,25 mg de două ori pe zi, timp de 2 săptămâni un studiu clinic la 45 copii cu vârsta de 6 până la 11 luni cu rinită alergică sau urticarie cronică au fost trataţi cu levocetirizină 1,25 mg o dată pe zi, timp de 2 săptămâni un studiu clinic pe termen îndelungat (18 luni) la 255 copii cu vârsta de 12 până la 24 luni cu rinită atopică tratată cu levocetirizină. - - - Profilul de siguranţă a fost similar celui observat în studiile pe termen scurt efectuate la copiii cu vîrstă de 1 până la 5 ani. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Parametrii farmacocinetici ai levocetirizinei sunt liniari, independenţi de doză şi timp, cu variabilitate individuală mică. Profilul farmacocinetic este identic, atât când este administrat ca simplu enantiomer sau ca cetirizină. În timpul proceselor de absorbţie şi eliminare nu apare transformarea chirală. Absorbţie După administrarea orală, levocetirizina este absorbită rapid şi în proporţie mare. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă la 0,9 ore după administrare. Starea de echilibru este atinsă după două zile. Concentraţiile plasmatice maxime sunt de 270 ng/ml şi 308 ng/ml, după administrarea unei doze unice, respectiv după doze repetate, de 5 mg o dată pe zi. Gradul absorbţiei este independent de doză 8   şi nu este modificat de ingestia de alimente, însă concentraţia plasmatică maximă este scăzută şi obţinerea ei întârziată. Distribuţie La om nu sunt disponibile date privind distribuţia tisulară sau trecerea levocetirizinei prin bariera hemato-encefalică. La şobolani şi câini, cele mai mari concentraţii tisulare au fost identificate în ficat şi rinichi, iar cele mai mici la nivelul sistemului nervos central. Levocetirizina se leagă în proporţie de 90% de proteinele plasmatice. Distribuţia levocetirizinei este limitată, având un volum aparent de distribuţie de 0,4 l/kg. Metabolizare Proporţia metabolizării levocetirizinei la om reprezintă sub 14% din doza administrată şi, de aceea, diferenţele rezultate din polimorfismul genetic sau administrarea concomitentă de inhibitori enzimatici se aşteaptă a fi neglijabile. Calea metabolică include oxidarea aromatică, N- şi O-dezalchilarea şi conjugarea cu taurina. Calea dezalchilării este mediată în principal de către CYP 3A4, în timp ce oxidarea aromatică implică izoenzime CYP multiple şi/sau neidentificate. Levocetirizina nu are efect asupra activităţii izoenzimelor CYP: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4, la concentraţii mult peste concentraţiile plasmatice maxime atinse după administrarea unei doze orale de 5 mg. Datorită metabolizării limitate şi absenţei potenţialului metabolic inhibitor, este puţin probabilă interacţiunea levocetirizinei cu alte substanţe sau viceversa. Eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică la adulţi este de 7,9 ± 1,9 ore. Timpul de înjumătăţire prin eliminare este mai mic la copii. Clearance-ul total aparent mediu este de 0,63 ml/min şi kg. Calea principală de excreţie a levocetirizinei şi metaboliţilor săi este cea urinară, reprezentând 85,4% din doză. Excreţia prin fecale reprezintă 12,9 % din doză. Levocetirizina este excretată atât prin filtrare glomerulară, cât şi prin secreţie tubulară activă. Grupe speciale de populație Insuficienţă renală Clearance-ul total aparent al levocetirizinei este corelat cu clearance-ul creatininei. De aceea, la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă, se recomandă ajustarea intervalului dintre dozele de levocetirizină, în funcţie de clearance-ul creatininei. La pacienţii cu formă finală anurică de boală renală, clearance-ul total este scăzut cu aproximativ 80%, comparativ cu subiecţii normali. Cantitatea de levocetirizină îndepărtată în cursul unei proceduri standard de hemodializă cu durată de 4 ore, a fost < 10 %. Copii și adolescenți Rezultatele unui studiu privind farmacocinetica, în care s-a administrat o doză orală unică de 5 mg levocetirizină la 14 copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 11 ani, cu greutate corporală cuprinsă între 20 şi 40 kg, au arătat că valorile Cmax şi ASC au fost de aproximativ 2 ori mai mari decât cele raportate la adulţii sănătoşi, determinate într-un studiu încrucişat comparativ. Valorile medii ale Cmax au fost de 450 ng/ml, apărute într-un interval mediu de 1,2 ore; clearance-ul total (valori normalizate la greutatea corporală), a fost cu 30% mai mare, iar timpul de înjumătăţire prin eliminare a fost cu 24% mai scurt la copii decât la adulţi. Nu au fost efectuate studii specifice privind farmacocinetica la copii cu vârsta sub 6 ani. A fost efectuată o analiză retrospectivă populaţională privind farmacocinetica la 324 subiecţi (181 copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 5 ani, 18 copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 11 ani, şi 124 adulţi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 55 ani) care au primit doze unice sau multiple de levocetirizină de 1,25 mg până la 30 mg. Rezultatele acestei analize au indicat faptul că administrarea unei doze de levocetirizină de 1,25 mg o dată pe zi la copiii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 5 ani se aşteaptă să determine concentraţii plasmatice similare unei doze unice de 5 mg administrată la adulţi. Vârstnici 9   La vârstnici nu există suficiente date privind farmacocinetica. După administrarea orală repetată a unei doze unice de levocetirizină de 30 mg timp de 6 zile la 9 vârstnici (cu vârsta cuprinsă între 65–74 ani), valoarea clearance-ului total a fost mai scăzută cu aproximativ 33% comparativ cu adulţii mai tineri. S-a arătat că dispoziţia de cetirizină racemică este dependentă mai ales de funcţia renală, decât de vârstă. Aceste rezultate ar putea fi extrapolate şi la levocetirizină, deoarece levocetirizina şi cetirizina sunt ambele excretate în principal renal. Prin urmare, la pacienţii vârstnici, doza de levocetirizină trebuie ajustată în concordanţă cu funcţia renală. Sex Rezultatele unui studiu privind farmacocinetica la 77 pacienţi (40 bărbaţi, 37 femei) au fost evaluate privind efectul potenţial în funcţie de sexul pacienţilor. Timpul de înjumătăţire a fost uşor mai scurt la femei (7,08 ± 1,72 ore) decât la bărbaţi (8,62 ± 1,84 ore); cu toate acestea, clearance-ul (valori normalizate la greutatea corporală) unei doze administrate pe cale orală la femei (0,67 ± 0,16 ml/min/kg geutate corporală) pare comparabil cu cel al bărbaţilor (0,59 ± 0,12 ml/min/kg greutate corporală). La bărbaţii şi femeile cu funcţie renală normală, sunt necesare aceleaşi doze zilnice şi intervale de dozare. Rasă Nu a fost studiată influenţa rasei asupra eficacităţii levocetirizinei. Deoarece levocetirizina este în principal excretată pe cale renală şi nu există diferenţe importante din punct de vedere al clearance- ului creatininei în funcţie de rasă, nu sunt de aşteptat nici diferenţe ale caracteristicilor farmacocinetice în funcţie de rasă. Nu au fost observate diferenţe ale farmacocineticii formei racemice a cetirizinei in funcţie de rasă. Insuficienţă hepatică Nu au fost studiate caracteristicile farmacocinetice ale levocetirizinei la pacienţii cu disfuncţie hepatică. La pacienţii cu boli cronice hepatice (ciroză hepatocelulară, colestatică şi biliară) la care s-au administrat 10 sau 20 mg de amestec racemic de cetirizină sub formă de doză unică, s-a constatat o prelungire cu 50% a timpului de înjumătăţire şi o scădere cu 40% a clearance-ului, comparativ cu subiecţii sănătoşi. Relația farmacocinetică/farmacodinamie Acțiunea asupra reacțiilor cutanate induse de histamină nu este corelată cu concentrația plasmatică. 5.3. Date preclinice de siguranţă Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind evaluarea siguranţei farmacologice, toxicitatea după doze repetate, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, genotoxicitatea sau potenţialul carcinogen. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Lactoză monohidrat Celuloză microcristalină Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu Film: Lactoză monohidrat Hipromeloză 6cP Dioxid de titan (E 171) 10   Macrogol 3000 Triacetină 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Aceste medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere (PVC-PVDC/Al): cutie cu 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 98 şi 100 comprimate filmate. (blistere a câte 7 sau 10 comprimate filmate). Blistere (OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 98 şi 100 comprimate filmate. (blistere a câte 7 sau 10 comprimate filmate). Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Krka, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Slovenia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 5452/2013/01-22 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Martie 2013 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Noiembrie 2020 11